【doc】卡尔兰斯坦纳和他的学术思想-纪念ABO血型发现100周年

【doc】卡尔兰斯坦纳和他的学术思想-纪念ABO血型发现100周年 卡尔.兰斯坦纳和他的学术思想-纪念ABO 血型发现100周年 们 , t 《上海免疫学杂志》加00年第20卷第2期 研 年备'兰缃 畦砌 文章缩号:1001-2478【2000)Q2-0065~ , 卡尔?兰斯坦纳和他的学术思想 芷 NationalInstitutesofHeal~,Betl~sda,Mmyland20892,USA 虽然ABO血型的发现者,奥地利免疫学家卡 尔一兰斯坦纳(KarlLandsteiner,1868,1943)已被人 们以"血型之父"的誉称在历史上定位,但是他所 开拓的研究领域和他的学术思想,远远超越血型的 范畴_l-.终其一生总共发表345篇学术论文,出 版《血清学反应特异性》专着_3J,获得1930年诺 贝尔医学奖.在免疫学界历时百年,涉及五代人的 学派争斗中,兰斯坦纳是少数派的中坚uj.在 1912到1966年间的24位诺贝尔医学奖获得者中, 只有他可以和物理学家爱恩斯坦媲美.但由于学 派之争,使他在奥地利和说德语的免疫学界无立足 之地.此外,由于他的悲观性格所使,他自认为是 个失败者.虽然他的名字不为大众所熟悉,甚至 一 些医学院校的学生也不知道兰斯坦纳是何许人 物_6j,但是他在免疫学历史上的重要地位毋庸置 疑_1l4j.2000年是发现ABO血型的100周年,借此 机会将兰斯坦纳的生平及其学术思想作一介绍. 1学生时代 1868年6月14日.兰斯坦纳生于奥地利维也 纳.其父LeopoldImndsteiner(1818,1875)是法律博 士.法国历史专家,也是一位知名的政治经济撰稿 人和报刊发行者,1875年55岁时因心脏病去世. 其时兰斯坦纳仅6岁,由母亲FannyHess(1837— 1908)一手扶养长大.Fanny是德国犹太商人后裔, 结婚才7年就开始守寡,直到去世_lJ. 1885年兰斯坦纳高中毕业后,进人维也纳大 学读医学.当时整个社会独尊天主教,犹太人的社 会地位低下.1890年l2月在他期终考试前,他的 母亲带他到维也纳一个罗马教堂接受洗礼,改信天 主教.1891年2月兰斯坦纳取得医学博士学位. 从1891年到1895的5年间,他先后到了瑞士苏黎 …,……………………?'-. 专家述评 ……一一…一………一.; 一 纪念ABO血型发现100周 .2, 士,德国维尔茨堡和慕尼黑等地的实验室进修,打 下了坚实的有机化学基础. 2在维也纳的研究工作:1891—1919年 l896年1月,28岁的兰斯坦纳成为维也纳卫 生研究所MaxYONGmber的第二助理.在Gmber的 指导下,他的第一篇免疫学方面的论文,是研究细 菌注射到动物体内产生的免疫血清特异性,以后几 篇论文是探讨这些血清是否对被免疫的动物有保护 作用.Gmber和当时的学术权威,德国免疫学先躯 埃利希(PaulEhtihch,1854—1915,1908年获诺贝 尔医学奖)是对立派.埃利希曾提出抗原抗体反应 形成化学键的假说,这个观点为当时多数人所接 受.可是兰斯坦纳在他1903年的一篇论文中指出, 没有证据表明抗原抗体反应形成稳定的化学物,无 形中把自己贴上了反埃利希的标签1. 1897年u月,兰斯坦纳转到维也纳病理解剖 研究所.1898年l0月成为研究所所长A.Weichsel— baum的助理,工作了l0年.1908年在他的协助 下,兰斯坦纳获得维也纳大学病理解剖室主任的职 务,一直工作到1919年. 3远走荷兰:1920—1922年 1901,1914年问,是兰斯坦纳发表论文的高峰 期,总共发表141篇有关病理学,细菌学和血清学 的论文,其中包括发现ABO血型的论文.