郁血性心脏衰竭之最新药物治疗郁血性心脏衰竭之最新药

郁血性心脏衰竭之最新药物治疗郁血性心脏衰竭之最新药 郁血性心脏衰竭之最新药物治疗郁血性心脏衰竭之最新药物治疗郁血性心脏衰竭之最新药物治疗郁血性心脏衰竭之最新药物治疗 林少琳林少琳林少琳林少琳徐祥清徐祥清徐祥清徐祥清刘俊鹏刘俊鹏刘俊鹏刘俊鹏姜洪霆姜洪霆姜洪霆姜洪霆 高雄荣民总医院高雄荣民总医院高雄荣民总医院高雄荣民总医院内科部心脏内科、国立阳明大学医学院内科部心脏内科、国立阳明大学医学院内科部心脏内科、国立阳明大学医学院内科部心脏内科、国立阳明大学医学院 摘摘摘摘要要要要 郁血性心脏衰竭是??种常见之疾病，近年来对心衰竭之致病机转了解得更清楚，治疗心脏衰竭也有相当之进步。有些药物可短期改善心脏血行动力学，但并不能延长寿命，有些药物虽然对短期血行动力学改善不多，但却有助於延长寿命。临床医师对心脏衰竭之药物治疗，应不只是注重短期之症状改善，更应改善其长期之存活率。本文拟对最新之药物治疗做??个文献回顾。 关键词:关键词:关键词:关键词:心脏衰竭 Congestive heart failure 药物治疗 Pharmacological treatment 死亡率 Mortality rate 血管加压素转换酉每抑制剂 ACE inhibitor 前言前言前言前言 郁血性心脏衰竭是??种常见而且成为公众健康之重要问题。随著年龄之老化和治疗急性心肌梗塞技术的进步，心脏衰竭之发生率愈来愈增加。心脏衰竭的愈后很差，五年的死亡率有50。对於郁血性心脏病治疗之两大目标为:症状之改善和延长寿命，但大多治疗只能达成其??之??个目标 1。虽然近几年来治疗心血管疾病有相当之进步，但心脏衰竭之治疗仍具有相当之挑战性，本文拟针对药物治疗方面做??个探讨。 心脏衰竭之病理机转心脏衰竭之病理机转心脏衰竭之病理机转心脏衰竭之病理机转 长期心脏衰竭有许多致病机转，首先是心室功能不正常，而导致心脏逐渐重塑 remodel ，进而心输出衰竭和瘁死。其他的病生理学异常包括有神经激素刺激 neurohormone stimulation 、血管收缩、液体滞留等，这些因素会导致运动耐受性减退和心脏衰竭之症状，进而引起心脏重塑 remodeling 和死亡之可能 2。 心脏衰竭时，renin-angiotensin-aldosterone 系统会活化起来，血管收缩素 II angiotensin II 是主要的激素，它会引起血管收缩而使周边阻力增加。血管收缩素 II 可直接作用於肾小管或间接经由 aldosterone 而造成钠离子再吸收和水分滞留。最初，急性心脏衰竭经由代偿机转，心脏整体收缩功能尚能维持。然而，这种代偿是有限的，长期血行动力学之负荷将会导致反效果。 药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗 ???????? 、利尿剂、利尿剂、利尿剂、利尿剂 对於??度、重度的郁血性心脏衰竭病患，利尿剂能有效减轻症状。利尿剂能排出钠和水份来减少血容积，以减轻在肺和血管系统的郁血现象 3-5。要注意的是，过度的利尿会明显减低血管内容积和心脏输出量，在这种情形??，利尿剂之使用应以维持足够的血容积，而且应不时监控血行动力学之变化。对於轻度体液滞留，可使用口服利尿剂;对於??重度体液滞留或严重心脏衰竭，建议使用静脉注射利尿剂。目前常用的利尿剂包括有 thiazides、loop 利尿剂和保钾利尿剂。过去曾以白蛋白 albumin 加??利尿剂??起注射，可使肾病症候群之水肿得以改善 6，白蛋白注射可以增加血管内容积，并使利尿剂运送到它所作用的位置去，而增加利尿作用。通常 loop 利尿剂或 thiazides 类之利尿剂会合并血管加压素转换酉每 ACE 抑制剂使用，但如果肾小管滤过率 GFR lt 30ml/min 时不使用 thiazide，因为这时它的利尿效果将不明显。由於 aldosterone 在心脏衰竭之病体生理重要性，及与死亡率之相关性 7，在 RALES the randomized aldosterone evaluation atudy 研究曾报告，对左心室收缩功能不正常的病 患，以 spironolactone 配合 ACE 抑制剂和 loop 利尿剂共同治疗是很安全而且有效的 8。 