氨氯地平贝那普利胶囊在中国健康受试者体内的药动学研究

氨氯地平贝那普利胶囊在中国健康受试者体内的药动学研究 ,,, 密级——,,, 编号—— 中南 大学 ,,,,,,, ,,,,, ,,，,,,,，,, 硕士学位论文 论文题目: 学科、专业: 研究生姓名: 黼一黼一灌一砷 导师姓名及其 专业技术职称: 彭文兴教授 中南大学 二零一一年五月 肿, 舢, 肌,坩?， 四, 洲, 川, 四, 劓?耵??,?,?一分类号,,, 密级 硕士学位论文 氨氯地平贝那普利胶囊在中国 健康受试者体内的药动学研究,,,,, ,, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ;,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, 研究生: 阳 剑 学科专业: 药剂学 研究方向: 临床药学与 药代动力学 学 院: 中南大学药学院 导 师: 彭文兴教授论文答辩日期—佥,,:,,子々 答辩委员会主席 中南大学 二零一一年五月, 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证而使用过的。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 日期:立生年,厅生日 作者签名:旱趋一 学位论文版权使用授权书 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即:学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅;学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名:叠皇翘 导师签名丝鱼兰: 日期:之坠年上月造日 中文摘要 、贝那普利及其代谢产物贝那普利拉在人血浆中的浓度，进行单次及多次口服氨氯地平贝那普利胶囊在中国健康受试者体内的药物动力学研究，考察氨氯地平、贝那普利及其代谢产物贝那普利拉药动学的剂量间差异、线性特征、性别差异、蓄积情况，并观察健康志愿者服药后的不良反应，为临床合理用药提供参考依据。,方法 ,,,,(,,，,,,,,,法测定人血浆中氨氯地平、贝那普利及贝那普,(,利拉,(,(,氨氯地平血样测定: 血浆样品经固相萃取后真空挥干浓缩十倍处理，以卡马西平作为内标(，,)，用色谱柱(,,,,，,, ,,,,?,,, ,,,，,(, ,,×,, ，,,，,，,(,岬)进行分离，柱温:,, ,,，进样室温度:,, ,,，流动相组成为乙腈:水溶液(含,(,,甲酸),(,,:,,，州)，流速:,(, ,,(,,,(,。切，,,(,,，(,,,,,法选择性监测被测物质的准分子离子峰。,(,(,贝那普利及贝那普利拉测定: 血浆样品经蛋白沉淀法处理，以依那普利作为内标(，,)，用色谱柱(,,,,，,, ,,,,?,,, ,,,，,(, ,,,,,, ,,,，,(, ,,,)进行分离，柱温:,, ,,，进样室温度:,, ,,，流动相组成为甲醇:水溶液(含,(,,甲酸),(,,:,,，,)，流速:,(,, ,,(,,,,。切),,。,,，(,,,,,法选择性监测被测物质的准分子离子峰。,(,药物动力学研究,(,(,单次给药 ,,名健康志愿者，男女各半，采用随机区组设计，男女受试者各分为,组，分别单次口服氨氯地平贝那普利胶囊,、,、,粒(, ,,,,,,,，,, ,,,,, ,,，,, ,,,,, ,,:氨氯地平贝那普利胶囊每粒含苯磺酸氨氯地平, ,,,盐酸贝那普利,, ,,)，给药物前和 给药后,,(,、,,(,、,,(, ,,,，,(,、,(,、,(,、,(,、,(,、,(,、,(,、,,(,、,玻 稀?玻矗 啊?妒垦 宦畚?中文摘要,,(,、,,(,、,,(,、,,(,、,,,(,、,,,(, ,(共,,点)由静脉取血, ,,，置肝素化抗凝试管中，分离血浆存于(,, ,,冰箱中，以备血药浓度测定。,(,(,多次给药 采用中剂量(,, ,,,,, ,,)，,人(男女各半)。