同离子效应对盐酸普萘洛尔渗透泵片释药速率的影响

同离子效应对盐酸普萘洛尔渗透泵片释药速率的影响 同离子效应对盐酸普萘洛尔渗透泵片释药 速率的影响 中国药师2006年第9卷第2期ChinaPharmacist2006,Vo1.9No.2 ? 研究? 同离子效应对盐酸普萘洛尔渗透泵片释药速率的影响 曲昌海'?汤韧'刘宏张晓燕(1.广州军区武汉总医院药剂科武汉430070;2.军事医学 科学院毒物药物研究 所;3.中国药科大学) 摘要目的:研究同离子效应对盐酸普萘洛尔渗透泵片中药物释放速率的影响.方法: 采用释放度测定?法(USP28版), 应用不同pH值,不同氯离子浓度的释放介质,考察药物累积释放度,得出其释放曲 线,并结合不同介质的性质进行比较.结 果:盐酸普萘洛尔渗透泵片在不同pH的介质中释放速率基本相同,而在不同氟离 子浓度的介质中释放速率存在较大差异. 结论:由于同离子效应,释放介质及片芯中的氯离子对盐酸普萘洛尔从渗透泵片中 的释放存在较大的影响. 关键词同离子效应;渗透泵;控释;普萘洛尔 中图分类号:R944.9文献标识码:A文章编号:1008-049X(2006)02-0099-03 InfluenceofHomoionEtinDrugReleaseofPropranololHydrochlorideOsmoticPumpTable ts QuChanghai,TangRen,LiuHong,ZhangXiaoyan(1.DepartmentofPharmacy,WuhanGen eralHospitalofGuangzhouMilitary Region,Wuhan430070,P,R.China;2.InstituteofPharmacologyandToxicology,theAcade myofMilitaryMedicalScience;3.China PharmaceuticalUniversity) ABSTRACTObjective:Toobservetheinfluenceofhomoioninthespeedofdrugreleaseofpr opranololhydrochloride.Method: Drugreleasingcurveindifferentmediumwasobtainedbythepaddlemethod(MethodBfordr ugreleaseofUSP28).Result:rI'lle speedofdrugreleaseinmediumwithdifferentpHwereMike,buttheywereSOdifferentinme diumwithdifferentconcentrationofchlo- ridionConclusion:Duetothehomoioneffect,thereleaseofpropranololhydrochloridefromo smoticpumptabletsCanbeinfluencedby thechloridioninmediumortabletcore. KEYW0RIDSHomoioneffect;Osmoticpump;Controlledrelease;Propranolol 口服渗透泵片(osmoticpumptablets,OPT)是一 种典型的控释制剂,它通过渗透压原理,将药物以恒 定的速度推出释药孔,从而使药物服用后不受胃肠 道环境影响而维持恒定释药,是目前药剂学研究的 热点之一,国外已有多个品种上市.关于其释药规 律,通常认为药物的释放速度仅取决于膜及片芯 (药物及处方)本身的性质,与介质的pH值无关?j. 本实验中盐酸普萘洛尔渗透泵片的释放规律也证实 了这一点.但同时也发现,同离子效应在药物的释 放过程中存在着一定的影响. 同离子效应通常表现为药物在某溶液中溶解度 的降低或升高,弱酸弱碱性药物解离度的变化以及药 物透膜速度的变化等.关于OPT释药过程中同离子 效应的影响,未见相关文献报道.本文通过对盐酸普 萘洛尔渗透泵片释放规律的考察,研究了同离子效应 对药物释放速率的影响规律,并对利用同离子效应调 控渗透泵制剂中药物的释放进行了探讨. 1仪器和试药 1.1仪器 ZRS-8型智能溶出实验仪(天津大学无线电 厂),UV-260型紫外分光光度计(Shimadzu公司), PHS3C型精密pH计(上海雷磁仪器厂),BS223S 型电子天平(Sartorius公司),PP120型单冲压片机 (湖南衡阳药械设备厂),XT-86型实验用小型包衣 机(上海黄海药检仪器厂),YPJ.200A型片剂硬度计 (上海黄海药检仪器厂). 1.2药品与试剂 盐酸普萘洛尔(江苏兴源化工厂,批号: 20041105),乳糖(上海试剂二厂),聚乙烯吡咯烷酮100 (PVPIO0,中国医药集团上海化学试剂公司),羟丙甲 纤维素(I-~MC4000,湖州展望),醋酸纤维素(CA-398, 美国伊士曼),丙酮(天大化学试剂厂,纯). 2方法与结果 2.1盐酸普萘洛尔渗透泵片的制备 按处方称取主药及辅料乳糖,PVPK30,HPMC, 分别过五号筛,按等量递增法混合均匀,以95%乙 醇为润湿剂,过二号筛制粒,6O?烘约20min,二号 筛整粒.