当利尿剂之反应不佳时有以??几种方法来改善:??、以 loop 利尿剂配合 thiazide 服用;??、增加利尿剂的量，譬如服用两倍利尿剂之量来抵抗液体之留滞;??、对严重郁血性心脏衰竭，应给予 spironolactone 25-50mg 并时常检测血清 creatinine 和 electrolytes。此外，短时间内以 acetazolamide 配合利尿剂使用，能同时增加其他利尿剂之排钠作用且减少抗药性 9;??、以低剂量之两种作用於不同位置之利尿剂合并使用，可引起肾小球不同位置之阻断 segmental blockade of the nephron ，比单??利尿剂使用大剂量治疗更有效且安全 10。 ???????? 、增强心肌收缩药物、增强心肌收缩药物、增强心肌收缩药物、增强心肌收缩药物 1.毛??黄毛??黄毛??黄毛??黄 毛??黄可藉由增加心肌收缩以改善左心室收缩功能，增加心输出量和肾脏血流量而改善症状。有许多报告曾指出，毛??黄可减低血浆??肾素活性、减低交感活性、减少血浆正肾??腺素norepinephrine 之含量，以及恢复 baroreceptor之敏感性 11-14;这些现象对治疗心脏衰竭占了重要之角色。Packer 等??在 1993 年报告 RADIANCE Randomized Assessment of Digixin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme 之研究结果 15，此研究是将心脏衰竭病??接受毛??黄治疗时，将毛??黄拿掉，而换为安慰剂 95 ?? ，及继续使用毛??黄 85?? 共两组，对需要增加利尿剂之比例、因心脏衰竭变重而需挂急诊之比例、及因心脏衰竭而住院之比例来加以分析，在追踪 12 周后，结果发现，使用毛??黄组都比安慰剂组要低 毛??黄组为 2，0，2，安慰剂组为 12，3，10 ，而死亡率则差不多。同样的，在 PROVED Prospective Randomized study of Ventricular Failure and the Efficacy of Digoxin 16 研究??也同样发现毛??黄继续使用组 42 ?? 比安慰剂组 46?? 有较低之增加利尿剂使用率、挂急诊之比例及住院之比例，死亡率则没有差异。 对心脏衰竭合并有心房颤动的病患，目前已知毛??黄治疗也很有功效。但对正常窦性心律之病?? sinus rhythm 之病??是否有效呢,在 1997年的大规模研究报告 DIG trial 针对在心脏射出分率在 0.45 以??之病??，分为接受 digoxin 3397位 及安慰剂 3403 位 之两组，病??除了服用利尿剂及 ACE 抑制剂之外，平均服用之 digoxin 量为每?? 0.25mg，追踪了 37 个月，在 DIG trial ??指出，毛??黄能治疗心脏衰竭，但它对改善存活率并无效果，虽然如此，毛??黄仍能防止症状恶化，并改善运动耐受性和减少住院率 17。 在经济??来分析，Ward RE 曾报告，病??持续服用毛??黄，能为医药卫生之花费省?? 400万美金 18。健康政策及研究委员会 AHCPR 之研究报告指出指出对於 NYHA Class II 病??应越早服用毛??黄愈好 19。 2.类交感神经作用类交感神经作用类交感神经作用类交感神经作用 sympathomimetics 在严重心脏衰竭的病患，慢性的交感刺激会使 catecholamine 耗尽，dopamine 和 dobutamine对於住院的心脏衰竭的病??短期使用相当有效。虽然间歇静脉注射 dobutamine 能改善血行动力学之数据，但这种治疗会减低存活率，特别是那些有心跳过速的病??，因此这种治疗方式只能用在其他方式无效的病?? 2021。使用 dobutamine 之主要目的是在不提高心肌耗氧量的情况??增加心输出量 cardiac output 。