可是从 1915年到1919年的5年之间,他只发表l7篇论 文.这段时期,是他人生道路和学术生涯中最困难 的一段行程. 1916年l1月,他和认识多年的女演员Helene Wl~to结婚,次年儿子诞生.年近半百的兰斯坦纳 开始要照顾两个人.在奥匈王朝瓦解后,维也纳的 t上海免疫学杂志)2oo0年第20卷第2期 生活条件相当艰苦,为了喂养儿子,兰斯坦纳不得 不养一头山羊取奶.1919年兰斯坦纳曾有希望晋 升为血清学疗法研究所所长,可是他和埃利希的论 战,使他受到排斥,他的研究成果不被认同.最终 只落得个无薪金的维也纳大学病理解剖教授的职 务….使他感到在奥地利再也没有前途. 1919年兰斯坦纳通过他夫人朋友的协助,在 荷兰海牙的一个私人小天主教医院里找到一份化验 员的工作.1920年5月27B他辞职离开维也纳. 兰斯坦纳在医院做血液,尿和细菌常规临床化验, 但他还是安排出每周两个下午到药物治疗研究所做 些实验.从1919到1922年间,他发表了l2篇文 章,涉及到他发现的半抗原,蛋白质变化诱导过敏 反应,以及不同动物血红蛋白的血清学特异性等. 4纽约在召唤:1923年 医院化验室并非兰斯坦纳志向所在,他仍在寻 找可以让他从事研究工作的地方.1923年4月, 兰斯坦纳携妻带子来到纽约.作为洛克菲勒研究所 的一员,他领导自己的实验室,不但远离反犹太人 的阴影,也远离欧洲学术权威和说德语免疫学家的 排挤,开始了学术生涯的第二春.1927年兰斯坦 纳和P.Levine发现了人类P和MN血型系统.1940 年又和A.Wiener用恒河猴红细胞免疫家兔, 出一个新的血型(LW血型),而后导致发现Rh血 型.为了纪念他们的贡献,现在取他们俩人姓氏的 第一个字母LW为该血型命名. 5迟到的荣誉:获得1930年诺贝尔医学奖 兰斯坦纳对免疫学贡献甚多.他曾改进检测梅 毒的华氏反应;他提出了半抗原的概念;他对了解 阵发性血红蛋白尿曾做出重要贡献:他还发现脊髓 灰质炎患儿的脊髓匀浆,可通过注射将疾病传染给 猴子,奠定了脊髓灰质炎的致病和免疫学基础.但 是毫无疑问,他的名字总是和他发现ABO血型的 荣誉相连. ABO血型的发现,可以追溯到1900年2月发 表的兰斯坦纳第l3篇论文_2J.在文章的注解中, 他描述了人类红细胞的凝集作用,指出同一物种的 ,他发表了具有历 不同个体之间存在差异.1年后 史意义的第l7篇论文《正常人血液的凝集作 用》.这篇以德文发表的论文,描述了人类血液 中存在一些天然产生的凝集素,它们能够特异性地 凝集其他人的红细胞.在此之前,一般认为红细胞 的凝集作用是由于疾病所造成.他使用自己和实验 室5名同事的血液,先将血清和红细胞分离开,然 后做凝集试验.根据红细胞被血清的凝集情况,他 发现这6个人可以分为3种类型,即后来被正式命 名的A型,B型和O型.1902年,在他的指导下 他的学生发现了M3型…. 兰斯坦纳这篇论文,不仅描述了人类红细胞表 面抗原的差异,而且建立了免疫反应中的一个重要 原则,即抗原和相应的抗体不能同时存在于一个正 常个体中.兰斯坦纳也曾指出,ABO血型可以用 来鉴定亲子关系.但这些重要发现当时并来得到重 视.直到1911年美国血清学家Ottenberg建立了临 床鉴定ABO血型方法,并选择ABO血型配台的血 液相输,有效地避免了输血反应-.