加入2%硬脂酸镁混匀,压片,控制压力约 70N,制得片芯. 按包衣处方称取CA-398,加入丙酮中,搅拌并 作者简介:曲昌海,男,硕士研究生,药剂学专业,主研方向:缓控释制 剂.E-mail:qchxyz3213@126.tom 通讯作者:汤韧,女,主任药师,硕士生导师,主要从事医院药学研 究.Tel:(027)68878601 9 研究论文 同时加入处方量的水与PEG400的混合液,搅匀,密 封静置1,2h.使CA一378充分溶解,成一透明溶 液.然后进行包衣,锅体温度约40,45cc,转速90 r?ml.n一 ,喷液速度约2ml?min一.包衣增重控制在 7%,8%.室温放置3h后,于50cc烘箱中放置18 h,取出并打孔,孔径约0.6,0.8mm. 2.2不同释放介质对盐酸普萘洛尔渗透泵片释放 速率的影响 为考察盐酸普萘洛尔在不同介质中的释放规 律,应用不同pH值及不同氯离子浓度的释放介质 进行了研究. 2.2.1释放介质pH值对药物释放的影响以蒸 馏水,pH6.8磷酸盐缓冲液,pH4.5醋酸盐缓冲液, pH2.0的冰醋酸溶液和0.1mol?L盐酸溶液(pH 值约为1.0)作为释放介质.取同一批包衣的盐酸 普萘洛尔渗透泵片,采用溶出度测定II法进行释放 考察J,介质900ml,转速100r?min一.结果见图1. U24O1012l4n +PHI.2--II--PH45—盘一PH68+pH2(卧C溶液)—一蒸馏水 图1释放介质pH值对药物释放的影响(n=4) 从图中可见,除0.1mol?L盐酸溶液外,其余 介质中药物的释放曲线基本重合.可见释放介质的 pH值对药物释放的影响确实不大. 2.2.2释放介质中氯离子对药物释放的影响以 0.1mol?L盐酸液,0.01mol?L盐酸液,0.1mol? L氯化钠溶液以及蒸馏水作为释放介质进行实验, 方法同前.结果见图2. —— e—OIM盐醒i硬--B-0.01M盐醒i硬——一0IMNaCI撂授—'占一蒸馏水 图2释放介质中氯离子对药物释放的影响(n=4) 结果表明,随着氯离子浓度的降低,药物释放的 速度逐渐加快.而在同样浓度氯离子的溶液(0.1 mol?L盐酸液和0.1mol?L氯化钠溶液)中,释放 前期药物释放的速率基本相同. 2.3片芯中氯离子对药物释放的影响 分别测定了37cc下盐酸普萘洛尔在蒸馏水及 饱和氯化钠溶液中的溶解度,持续恒温稳定72h 后,测得盐酸普萘洛尔在饱和氯化钠溶液中的溶解 度为0.54mg?ml一,而在蒸馏水中为0.21g?ml一, 前者约为后者的1/400.可见同离子效应对盐酸普 萘洛尔的溶解度具有显着的影响. 在处方中加入了一定量的氯化钠,压制素片 (记为处方B),与不加氯化钠的素片(记为处方A) 采用同样的条件进行包衣.然后在0.1mol?L盐 酸溶液中进行释放考察.结果见图3.结果表明,处 方B的释放存在一个约3h的时滞,3h后速率才与 处方A相近. 十处方A一处方B 图3片芯中NaC1对药物释放的影响(n=4) 3讨论 3.1盐酸普萘洛尔本身为一种盐酸盐,所以可以认 为,在0.1mol?L盐酸溶液中药物释放之所以缓 慢,是与同离子效应的影响有关,即与溶液中氯离子 的作用有关.此效应对各种盐酸盐类水溶性药物的 释放可能都存在着影响.因而在进行该类药物渗透 泵片体外释药研究的过程中,由于包衣膜为半透膜, 所以膜内外的氯离子所引起同离子效应对药物释放 的影响应引起重视. 3.2盐酸普萘洛尔渗透泵片片芯中加入少量氯化 钠可引起"时滞"现象,该现象可以用盐酸普萘洛尔 溶解度实验的结果进行解释.在前3h,当少量水分 通过半透膜进入片芯后,氯化钠立即溶解,在片芯 局部形成一个氯化钠的饱和溶液(至少是一个含较 高浓度氯离子的溶液),由于同离子效应的作用,造 成盐酸普萘洛尔的表观溶解度剧减(约为在纯水中 溶解度的1/400),即在片芯中药物溶解的浓度很 低,从而使前期释放出来的药液中药物浓度非常低, 故形成"时滞"的现象.而在约3h之后,片芯中的 大部分氯化钠已经溶解并释放出来,水透过半透膜 进入片芯后,不再形成局部的氯化钠溶液,药物的表 观溶解度恢复正常,药物释放速度也恢复正常. 3.3按无机化学的观点,同离子效应是指在弱电解 质溶液中加入含有相同离子的强电解质而使弱电解 质溶解度(电离度)降低的效应l3J.同离子效应在 许多领域如化工,冶金,矿物及临床,检验,制药等都 发挥着作用J.在进行药物体外释药考察以及处 中国药师2006年第9卷第2期ChinaPharmacist2006,Vo1.9No.2 方设计时,如灵活运用同离子效应的作用,可能会收 到意想不到的效果.结合实际情况,在人体每日允 许的摄人量范围内,可以用某些盐来减缓药物释放. 同时,可以由上述氯化钠所引起的"时滞"现象受到 启发,利用同离子效应来达到择时释药的目的... 比如作为B受体阻滞药的盐酸普萘洛尔,利用氯化 钠的时滞效果,可以制成24h服用一次的渗透泵型 择时控释片.睡前服用,药物进入体内后,经过4, 5h的时滞(极慢释药),在凌晨3,4点开始恒速释 药并持续15,16h,发挥持续稳定的降压作用.这 正好符合了大部分原发性高血压病人的发病生理节 律7.引,在凌晨时分开始产生药效,使用药更合理, 更安全.