左旋咪唑的免疫药理作用

                  左旋咪唑的免疫药理作用 1971 年，kenoux偶然发现左旋咪唑在动物体内有调节机体免疫功能的作用。主要是提高小鼠抗绵羊红细胞（SRBC）抗体的数量、增强移植物的抗宿主反应、增强对布氏秆菌和其它立克次氏体感染的非特异性抵抗能力等。Fischer证明左旋咪唑能使新生大鼠对化脓菌或疱疹病毒在第一次感染时即具有明显的抵抗力。但对成年动物，应用左旋咪唑后却不能使动物抵抗毒力强的细菌、病毒或原虫的初次感染。1973年，Tripodi等证明左旋咪唑可增强动物体内的迟发性超敏反应，并对已受损的免疫功能有修复作用。而1978年，Sampson等观察到左旋咪唑在体外可提高淋巴细胞的转化率。但左旋咪唑的作用受许多因素的影 响，如对抗原系刺激反应低下的个体，左旋咪唑常增强其反应，而对抗原负刺激应正 常的个体，左旋咪唑的作用很小。由此可知。，左旋咪唑可能是一种免疫正常化的 药物，而不是免疫增强剂或抑制剂。 左旋咪唑具有双重作用，一是恢复周围效应细胞的功能，二是诱导T细胞和粒 细胞的成熟无论在体内或体外，左旋咪唑的最显著和恒定的作用是使低活性的T Mφ和PMNL恢复到正常水平。包括自发的和丝裂原或抗原诱导的T细胞增殖、总的 和活性的玫瑰花形成;细胞活性、淋巴因子的生成；抑制性T细胞、PFC、单核细 胞、Mφ和PMNL的游走和趋化活性；Ig和C3受体活性，粘附和吞噬活性；NBT还原 反应了过氧化物酶活性和细胞内杀伤作用等。生理浓度和治疗剂量的左旋咪唑只 能使上述各种活性恢复到正常水平，只有远超过生理浓度（如1mmol／l）时才能使之 超过正常水平。 左旋咪唑的免疫药理作用分述如下： 1.体液免疫 左旋咪唑对体液免疫功能的作用受机体免疫状态和剂量等因素的影响。左旋 咪唑虽对由于遗传或衰老而有免疫缺陷的小鼠可增加其抗体量，但对免疫反应性 正常的人或动物则无作用。左旋咪唑在增加抗体产生的剂量下，能抑制特异性淋 巴细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用。但在较大剂量时，则增强特异性淋巴细胞对肿 瘤细胞的细胞毒作用。早期研究表明，左旋咪唑可增加小鼠对绵羊红细胞（SRBC） 抗体的生成量，这种作用在衰老的小鼠身上比在成年体壮的小鼠身上要明显和持 久。对感染过流感病毒的人和田鼠，左旋咪唑可加快和提高其对流感病毒的杭体 形成。此外，左旋咪唑还可增加鸡对Newcastle病病毒的杭体生成量。左旋咪唑可 刺激裸鼠脾脏中抗体形成细胞数的数量增加，此作用还可以发生转移，即经注射左 旋咪唑后的小鼠的血清亦可以在体外增加试管内抗体形成细胞的数量。但左旋咪 唑不直接激活B细胞，不能促进抗体生成和B丝裂原的增殖反应。如果B细胞活性呈 左旋咪唑作为免疫调节剂的作用机制         左旋咪唑的免疫药理作用的作用机制有多种，但还不清楚何种是主要的。 1．环化核苷机制     左旋咪唑具有胆碱能性质，可能与其咪唑基有关。左旋咪唑是噻唑的一种衍 生物，已知它可作用于环化核苷酸磷酸二酯酶，使cAMP的破坏增加，cGMP的破坏 减少，使T、PMNL等细胞内cGMP水平升高，从而增强依赖cGMP的各种细胞活性 如淋巴细胞增殖、淋巴因子产生、淋巴细胞细胞毒作用及细胞趋化作用加强等。 同时对抗cAMP的诱导剂所引起的各种效应。 