服药方法为每日,次，一次,粒(规格:每粒含苯磺酸氨氯地平, ,‖盐酸贝那普利 ,,)，连续给药,,天。给药时间为,:,, ,,。于第,天多次给药,,前、第,,、,,、,,、,,日给药前，第,,日在服药后按照单次给药设计采集血样。各取血点经静脉留置针取前臂静脉血,(, ,,，置肝素化抗凝试管中，分离血浆存于(,, ,,冰箱中，以备血药浓度测定。,结果,(,方法学结果,(,(, ,,,,(,,，(,,,,,法测定人血浆中氨氯地平 氨氯地平及内标在,,,柱上保留较好，分离完全，氨氯地平的线性范围为,(,,,,,(, ,,(,,,，,,,,(,,,,,,，最低定量限为,(,, ,,(,,一。氨氯地平的平均萃取回收率都大于,,,，方法回收率都在,,,(,‰,,,(,,之间，日内日间,,,均小于,,。,(,(, ,,,,(,,，(,,,,,法同时测定人血浆中贝那普利及贝那普利拉 贝那普利、贝那普利拉及内标依那普利在,,,柱上保留较好，分离完全，贝那普利及贝那普利拉的线性范围为,(,,,,,,(, ,,(,,一，,(,,,(,,,,,,和,(,,,,,,，最低定量限为,(, ,,(,,,。贝那普利和贝那普利拉的平均萃取回收率都大于,,(,,，方法回收率都在,,,(,,,,,,(,,之间，日内日间,,,均小于,(,,。贝那普利拉的平均萃取回收率都大于,,(,,，方法回收率都在,,(,,,,,’,,,(,,之间，日内日间,,,均小于,(,,。,(,氨氯地平贝那普利的药物动力学,(,(,单次给药药动学参数及其在剂量间的差异,(,(,(, 氨氯地平单次给药药动学参数及其在剂量间的差异 单剂量口服氨氯地平贝那普利胶囊,、,、,粒(, ,,,,, ,,，,,,,,,, ,,，,, ,,,,, ,,:氨氯地平贝那普利胶囊每粒含苯磺酸氨氯地平,,,,盐酸贝那普利,, ,,)后氨氯地平(, ,,、,, ,,、,, ,,)的,,积分别为,(,，,(, ,、,(,?,(, ,和,(,，,(, ,，三种剂量口服的达峰时间相近(,,,(,,);,,双分别为,(,,，,(,, ,,?,,,、,(,,，,(,, ,硕士学位论文 中文摘要,,?,,。,和,,(,,，,,(,, ,,?,,,，,,,,(,,,分别为,,,(,，,,(, ,,?,?,,,、,,,(,，,,(, ,,—, ,,以和,,,(,，, ,,(, ,,。,’,,,，,,,嘶分别为,,,(,:,,,(, ,,?,?,,,、,,,(,，,,(, ,,,,?,,。,和,,,(,:～,,,,(, ,,?,?,,,。说明在,(,,,,剂量范围内，氨氯地平,,射,,,,,,,,、,,,嘶与剂量相关，但其与剂量不成正比关系。,,，,分别为,,(,，,(, ,、,,(,，,(, ,和,,(,?,,(, ,，低、中、高剂量的消除半衰期相近(,,,(,,)，但有逐渐增加的趋势;?分别为,,,,(,，,,,,(, ,、,,,,(,，,,,,(, ,和,,,,(,,，,,,,(, ,;,,,,分别为,,(,:,:,(, ,,,、,,(,，,(, ,,,和,,(,，,(,,,,,;,,,分别为,,(,，,(, ,、,,(,?,(, ,和 ,,(,，,,(, ,，低、中、高三种剂量的?、,,,,、,,,相近，差异无统计学意义(,,,(,,)。,(,(,(,贝那普利单次给药药动学参数及其在剂量间的差异 单次口服,粒、,粒、,粒氨氯地平贝那普利胶囊后贝那普利(,,,,、,, ,,、,, ,,)的,,觚分别为,(,,，,(,, ,、,(,,，,(,, ,和,(,,，,(,,,，三种剂量口服的达峰时间相近(,,,(,,);,,麟分别为,,,(,,，,,(,,,,?,,一、,,,(,,，,,,(,, ,,?,,。,和,,,(,,，,, ,(,, ,,?,,,，,,,,,, ,分别为,,,(,，,,(, ,,?,?,,,、,,,(,，,,,,(, ,,?,?,,”,和,,,(,，,,(,,,—, ,,一，,,,,啪分别为,,,(,，,,(, ,,—, ,,,、,,,(,，,,,(, ,,—, ,,以和,,,(,，,,(, ,,?,?,,一。