而且,处方中氯化钠的量相对于人体平均 每天摄人量而言是微不足道的. 3.4由文中图1和图2可知,在释放前期,药物的 释放速率主要是受到介质中氯离子即同离子效应的 影响,而在释放后期,介质的pH值对药物的释放速 率也有一定的影响,pH值越低,释放越慢.这可能 是由于包衣膜经过长时间的吸水,性质发生了细微 的变化.具体原因还有待进一步考察. 参考文献 1陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社,1998. 282-283 2P[S].ed28.2005.1659 3刘林,田学达,张小云.同离子效应对含钙矿物可浮性的影响 [J].湘潭大学自然科学,1999,6:67-69 4王桂和.同离子效应对口服微溶性盐酸盐药物的溶解和生物利用 度的影响[J].药学通报,1983,18(8):34-36 5李大魁,诸明,陈兰英.色甘酸钠与氯化钠配伍研究[J].药学通 报,l984.19(2):26-28 6郭涛.介绍几种定时释药系统研究近况[J].中国药师,1999,2 (5):236 7苏静怡.心血管疾病的病理生理基础和发病机制[M].北京:北京 医科大学中国协和医科大学联合出版社,1994 8VyasSP,SoodA,VenugOP,eta1.Circandianrhythmanddrugdeliv— crydesign[J].Pharmazte,1997,52(11):815-820 9李丽萍.饮食氯化钠和钾含量对高血压的影响[J].国外医学医 学地理分册,1997,18(4):164—166,155 (2005—10-28收稿2005.12—12修回) TIMP.1基因体外稳定转染对人卵巢癌A2780细胞周期与增殖 的影响 单路娟殷柳吴泰华刘越坚邱阳郭莉(大连医科大学附属第一临床医院辽宁大连 116011) 摘要目的:探讨正,反义基质金属蛋白酶组织抑制因子-l(TIMP-1)基因对人卵巢癌 细胞周期及增殖的影响.方法:将重 组质粒正,反义TIMP.1表达载体体外转染到卵巢癌A,细胞中,用G418筛选稳定表 达细胞株并扩增培养,采用MTr细胞计 数法检测肿瘤细胞生长增殖率.流式细胞术检测肿瘤细胞周期的变化.结果:经 l5,20dG418筛选得到稳定表达细胞株,重 组质粒TIMP—l稳定转染正义(PTs)组A,细胞的增殖可明显受到抑制,细胞周期明 显改变,细胞从G.期到S期发生阻滞. 而反义(PTas)组细胞与之相反.结论:提示体外转染TIMP-l基因可使A,细胞周期阻 滞于G.期,并可抑制肿瘤细胞增殖. 可为临床基因治疗及相关基因药物研究提供实验依据. 关键词TIMP—l重组质粒;卵巢癌;基因治疗;基因药物 中图分类号:R737.31文献标识码:A文章编号:1008-049X(2006)02-0101-03 EffectofTIMP一 1GeneSteadilyTransfectedontheCellCycleandProliferationofA2780HumanOvary CarcinomaCells ShahLujuan,YinLiu,wuTaihua,LiuYuejian,QiuYang,GuoLi(thefirstAffilistedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian 116011,P.R.China) ABSTRACTObjective:Toinvestigatethepossibleeffectsoftissueinhibitorofmetalloproteinase-1(TIMP-1)geneonthecellcycle andproliferationofovarycarcinoma(A2780).Method:A2780cellsweretransfectedwithrecombinantplasmids-P1's(sensehumanTIMP- 1cDNA)andPTas(antisensehumanTIMP-1eDNA).ThestableexpresscellswereselectedbyG418andproliferatedthroughcuhiva- ting.TheproliferationrateoftumorcellswereexaminedbyMTFcellcounterandthechanges ofcellcycleweredetectedbyFCM.Re- suit:After15— 20daysG418selection,thestableexpresscellswereobtained.ThegrowthofA"80transfectedwithPTswasinhibited significantlyandthecellcycleprogressionWasarrestedfromGltoSphase.ThoseofP,rasarecontrary.Conclusion:Theseresultssug- 作者简介:单路娟,女,主管技师,主要从事细胞生物学研 究.Tel:(0411)84394525E-mail:chenqydl@163.tom