使用低剂量 dobutamine可增加心输出量，减少肺动脉楔压 PAWP ，及减少系统血管阻力。但对於有低血压的病患并不建议使用，因为血管阻力??降导致舒张压??降，使冠状动脉填充压??降反而对身体不好，因此在舒张压 70-90mmHg 时，建议使用 dopamine。当dopamine 量 gt 20μg/kg/min 时，会增加心跳，这时应使用 norepinephrine 22。 3.Phosphodiesterase inhibitors Amrinon、milrinone、vesnarinone有血管舒张和增强心肌收缩的功效。虽然增强心肌收缩功能在正常心脏比较明显，但在心脏衰竭的病??身??由於心肌之 cyclic AMP 已经减少，这种增加心肌收缩之功能会减低。短期使用这种药物有明显的血行动力学反应，但长期使用会有相当大的副作用。曾有报告指出 Milrinone 长期使用会增加死亡率，因此对心脏衰竭之病??不建议长期使用 2324。目前多半使用於短期静脉注射以改善血行动力学且在 dobutamine 或 dopamine 使用无效之病??。 ???????? 、血管舒张剂、血管舒张剂、血管舒张剂、血管舒张剂 郁血性心脏衰竭病患在动静脉之血管床 beds 有不正常收缩 25。至少有 5 个机制和此血管不正常收缩有关: 1 交感作用刺激 2 血液??catecholamine 量的增加 3 藉由肾素增加导致慢性 angiotensin II 的增加 4 血液??血管收缩素 vesopressin ??升 5 小动脉管壁增厚，可能因为血管壁之细胞外体液累积有关 26。 在有左心室扩张、血压正常或增加、血管阻力??升、或心脏瓣膜逆流的病患，以血管扩张剂来治疗特别有效。这些药物可分成具有动脉、静脉、或动静脉扩张后的 3 种效果。这些药物还可被分成直接作用药物 如 nitrates、hydralazine、minoxidil、nitroprusside 或神经荷尔蒙 neurohumoral 拮抗药物 如 ACE inhibitor、alpha-和beta- adrenergic receptor blocker、serotonin antagonist 等 ，它能阻断神经酵素引起的血管收缩作用而不直接造成血管收缩。 1.Nitrate Nitrate 对静脉比动脉有较大的血管扩张功效。然而，在静脉注射 Nitrate 时，可能会引起明显的动脉扩张，长期使用会产生抗药性 这是由於 sulfhydryl groups 的耗尽和活化神经酵素系统而抵销其血行动力学之功效 27-30。 在治疗的过程??，不论是口服、静脉注射或透过皮??，长期使用都可能产生抗药性。如果以最小的有效剂量间格 8-12 小时服用可将耐药性niteate tolerance 减至最小 30。单独服用 nitrate，对心脏衰竭会有轻微的改善，但对死亡率之影响并不清楚，如和其他药物??起服用可加强其他药物之功效。 2.动脉扩张剂动脉扩张剂动脉扩张剂动脉扩张剂 Hydralazine、prazocin、minoxidil 能直接作用在血管平滑肌、使小动脉扩张。服用药物后，在运动或休息时系统血管阻力降低及会有心输出量??升。不幸的是，此种功效在临床并不会造成临床??持续的好处 31-33。 若每??服用 200-800mg hydralazine 会产生头痛、面潮红、心悸、反胃、呕吐、心肌缺氧和似红班性狼疮症状。对 ACE inhibitor 不能耐受的患者，hydralazine 可当作第??线药物和 isosorbide dinitrate ??起服用。Minoxidil 为??强力的口服血管扩张剂，直接作用在小动脉平滑肌。就像 hydralazine ??样，minoxidil 可增加血液??norepinephrine 及 renin 的量，Minoxidil 副作用如液体滞留(可滞留到很厉害的??步 、和对利尿剂产生抗药性皆比 hydralazine 容易产生而且更常见到。 在 VHeFT-1 试验?? 34， 642 位服用利尿剂和毛??黄之轻??度心脏衰竭病患分为??组;??组服用 hydralazine 每??