说明在给,,(,, ,,剂量范围内，贝那普利,,耐,,,,,,、,,,嘶与剂量呈线性相关关系，但不成正比关系，这与文献报道一致。,,忽分别为,(,,，,(,, ,、,(,,，,(,, ,和,(,,:,,,(,, ,，,,,分别为,,(,，, ,(, ,、,,,(,，,,,(, ,和,,,(,，,,,(, ,，,,,分别为,(,，,(, ,、,(,，,(, ,和,(,，,(, ,，低剂量与中、高剂量的消除半衰期、表观分布容积、体内平均滞留时间的差异有统计学意义(,,,(,,)。,蛳分别为,,(,，,,(, ,,,、,,(,，,,(, ,,和,,(,，,(, ,,,，低、中、高剂量的清除率相近，各剂量组间无统计学差异(,,,(,,);,(,(,(, 贝那普利拉单次给药药动学参数及其在剂量间的差异 单次口服,粒、,粒、,粒氨氯地平贝那普利胶囊后贝那普利的活性代谢产物贝那普利拉的,,蜮分别为,(,，,(, ,、,(,，,(, ,和,(,，,(,,，,,麟在各剂量组之间无统计学差异(,,,(,,);,,戕分别为,,,(,,，,,,(,, ,,?,,一、,,,(,,，,,(,, ,,?,,。,和,,,(,,，,,,(,,,,?,,,，,,,,。,,分别为,,,,(,，,,,(, ,,—, ,,一、,,,,(,?,,,(,,,?,?,,。,和,,,,(,,，,,,(, ,,?,?,,,，,,,‰分别为,,,,(,，,,,(,,,—, ,,”,、,,,,(,?,,,(, ,,—, ,,”,和,,,,(,，,,,(, ,,—, ,,,。贝那普利拉的,,时,,,与贝那普利的剂量呈线性相关，但其,,戤与贝那 ，，，硕士学位论文 中文摘要普利的剂量不成正比关系。,,,,分别为,(,，,(, ,、,(,，,(, ,和,(,，,(, ,;,,,分别为,,(,，,,(, ,、,,(,，,,(, ,和,,(,，,,(, ,;,,,,分别为,(,，,(, ,,,、,,(,，,(, ,,,和,(,?,(, ,,,;,,,分别为,(,，,(, ,、,(,，,(, ,和,(,，,,, ,，低、中、高三种剂量的?、,,,,、,,,相近，差异无统计学意义(,,,(,,)。,(,(, 多次给药药动学参数及其在剂量间的差异,(,(,(,氨氯地平单次给药药动学参数及其在剂量间的差异 连续多次口服氨氯地平贝那普利胶囊(每日早,点一次、每次,粒),,天后达到稳态，氨氯地平的,,戤为,(,?,(, ,:,,极为,,(,,，,(,,,,?,,,，,,,,,,,,为,,,,(,?,,,(, ,,?,?,,一，,,,吣为,,,,(,，,,,(,,,?,?,,,;,,，,为,,(,，,,(, ,;,,,,为,,(,，,(, ,,,;,,,为, ,,,(,，,,,(,,;,,,,,,为,,(,,，,(,, ,,?,,一;,曲黯为, ,(,,，,,(,, ,,?,,一;,,,为,,(,,，,(,, ,,?,,,:,,为,(,，,(,。 多次给药组和单次给药的中剂量组的,,戤、,,,,比较无统计学差异(,,,(,,)，,,,,、,,,、,一比较有统计学差异(,,,(,,)。多次给药组,,,,,,,,,(,,,(,，,,,(, ,,?,?,,,)和单次中剂量组的,,,吣 (,,,(,，,,(, ,,?,?,,。)比较有统计学差异(,,,(,,)。多次服用氨氯地平贝那普利胶囊后氨氯地平存在蓄积现象。,(,(,(, 贝那普利单次给药药动学参数及其在剂量间的差异 多次连续口服,粒氨氯地平贝那普利胶囊后贝那普利的,,搬为,(,,，,(,, ,;,懈为,,,(,,，,,(,, ,,‘,,,，,,,嗍为,,,(,，, ,,(,,,?,?,,一，,,,?为, ,,(,，, ,,(, ,,?,?,,,;,,,,为,(,,，,(,, ,;,,,,为,,(,，,,(, ,,,;?为,,,(,，,,,(, ,;,,双豁为,, ’,,,;,,,,为,(,,，,(,, ,,?,,(,,,，,,(,, ,, ,,。,吖为,,(,，,(, ,,。,,,;,,为,,(,，,(,。 多次给药组和单次给药的中剂量组的,,舣、,,,,、,,,,、岍、,,觚 比较无统计学差异(,,,(,,)。