肝靶向给药系统

肝靶向给药系统 肝靶向给药系统 Hepatic targeted drug delivery systems HTDDSLiver一、肝的外形肝呈不规则的楔形，分上、下2面和前、后、左、右4个缘1. 膈面肝右叶肝左叶镰状韧带肝圆韧带2. 脏面肝固有动脉、肝左右管、肝门静脉。肝门肝固有动脉肝左、右管肝门静脉肝圆韧带裂静脉韧带裂胆囊下腔静脉尾状叶下缘??肝癌、肝炎等肝脏疾病是临床上的常见??病 但目前治疗效果很不理想 其原因除药物本身药理作用尚不够理想外 没有将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。??因而开发肝靶向性药物是当前需迫切解决的问题。??肝靶向给药系统 Hepatic targeted drug delivery systems HTDDS??可将药物有效地输送至肝脏病变部位减少其全身分布及用药剂量、给药次数提高??药物的治疗指数降低其不良反应。因此HTDDS 对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。1 、??1.1 ??脂质体Liposome 对肝脏有良好的靶向作用。??其为一种良好的药物载体可解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题在治疗肝部疾病方面发挥着重要作用。??未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统RES 如肝、脾等 所摄取 即脂质体有被动 100nm 可通过肝窦状隙到达实质细胞。??脂质靶向于肝脏的作用 当其足够小时 体对肝脏具有良好的被动靶向作用以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。??如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后药物在肝中的浓度提高200,700倍疗效提高100倍??用薄膜法制备干扰素脂质体L2IFN 用冻融法制备阿糖腺苷脂质体L2Ara2AMP 和无环鸟苷脂质体L2ACV ??药物包封率分别为??43. 2 55和35。病 13 倍 加入胞壁酰二肽变抑制法测定 L2IFN抗病毒效价是未包封游离IFN 的 MDP10 ,100ng?mL??21 后增效100倍。??脂质体包裹阿霉素ADM后可显著增加??ADM的靶向性 85 ,90的药物在单核巨噬细胞系统释放??降低了ADM对心脏、骨髓毒性动物试验明ADM脂质体的毒性比游离ADM降低了50 ,70 抗肝癌活性却明显增高。??有研究观察葡萄球菌肠毒素A Stap hylococcal entero-??toxin A SEA 脂质体对小鼠原位移植H22 肝癌的治疗作用并用酶联免疫法EL ISA 法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α?? TNF -α 、干扰素-γ IFN -γ 的水平免疫组化染色法??观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞 TIL 的浸润情况。结果与游离SEA 比较 SEA 脂质体能显著增加肿瘤组织TIL 浸润和肝组织中TNF -α、IFN -γ水平并对小鼠原位H22 肝癌具有明显抑制作用而游离SEA 无此作用。1、2 ??纳米粒Nanocapsules 是由高分子材料制成的10,1 000nm??的近似胶体的粒子可经静脉给药一般被单核巨噬细胞摄取主要分布于肝脏。注射用米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒??在肝脏的分布明显高于米托蒽醌注射液 在其他器官的分布含量则低于注射剂 给药24h 后药物在肝脏中的分布百分率保持在80 ??以上 该药不仅具有肝靶向性而且具有缓释性??用吸附包裹法制备了PVP包被的羟基喜??树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒具有明显的肝靶向和缓释作用。??以第二代蒽环类抗癌抗生素阿克拉霉素A??ACM为模型药物以氰基丙烯酸异丁酯 IBCA为载体材料制备出具肝靶向的阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫??微粒ACM2IBC2NP冻干针剂。静注后对常位移植人肝癌模型裸鼠的抑瘤率86. 84 肿瘤细胞增殖活性阳性率20. 83 ??体内外均显示明显的抗肝癌活性。??通过小鼠常位??移植肝癌H22后分别给予不同剂量的米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球DHAQ2PBCA2NS和米托蒽醌DHAQ制剂??结果DHAQ2PBCA2NS抑瘤率高于DHAQ约20。??恶性肿瘤细胞具有较强的吞噬能力肿瘤组织血管的通透性较大肿瘤血管壁对纳米粒有生物黏附性所以静脉注射纳米粒易在肿瘤组织聚集。??研究单硬 脂酸甘油酯固体脂质纳米粒MSLN 经鼠尾静脉注射后发现MSLN 具有肝靶向性。??