从此使输血疗 法走上了一条康庄大道,ABO血型的发现终于开 始造福人类,为此兰斯坦纳获得1930年诺贝尔医 学奖. 在获奖面前,兰斯坦纳不改歉虚,严谨的本 色.1930年11月15日他在接受维也纳日报采访时 说,他"对获奖事前一无所知","不希望在获奖正 式文告之外加上任何赞美之词".他也谢绝对他的 母校维也纳大学医学院做任何评论,"以免有自吹 自擂之嫌".在他获得诺贝尔奖后以及他去世后, 遍布欧州,美州的20多个科学组织授予兰斯坦纳 荣誉称号,表彰他对人类的贡献_2J.值得一提的 是,其中包括维也纳医学会和德国科学院,他们最 终还是认可了兰斯坦纳的成就和贡献. 6学派争斗:少数派的中坚 在免疫学的百年历史中,存在着激烈的学术和 派别之争.不但学术文章中常见攻击?性的词汇,而 且师生衣钵相传,据称整整斗了五代人【1A].占统 治地位多数派以德国免疫学家埃利希为首:处于劣 势的少数派以兰斯坦纳为代表.要评价兰斯坦纳在 免疫学发展中所扮演的角色,需要回顾一下免疫学 中两大学派的争斗历史. 虽然人类对免疫现象的注意,可以追溯到11 世纪中国人采用人痘接种预防天花,但作为一门科 学,一般认为免疫学始于19世纪80年代.免疫 学发展的早期阶段以法国细菌学家巴士德(Louis Basteur,1822—1895)为代表_8J.他于1877年开 始研究免疫作用,制备了抗鸡霍乱,抗猪丹毒,抗 《上海免疫学杂志》2000年第20卷第2期67 狂犬病等疫苗,并证明灭活的微生物仍具有免疫原 性,可诱导免疫反应. 免疫原性概念一出现,就产生了什么是免疫特 异性的争论…用现代术语来说,机体受到外来物 质刺激而产生特异性免疫反应的本质是什么?l9 世纪末期的科学水平还不能正确回答这些问.当 时对免疫特异性的解释主要有"吞噬细胞学说"或 "细胞学说"和"体液学说"两大学派. 巴士德的学生,俄国动物学家ElieMetehnikoff (1845,1916,曾任巴士德研究所副所长,1908年 获诺贝尔医学奖)在1882年观察到某些细胞的吞噬 功能,并于1884年提出"吞噬细胞学说",认为人 侵的外来微生物主要由吞噬细胞所摧毁,而抗体作 用甚微.他的学说招惹到"体液学说"学派的强烈 反对,同时由于缺少研究细胞学的相应技术,"细 胞学说"很快衰退.1888年巴士德的助手Paul EmileRoux和MexandreYersin第一个分离出白喉毒 素,同年GeorgeNuttal证明了存在血清抗体,并提 出"体液学说".他认为对抗外来人侵物的保护物 质,存在于血清和体液之中.1890年Emilvon Behfing(1854,1917,1901年获诺贝尔医学奖)证明 接种疫苗可产生保护性抗体. 1900年埃利希试图将两个学说"合二而一", 提出抗体形成的侧链学说(side.chain).他认为细 胞表面存在不同类型的细胞受体,即所谓的侧链. 营养物质通过细胞受体进入细胞.在细胞受体结舍 过多的外来抗原物质时,细胞会增加这些受体,其 中一部分转变成抗体.同时他还认为抗原和抗体反 应,通过化学键形成稳定的化合物. 埃利希的假说是当时"细胞学说"和"体液学 说"的逻辑合成.他对抗原和抗体分子的相互作 用,对细胞,细胞受体以及它们和抗原抗体之闻的 关系,有清晰的概念,和现代观点相当接近.只是 在当时,免疫学尚未成熟到可以接受他的学 说1]J事实上,免疫学(1munolo~,)一词在1911年 后才出现.然而埃利希在他的学说中一再强调细胞 受体对细胞获取营养物质是重要的,而且认为抗原 抗体反应形成如同有机化合物的产物L.