最多服用 300mg 和 isosorbide dinitrate 每??最多服用 40mg 分??次服用 ，另??组服用 prazocin，第??组服用安慰剂。服用 hydralazine 和 isosorbide dinitrate 这组患者在 6 个月及??年产生有意义的存活率之改善，并维持 42 个月。对有较低射出分率之年轻病患和高血压患者，服用 hydralazine 和 isosorbide dinitrate 改善得特别明显 34。 ???????? 、钙离子拮抗剂、钙离子拮抗剂、钙离子拮抗剂、钙离子拮抗剂 calcium antagonist 和其他小动脉扩张剂比较起来，钙离子拮抗剂能藉由血管扩张和反射性增强交感神经作用，使心输出率更为增加。钙离子拮抗剂有血管扩张及对 抗心肌缺氧之作用，过去曾认为它可对长期心脏衰竭有较好的血行动力学效果，可是事实??第??代的钙离子拮抗剂对病??并没有证实有改善之效果 35-36。此外，当病??心脏功能大为衰退时，长期使用钙离子拮抗剂反而对病??有害，其原因??方面是由於其心脏功能之压制 cardiodepressant 作用，另??原因可能是它可刺激体内之神经荷尔蒙，特别是 renin-angiotensin 系统 37。 第??代的钙离子拮抗剂有减低心肌收缩效果，藉由活化 neurohumoral 荷尔蒙而导致不良之反应，但新??代 dihydropyridines 类之钙离子拮抗剂更有血管之选择性，Packer 等??曾对新??代钙离子拮抗剂来做研究 37，他们对 1153 位重度心脏衰竭，左心室收缩分率在 30 以??之病患，以双盲及随机 randomization 方式分为接受 amlodipine 571 位 及安慰剂 582 位 等两组，病??也分为缺血性及非缺血性，其追踪终点 end point 是产生任何心血管事件必须住院或死亡，共追踪了 6 到 33 个月。结果发现缺血性心脏病之病患，两组间并没有什麼差异但非缺血性心肌病变之病患，amlodipine 可减少死亡性或非死亡性心血管事件达 31 p0.04 ，而减少死亡率达 46 plt0.001 。不过这类的钙离子拮抗剂是否可用在所有的心脏衰竭病患呢,1997 年 Cohn等??在 V-HeFT III 之报告 39，对 451 位轻??度心脏衰竭接受 ACE 抑制剂，利尿剂，及毛??黄等治疗的病患，分别随机给予 felodipine 或安慰剂，在追踪 540 ??后，总死亡率为 13，在治疗组和安慰组之间的死亡率并没有什麼差异。目前认为除非心脏衰竭又合并有高血压或心绞痛，使用 dihydropyridine 可能是安全的，但不宜将此药用在心脏衰竭的第??线治疗 40。 五五五五 、、、、ACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 对心脏衰竭病患抑制 ACE angiotensin converting enzyme 活性，可增加心输出率 增加stroke work 和 cardiac index 、减少左右心室填充压力、肺血管阻力及全身血管阻力、和平均动脉压，但不增加心跳速率。其他作用包括减少心室性不整脉发生、减少超音波之心室收缩末期和舒张末期内径，并持续改善症状，运动耐受性和生活品质。ACE inhibitor 藉由抑制 angiotensin II 之生成而发生作用，经由减弱血行动力学之代偿反应可间接减少血液?? catecholamine 含量，它也可以减少血液??血管收缩素 vasopressin 的含量，这些作用都有助於改善心脏衰竭病患血行动力学。 至於 ACE 抑制剂所产生之副作用，普通是引起咳嗽，对有肾动脉狭窄和心脏衰竭患者可能引起低血压，或使心脏衰竭之症状更恶化;其它副作用包括血管性水肿和肾衰竭，但很少见，而后者有可能发生在两侧肾动脉狭窄的病??;对已服用保钾利尿剂之肾衰竭病??有可能发生高血钾症;其他还有皮肤疹 skin rash 及味觉异常 ageusia 。 在CONSENUS试验 41??，253 位服用利尿剂和毛??