另有研究注射用阿克拉霉素A ACM 固体脂质纳米粒ACM -SLN 在家兔体内的药动学实验采用反向高效液相色谱RP -HPLC 法同时测定??家兔耳缘静脉注射注射用ACM -SLN 和ACM 注射剂后不同时间血浆中ACM 的浓度。??结果注射用ACM -SLN 的消除半衰期 t 1/ 2β 与平均滞留时间MR T 显著延长 浓度时间-曲线下面积AUC 增高消除率CL 降低提示前者更有利于增加药物与肝脏肿瘤组织的接触时间 从而提高ACM 的抗肝癌作用。1、3 ??乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。阿昔洛韦??Aciclovir ACV 是临床上治疗乙型肝炎的常用药物 口服ACV 固体剂型 在胃肠道吸收缓慢、不完全 生物利用度仅15 ,30 。??制备ACV 复乳并进行药物学研究 结果发现 大鼠灌胃ACV 复乳后的生物利用度是片剂的??149.18 达峰时间和血药浓度维持时间明显延迟。??抗癌中药康莱特是从薏苡仁中提取分离出的一种抗癌活性化合物研制成供静脉、动脉输注的乳剂后具有抑制肿瘤细胞增殖、直接杀伤癌细胞和双向调节免疫功能的特点。1、4 ??胆酸在脂肪和脂溶性维生素的 其高效率的肝肠吸收和高容量的胆酸传输 使其潜消化、吸收过程中起重要作??用 在的载??药、释药能力引人注目。以胆酸作载体口服途径给药有显著??的肝靶向特征。胆酸可被肝脏特异性吸收 该吸收是通过肝细??胞膜上的Na 依赖性转运系统N TCP 及Na 非依赖性转运??系统OA TP 实现的。??利用苯丁酸氮芥作为模型??药物与胆酸偶联 考察了偶联物的肝靶向性及抗肿瘤活性。??结果 原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应 而相应的胆酸偶联物强效抑制牛磺胆酸的肝吸收 说明偶联物与胆酸转运体间??有较强的相互作用。提示偶联物具有胆酸的转运特性 能增加药物的肝吸收达到靶向目的。1、5 ??脂蛋白是传输胆固醇和其他类脂成分的内源性载体微粒由甘油三酯和或 胆甾醇酯构成非极性核心 覆以单层磷脂构成 胆固醇和脱辅基蛋白即镶嵌于外层磷脂内。??肝脏细胞表面有脂蛋白受体 能高效地与脂蛋白结合并进一步内吞到肝细胞里。??根据脂蛋白的原理研制出高密度脂蛋白HDL 和低密度脂蛋白LDL 2 种类型的载体颗粒。??模拟乳糜粒结构 将医用类脂与重组人载脂蛋白EApo E 混合加入亲水性抗病毒药制成类脂乳该系统至少使肝摄取药物能力提高了40 倍 显著降低游离药物的肝外分??布??并使肝实质细胞内药物浓度达700nmol ?L -1 有效治疗肝病。 2 、??21 ??ASGP2R ?? ????ASGP2R????ASGP2R ??????ASGP2R ?? ??ASGP2R ?? β-D -β-D -Gal ????AF ??Fiume 9 ??将抗肝病毒药物进行直接或间接磷酸化制??成前体药物可显著提高药物的肝摄取率。2’3’2二脱氧鸟苷 ddG具有较好的抗乙肝病毒作用 ?? F3T N -??AF ε-F3T -AF ASGP -R??DNA ??ara -AMP ??ASGP -R ?? TNF TNF ??TNF 22 ??MR α-D -??α-α-Mal 3min 85 ??α-Mal 50 ??125 Iγ-?? ?? α-Mal ??7 ??MR ??CRD ??t -PA High -mannose glycans ??t -PA t -PA ??23 ??Prodrugs ?? ?? ??将抗肝病毒药物进行直接或间接磷酸化制??成前体药物可显著提高药物的肝摄取率。??2’3’2二脱氧鸟苷 ddG具有较好的抗乙肝病毒作用 ??合成了一系列磷脂酰ddGDPP2ddG 将它与“2. 2. 15细胞”一起孵育发现4. 5nmol. L21二棕榈磷脂酰ddG 9. 1 nmol. L21的ddG可抑制??培养基中90乙肝病毒DNA的产生而脂质体则无此作用??DPP2ddG对WHV 血清鸭肝病毒 2DNA可降低23,46倍而游离ddG仅降低了2. 2,10. 4倍说明磷脂酰化前体药物具很好的趋肝性。3 ??31 ?? 70 90 95 ?? ????国内外学者已相继制成了含丝裂霉素??C、氟尿嘧啶、顺铂 和阿霉素等抗癌药的微球制剂用于肿瘤的的栓塞化疗??将粒径为50,70μm的卡铂 白蛋白微??球经肝动脉灌注到动物体内在电子显微镜下可见微球栓塞在肝动脉末 端。??托蒽醌乙基纤维素微球粒径在40,??200μm 的占总数目的91. 9 包封率为55. 6 载药量12. 5 给狗用药表明肝内浓度高平均滞留时间为注射剂的2. 45倍。 32 ??MMS ?? Fe3O4 ??Magnetic fluid Ferrofluid ???? ????CDDP Magnetic dext ran microsp heres CDDP -MDMS Wistar ???? CDDP -MDMS ?? CD2DP -MDMs 4??目前一些肝靶向制剂已处于临床使用阶段如干扰素脂质体和黄芪多糖脂质体注 射液但大多数肝靶向制剂尚处于??实验研究阶段。因为还有许多问题有待解决:如脂 质体靶向??分布不理想自身稳定性欠佳微球靶向给药系统药物的突??释乳剂的物理 不稳定性如何实现工业化生产等。