多次给药组,,,,,,鼹(,,,(,，,,,(,,,?,?,,。,)和单次中剂量组的,,,嘶(,,,(,，,,,(, ,,—, ,,,)比较无统计学差异(,,,(,,)。多次服用氨氯地平贝那普利胶囊后贝那普利无蓄积现象。,(,(,(, 贝那普利拉单次给药药动学参数及其在剂量间的差异 多次连续口服,粒氨氯地平贝那普利胶囊后贝那普利代谢物贝那普利拉血药浓度达峰时间,,醒为,(,，,(, ,;,,舣为,,,(,,，,,(,,,,?,,,，,,,,,,,为,,,,(,，,,,,(, ,,—, ,,,，,,,吣为,, ,,(,，,,,(,,,?,?,,,;,,,,为,(,，,(, ,;,,,,为,(,，,(, ,,,;,,,为,,(,,，,,(, ,; ，,硕士学位论文 中文摘要,懈豁为,,,(,,，,,(,, ,,?,,一;,,,,鹞为,(,,，,(,, ,,?,,,;,,,为,,(,,，,,(,, ,,?,,,;,,为,(,?,(,。 多次给药组和单次给药中剂量组的,,戤、,,,,、?比较无统计学差异(,,,(,,)，,,,,、,,觚比较有统计学差异(,,,(,,)。多次给药组,,,,(,,豁(,,,,(,，,,,(, ,,?,?,,,)和单次中剂量组的,,,? ,,?,?,,。,)比较有统计学差异(,,,(,,)。多次服用氨 (,,,,(,，,,,,(,氯地平贝那普利胶囊后贝那普利拉有轻微蓄积现象。,(,安全性评价 单次给药试验中无受试者出现不良反应现象。试验完成后受试者进行第二次体检，体检结果均无异常。 多次给药试验中个别受试者在试验过程中出现不良反应现象。试验完成后，受试者进行第二次体检，体检结果均无异常。,结论,(,测定方法 本实验方法可准确、快速测定氨氯地平、贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉的血药浓度，用以研究单次给药药动学及多次给药的稳态药动学的考察。,(,药物动力学 口服氨氯地平贝那普利胶囊后氨氯地平和贝那普利药物动力学在人体内的线性相关性不是很好，贝那普利拉在人体内呈现良好的线性药物动力学特征;多次给药后氨氯地平在人体内有明显的蓄积作用，贝那普利无蓄积作用，贝那普利拉有轻微蓄积作用。,(,安全性 受试 者口服氨氯地平贝那普利胶囊后耐受性、安全性良好。关键词:氨氯地平贝那普利胶囊，氨氯地平，贝那普利，贝那普利拉，超高效液相色谱一串联质谱联用，血浆药物浓度，药动学，安全性 ,硕士学位论文 英文摘要 ,,,,,,,,, ,,,吧,,，,,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,、,,,,,,,,,;,,,;,、,,,, ,,,,, ,,,,—,,,,,,,,,;,,,？,,, ;,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,;,,,,,,,,(,,,,,,,，—,,,,,),,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,, ,,’, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,，,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ;,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,;,,, ,(,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,铮螅?,,,,,,,,;,,，,,,,,, ;,,,,;,,,,,,,;,，,,,,,,,,,,,,,,;,,，,;;,,,,,,,,,,，,,, ,,, ,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,, 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