2．中枢神经机制     左旋咪唑在体外对自主神经系统有刺激作用。在实验动物，中枢神经系统的损 伤也能影响免疫系统的功能。大鼠脑垂体切除后可降低对Gross白血病的易感性及 胸腺、脾、肝、和睾丸中cGMP浓度。对于人类，服有一定量的左旋咪唑后可出现 精神状态的变化。给动物服用大剂量左旋咪唑可使动物易激。此外，cGMP和cAMP 均受精神性药物的影响等。 3．拟胸腺激素作用     左旋咪唑可能作用在淋巴细胞、Mφ和PMNL上的胸腺激素受体，左旋咪唑与胸 腺生成素或其TP-5片断的作用很相似。例如它们都能诱导了细胞成熟，增加T细胞 再循环及增强周围T、Mφ和PMNL活性，都能降低了细胞对Aza的敏感性等。 4．清除游离基的作用     左旋咪唑的主要代谢产物2-氧-3-（2-巯基乙基）-5-苯咪唑基（OMPI）是一个巯 基化合物，其对某些免疫功能的作用比左旋咪唑更强，因而认为左旋咪唑在体内的 作用是通过OMPI发挥的。OMPI除了具有调节和拟胸腺素样作用外，还有清除游离基 的作用，它通过清除氧化根或直接作用于微管蛋白分子上的必需巯基，促进微管蛋 白聚合和微管的形成，增强微管的完整性和功能。微管形态和功能的完整是细胞 的活动性和分泌功能所必需的。OMPI在这方面的作用比左旋咪唑强100倍。 此外，左旋咪唑还能诱导白细胞介素-2的产生和干扰素的产生，增强免疫应 在1974年Oliveiva还发现左旋咪唑在体外可增加巨噬细胞的数量并能加强其吞噬 能力。而肿瘤患者应用左旋咪唑后，其巨噬细胞的功能、活性均增加。这是因为 左旋咪唑可作用于神经系统和迟发性超敏反应，而补体是由巨噬细胞和成的，同 时巨噬细胞在迟发性超敏反应中起重要作用。 6．对迟发性超敏反应的影响     1973年Tripodi等对20例二硝基氯苯（DNCB）试验阴性的肿瘤患者进行了研究， 结果发现左旋咪唑可使原来对100DNCB呈阴性反应的20例患者中的9例转阳性，患 者对DNCB和OT试验的反应也增强。而对照组却无变化。Verhaegen亦发现在66例使 用左旋咪唑的患者中，有21例对10个国际单位的纯化蛋白衍生物（PPD）恢复了反应 性。1978年Verhaegen再次，在40例服用左旋咪唑的PPD阴性癌症患者中有12 例转为阳性，而对照组20例患者仅1例转阳。同时部分以左旋咪唑治疗的患者对 DNCB试验变得更加敏感。此外左旋咪唑还可增强机体对移植物的排异反应。 7。抗肿瘤作用     大剂量左旋咪唑可以增强特异性淋巴细胞介导的对肿瘤细胞的细胞毒作用。 在接种肿瘤前后不同的时间应用左旋咪唑来观察其对肿瘤生长的影响。结果发现 在肿瘤接种后10天开始给左旋咪唑，患瘤动物的生存期延长，肿瘤生长亦减慢。     对实验动物，左旋咪唑单独治疗肿瘤是无效的，但如联合应用化疗药物可增 加肿瘤移植动物的生存率，对白血病及实体瘤小鼠均有效。LMS可以恢复60Co所造 成的免疫缺陷动物的骨髓功能，能增强抗体依赖的细胞毒作用。 病理性增强，左旋咪唑可使之降到正常。 2．补体水平     左旋咪唑在癌症和肝炎病例，可使血清总溶血性补体及补体C3的水平上升。 从而增强机体的血液防御能力。 3．对中性粒细细胞的作用     左旋咪唑可提高正常人和免疫缺陷者的中性粒细胞趋化反应，使中性粒细胞 趋向感染部位，而中性杜细胞的趋化反应在新生动物却缺乏。