而后证明 选两点假设都是错误的. 1903年,兰斯坦纳在一篇论文中表明他不同 意埃利希的学说.他认为抗原抗体反应是介于化学 和物理学间的一种吸附现象,而不是埃利希所说的 形成以化学键为基础的稳定化合物L】l.兰斯坦纳提 出了抗原抗体反应的胶体化学理论.在他证明了人 工合成的偶氮化合物,即半抗原,也可以产生抗 体,埃利希的侧链学说被彻底摧毁了….埃利希一 派虽然不完全认同兰斯坦纳的学说,但也开始转向 胶体化学的研究方向.从此免疫学界对细胞学的研 究停顿了30余年.1910到1940年这段时期,是免 疫学历史的中期,又被称为血清学时期J.当时化 学家和血清学家占领免疫学领域,他们的兴趣是研 究抗原抗体反应,尝试以化学反应的理论解释免疫 学现象,完全脱离了生物学的方向,极大地影响了 免疫学的发展J. 近代免疫学的革命终于来临.然而又是兰斯 坦纳,这个一手摧毁细胞侧链学说的人,又率先返 回细胞学研究.1942年他和M.Chase报告,迟发型 超敏反应只能由细胞转移而不是由抗体介导,由此 证明了细胞是免疫记忆的基础?.可惜这时他已经 没有时间继续研究了.此后1948年AFagraeus证 明抗体系由浆细胞产生;1955年N.jeme(1911, 1994,1984年获诺贝尔医学奖)提出"抗体形成的 自然选择假说";1957年D.Ta】ma进一步把抗体 和细胞联系起来,提出"抗体形成的细胞选择假 说",并强调兰斯坦纳关于免疫学特异性的独特见 解给他影响极大【:1957年FBurnet(1915,1987, 1960年获诺贝尔医学奖)成为集大全者,他提出了 完整的"克隆选择假说".1958年TNossal等证明, 一 个细胞只能产生一种抗体,证实了克隆选择假 说.至此细胞学说终于得到重生,近代免疫学也回 到了以生物学家为代表的手中L9l. 7退而不体的荣誉教授:1939—1943年 兰斯坦纳生来具有强烈的使命感,在洛克菲勒 研究所的环境中,他得以发挥巨大的能量,专心地 从事研究.按理说他应该感到愉快,但他不是一个 生性快乐的人.他常抱怨他必须写年度报告以获得 经费;由于只能在获准项目范围内研究,他又感到 被限制;他不喜欢聘用他的研究所所长Flexner虽 然Flexner非常尊重兰斯坦纳,但也感到兰斯坦纳 难以相处,没有人能改变他古板的性格1. 1939年6月,71岁的兰斯坦纳从洛克菲勒研 究所退休.作为一名荣誉退休教授,他不必再上 班,但他仍如以前一样狂热地工作.1943年6月 24日早晨,他在实验室工作时心脏病发作.住进 洛克菲勒研究所医院后,他还在担心他的试验,挣 《上海免疫学杂志)2oo0年第2o卷第2期 扎着想出院.两天后在医院去世.6个月后,他的 夫人困久患甲状腺癌也去世.在他去世前不久定稿 的修改版《血清学反应特异性》一_3J,在Chase 和Wiener的协助下,于1946年问世.他的儿子为 该书写了前言,完成了兰斯坦纳最后心愿. 兰斯坦纳去世已半个多世纪,他所开创的事业 现在已经交接到分子生物学家手中.在整个2o世 纪,人们检测出25个血型系统,包括270多个血 型抗原.对争论百年的有关免疫特异性的问题,现 在也已经从分子水平上找到了J.临床输血更 是突飞猛进,每年全球都有数百万计的病人,其 中包括新生儿,通过输血或换血而获得第二次生 命这些存活者可能不知道有个名叫卡尔-兰斯坦 纳的奥地利人,但是兰斯坦纳永远默默无声地站在 他们的身边. 