黄的重度心脏衰竭病?? NYHA Class IV 随机分为两组，??组接受 ACE 抑制剂,enalapril 另??组接受安慰剂。和安慰剂相比较，enalapril 明显改善存活率。 在 ACE 抑制剂??， fosinopril 对心脏功能不正常有治疗效果。此药有肝脏及肾脏两种代谢途径，肾功能不好之病??也可使用，此外，曾有文献报告，fosinopril 能加强肾分泌作用来改善肾功能 4243。Endothelin 是??种强力之血管收缩物质，也是??种血管内皮生长促进物质，在有郁血性心脏衰竭病患或心脏功能为 NYHA第??或第??级之病患，endothelin 的浓度都会??升 44。如果 Fosinopril 来治疗此病??，可使已升高之 endothelin 降回正常浓度 45。 Cohn 等??在 1991年报告，在他们的研究??，804 位有严重心肌衰竭之病??，接受 VHeFT-II The Second Veterans Affairs Cooperative Vasodilator-Heart Failure Trail 试验 46，这些服有毛??黄和利尿剂的郁血性心肌衰 竭病??被随机分成两组，??组为服用 ACE 抑制剂,enalapril 20mg/day 403 位另??组则服用血管扩张剂 hydralazine 300mg/day 及 isosorbide dinitrate 160mg/day 401 位。两组死亡率分别为 18 和 25。服用 enalapril 组之死亡率比服用 hydralazine 和 isosorbide dinitrate 组之死亡率??降28 P0.016 。 在 SOLVD 试验 47??以 2569 位??重度心脏衰竭 87 NYHA Class II III 其左心室射出分率小於 35 之病??，分成服用 enalapril 和安慰剂两组。在平均 41 个月追踪期间，服用 enalapril 病患有明显 16, 的较高的存活率。 其他有关 ACE 抑制剂对心脏衰竭之研究，不论在减少心脏衰竭之再发生率或减少死亡率等都是正面的，比较大规模之研究譬如 SAVE 减少 37 之心脏衰竭发生率 48及 AIRE 减少 27之死亡率 49 研究都证实这类药物对心脏衰竭之治疗功效，所以对心脏衰竭病??如无特殊原因，都应该常规使用这类药物，不然便是剥夺了病患使用此药之权力。 六六六六 、血管加压素、血管加压素、血管加压素、血管加压素II阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂 A-II blocker 在 ELITE I 之报告??，对 722 位有症状而分为服用 captopril 或服用 lorsartan 等两组病??，在追踪 48 周后，发现可减少死亡率 losartan 组死亡 17 位 4.8 ，captopril 组死亡 32 位 8.7 ，risk reduction 46，p0.035 50，而后续之ELITE II 研究??却发现两种药物对於猝死及总死亡率之差别并不明显。考究其原因发现两个研究对象有些差异，ELITE II比ELITE I 之研究对象的平均年龄稍低 71.4 vs 73.5 岁 冠心病之比例较高 79 vs 68 ，有较高之比例同时使用 ACE抑制剂 23 vs 0 及??型阻断剂 22 vs 16 ，同时，心脏衰竭在第 3-4 度之比例也较高 48 vs 35 ，这些差异性将使两种研究的比较相当困难;ELITE II 研究之病??数为 ELITE I 病??数之??倍，而产生心脏事件之比例为其十倍。因此，在 ELITE I 之发现认为 losartan 比 captopril 能减少死亡率之观察，可能是??个偶然的现象 51。而对於副作用来说 包括任何副作用或无法忍受之咳嗽 ，captopril 则比 losartan 较高 plt0.001 51，其他的 A-II blocker 如 irbasartan52，carbasartan 53，及 telmisartan 54与安慰剂相比，在短期 12周之治疗都有症状改善、心脏扩大改善及运动耐受改善之效果。