但最近有人发现， 无论是正常人或有免疫缺陷的患者，左旋咪唑均可使中性粒细胞的趋化作用增强。 在体内，左旋咪唑还促进CSF的释放，从而促进中性粒细胞的生成。 4．对淋巴细胞的作用     在植物血凝素（PHA）存在的情况下，将不同浓度的左旋咪唑加入到培养的人淋 巴细胞中，结果友现在浓度为10-8M和10-3M的刺激高峰时观察到一种双向的剂量反 应曲线，而在浓度大于10-3M时则呈现抑制作用。这种曲线常见于小鼠脾细胞和胸 腺细胞的研究中。在试管内，左旋咪唑能增强人周围淋巴细胞、小鼠脾细胞和胸腺 细胞中富含T细胞的部分对植物血凝素（PHA）的反应。左旋咪唑对淋巴细胞反应性 的作用亦在体外接受过该药治疗的患者实验性淋巴细胞中进行过研究。1975年， Schuermans报告，左旋咪唑可提高有丝分裂原诱生淋巴因子的能力，增加E玫瑰 花结形成细胞（E-RFC）的数量和T抑制细胞的活性以及单核细胞的反应，但在大剂量 时加抑制上述反应。     1978年，  Verhaegen发现E-RFC小于50%的癌症患者，经左旋咪唑治疗后E-RFC的 水平明显提高。己有的证据表明，左旋咪唑优先地作用于T细胞，它能诱导早期前 T细胞分化成熟，成为功能性T细胞。左旋咪唑与胸腺素相比较，二者均可使无标记 细胞群的数量减少。有人还平行观察了左旋咪唑对淋巴细胞内cGMP和cAMP的影响， 结果发现左旋咪唑可使cGMP升高，cAMP降低，这与其激活磷酸二脂酶的活性有 关。现认为，左旋咪唑对淋巴细胞的作用可能与其咪唑环有关。此外，左旋咪唑 还能促进先天性无胸腺小鼠的脾脏中T细胞的分化，此作用与另一含硫化合物二乙 基二硫基氨基甲酸纳（DTC）相似，由于DTC无咪唑环，因此有人认为左旋咪唑与DTC 的调节T细胞分比的作用可能与其结构中的含硫部分有关。 ５．对吞噬细胞的影响     左旋咪唑可增强单核-吞噬细胞系琉的功能，它可以增强巨噬细胞的吞噬功能， 碳廓清能力及杀茵作用。1973年，Hoebeke和Franchi发现左旋咪唑的应用可加速 小鼠血清中胶化炭的清除。1978年，Verhaegen进一步证实左旋咪唑可加速人体内 Lipofudin的清除。由此可见，左旋咪唑可提高小鼠和人体网状内皮系统的功能。                           参考文献     1、姚桢、左旋咪唑的免疫学药理作用，日本医学介绍，1983，4：9     2、李成珠。浅谈左旋咪唑的作用理及临床应用，赣南医药，1984，3： 187     3、胡文森。大鼠皮涂左旋咪唑药代动力学的研究、福建医药杂志，1984， 3：187     4、陈敏，照日格图，左旋咪唑涂布剂治疗小儿HBsAg携带者疗效分析， 中华预防医学杂志增刊，1996，10（30）：  75     5、陈菊梅，李兴旺，虞爱华等，左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎及乙 型肝炎病毒携带者疗效分析，中华预防医学杂志增刊，1996，10（30）：78     6、刘媛媛，房长茂，许永日等，左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎的临床 观察附136例疗效分析。待发表资料。                     文档已经阅读完毕，请返回上一页！