参考文献 [1.ILharmrdarPMH.spe8andspecificity.:Aninterpretation.rthes— tcay.rirnmunohi~vMelbourne:CambridgeUniversityPress.1995 :2]C~ttlieb州.Karlandsleiner.melancholygenius:Histl傩and hisc~]eagues.1868一l.TransiMsiooMedleineRevie~,s.1998; 12:18 [3lindstein~K11lespecificity.rserol~calreactions.c日nd. 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LMngstoneLtd.1965 【9JGa【衄.GilderJ,Nossa]GLV,eds.[nmmrtoLo~q:qlaemaking.r amodemscienceLond~:AcademicPress.1995 文章编号:1091.2478【2000)02-00684)1 消化系统肿瘤患者血清TGF—d,IGF一11检测及临床意义 于学军,都静,农翠华,刘建伟?(山东医科大学附属医院肿瘤中心化疗科济南250012) 为了探讨消化系统肿瘤患者血清转化生长因子.(TG~- n)和胰岛索样生长因子一?(IGF一?)的水平,我们对42倒 消化系统肿瘤患者进行了检测.现将结果报告如下. 1材料和方法 11研究对象42倒消化系统肿瘤患者,中位年龄49岁. 胃癌17侧,大肠癌14倒,肝癌】1例.正常对照20倒,中 位年龄51岁. 12实验材料与方法受检者于空腹取静脉血.分离血清 置一20?待测.TGF-a,IGF-1/放免试剂盒购自北京东亚免疫 技术研究所.严格按药盒说明书操作. 2结果 表1显示患者血清TGF-ct水平明显升高(P<0.01),尤 以肝癌最明显.若以正常对照的i?2s(7.81rL)为正常 值上限,则胃癌,大肠癌,肝癌分别有47%(8/17),50% (7/14),63%(7/11)为阳性.消化系统肿瘤患者血清IGF- ?水平与对照组相似,大肠癌似有升高.但统计学分析未 见有显着性差异(P>0.05). 3讨论 TGF<tIGF-?对肿瘤的发生和发展起着重要作用.它 们都可以由肿瘤组织自分罅产生.已证实TGF-a过表达可 导致肿瘤形成,且肿瘤组织内有TGF-a过表达n1.我们同 样证实消化系统肿瘤患者血清TGF-ct明显升高.肝癌患者 ?同位素室 表1消化系统肿瘤惠者血清TGF.a,ICE'-?水平{i?5 与对照组比较.*P<0Ol 升高最为明显,提示TGF-a可用于消化系统肿瘤的辅助诊 断. 据认为肿瘤"非胰岛细胞低血糖"与IGF-?有关 晚近又有报道大肠癌组织高表达IGF-1/,且表达程度与大 肠癌的预后及血清CEA水平有关[3j.本文结果未见消化系 统肿瘤患者血清IGF-1/水平明显升高.故需累积资料作进 一 步分析. 关键词:肿瘤;TGF—d;IGF一1/:检阐I 中图分类号:R446.63文献标识码:t3 参考文献 1]王虹转化生长因子与肿瘤国外医学?肿瘤学分册.1995; 22:259 【2周最明.[GF-?与非胰岛细胞肿瘤低血糖国外医学内分泌 学分册.199616:129 【3JK衄】jK,Hisa~i0,Sh~eiK,dErpteasi~ofjnsI兀一Ilke g~wthfactor-2predicttheE9ofhuman~lareetal? Oncd~~,,1998;55:424 (19994.11-11收}嘉.1999~3-O9修圆】