不过这些研究只和安慰剂相比较而没有和 ACE 抑制剂相比较，目前之看法是对心脏衰竭病患之治疗，仍应以 ACE 抑制剂为优先考量，对 ACE 抑制剂有副作用之病患才考虑使用 A- II 阻断剂。 七七七七 、??型阻断剂、??型阻断剂、??型阻断剂、??型阻断剂 Beta-blokers 心脏衰竭病??由於神经激素系统不正常活化，而导致高死亡率。长时间由於 norepinephrine 或其代谢物引发交感神经之活化，对心肌是有害的。??型阻断剂可减缓心跳、阻止与norepinephrine 有关之心肌肥厚、防止 catecholamine 引起之心肌死亡、增加 β-receptor 之数量、增加心脏对 β-receptor 刺激之反应，以及增加抗心律不整作用 55。 第??代??型阻断剂药物 对β1及β 2 -receptors不具选择性 对心脏衰竭之耐受性不良，但具非选择性第??代??型阻断剂和血管扩张作用之药物 pindolol bucindolol labetalol和 carvedilol 通常心脏衰竭病??会有耐受性。最近研究指出，因扩大性心肌病变引起心脏衰竭病患，长期服用 metoprolol 会增加心肌 beta-receptor之密度，使休息时心输出量和对 caltecholamine 所引起心脏收缩反应得到改善 56。虽然临床??所观察到 beta-adrenergic receptor 有增加之情形，但长期的效果是否和此机制有关仍不清楚 57。 虽然目前资料证实??型阻断剂对慢性心脏衰竭有益，不过，心脏衰竭病??服用 beta-receptor 药物需十分小心。Packer 等??在??篇 multi-center 的研究曾报告，慢性心脏衰竭之病??服用 carvedilol ??种??型阻断剂药物 21 个月之后，会减少 65 死亡率 58。此文之结论建议所有心脏衰竭病患如果能受得了的话，接受 carvedilol 之治疗都会有好处的。 八八八八 、、、、Amiodarone 它是第??类 Class III 抗心律不整药物，amiodarone 对严重心律衰竭患者有血管扩张之功效 5960。Cleland 等?? 61曾对 22 位心脏衰竭病??比较 amiodarone 和安慰剂之效用，发现 amiodarone 能减少在休息时和运动时心律不整发生之机率。Nicklas 等?? 62对 121 位严重心脏衰竭合并心室异位节律 ectopy 病??之研究发现，虽然 amiodarone 不能减少死亡率，却能减少心室功能不良之发生率，且药物耐受性好。在EPAMSA 63试验??，对 127 位心脏功能异常射出分率小於 35 没有症状而为 Lown II-IV 心室心律不整之病??使用 amiodarone，结果发现，使用 amiodarone ??年后，死亡率从 28.6 减少到 10.5 p0.002 ，猝死率从 20.4 减少到 7.0 p0.04 。以??试验可以结论，amiodarone 相当安全又可使心室衰竭病??之死亡率之减少。 在 GESICA 64之研究，对 516 位有严重心脏衰竭及心律不整病??但没有症状之病??，观察小剂量 amiodarone 每?? 300mg 之治疗功效，结果发现 amiodarone 比控制组能减少 28 之死亡率 控制组 41.4，amiodaron 组 33.5，p,0.024 。此外，它有减少心脏衰竭恶化病??之死亡率死亡率减少 23，p0.16和猝死率发生 减少24.5，p0.16 之趋势。1997 年对最近心肌梗塞或心脏衰竭等高危险病??的大规模 meta-analysis 研究，对 6500 病??分为预防性使用 amiodarone 组及控制组。结果发现使用 amiodarone组可减少心律不整及猝死之比率，而对总死亡率而言，使用 amiodarone 可减少 13 之死亡率 65。目前看法是:对心脏衰竭且曾经有心室性心跳过速，心律太快，或曾有心室纤维颤动之病??，可考虑长期使用 amiodarone。 九九.