【word】 吲达帕胺缓释片的制备及体外释放度测定

【word】 吲达帕胺缓释片的制备及体外释放度测定 吲达帕胺缓释片的制备及体外释放度测定 广东药学院 JournalofGuangdongPharmaceuticalCollegeDec.2010,26(6) 吲达帕胺缓释片的制备及体外释放度测定 谢清春,陈燕忠,吕竹芬,何敏 (广东药学院药物研究所/广东省药物新剂型重点实验室,广东广州510006) 摘要:目的制备吲达帕胺缓释片并测定其释放度.方法以进口市售片为对照片,以高效液相色谱法为 测定释放度的方法,以释放度为指标筛选缓释片处方,考察填充剂类型(乳糖,可溶性淀粉及微晶纤维 素)及羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)用量对释放度的影响;并对自制片和对照片的释放曲线进行相 似性评价.结果以乳糖作填充剂,HPMCK4M的质量分数为25%时,自制缓释片的释放度与对照片比 较差异无统计学意义.释放度测定方法:吲达帕胺的质量浓度在0.2—1.5/xg?mL.’范围内与峰面积 线性关系良好,低,中,高3个浓度的回收率分别是100.08%,99.67%,99.58%.结论自制缓释片处方 工艺简单,经济,释放曲线与对照片相似. 关键词:吲达帕胺;缓释片;高效液相色谱法;体外释放 中图分类号:R94文献标识 码:Adoi:10.3969/j.issn.1006—8783.2010.06.003 文章编号:10O6—8783(2010)06—0561—03 Preparationandreleaseofindapamidesustained?releasetabletsinvitro XIEQing—chun,CHENYah—zhong,LuZhu—fen,HEMin (InstituteofMaterialMedica/GuangdongProvincialKeyLaboratoryofAdvancedDrugDelivery,Guangdong PharmaceuticalCollege,Guangzhou,Guangdong510006,China) Abstract:0bjectiveTopreparesustained—releasetabletsofindapamideandi nvestigateitsreleaseinvitro. MethodsHPLCwasemployedtOdetermineindapamidecomparedwithimposedproducts,evaluatingdifferent fillers(1actose,starchandMCC)andHPMCK4Mpercentageinformulationsonaccumulativerelease.and similarityanalysiswasperformedbetweenthem.ResultsLactoseasthefiller,HPMCK4Misat25%inthe formulation,theself-madetabletshaveasimilarreleaseprofilewithreferencetablets.ItiSlinearwith concentrationrangefrom0.2.nlI|, to1.5g?mL,.Therecoveryratesofthreedifferentconcentrations(1ow concentration,middleconcentrationandhighconcentration)were100.08%, 99.67%,99.58%respectively. ConclusionThepreparationmethodissimpleandeconomica1.Theself-mad esustained—releasetabletshavethe similardrugreleasecharacteristicswiththereferencetablets. Keywords:indapamide;sustained—releasetablets;HPLC;releaseinvitro 吲达帕胺(indapamide)属于噻嗪类利尿药,降 压作用强而利尿作用弱,其抗高血压和排钠利尿作 用是分离的:低剂量时降低血压,较高剂量时其附加 的利尿作用才显着.该药由法国Servier公司首 收稿日期:2010—09—20 基金项目:广东药学院校级资助课题(43550007) 作者简介:谢清春(1979一),男,硕士,助理研究员,主要从事 药物新剂型和药品质量研究,电话:020— 39352508,Email:xieqchun@163.con;通讯作者:陈 燕忠,教授,博士,硕士研究生导师,电话:020— 39352501,Email:Doctor.c@163.corn 先研制,《中国药典》2010年版收载了其普通片 剂.目前国内临床应用较多的缓释片是进口的纳催 离(natrilixSR),它能在24h内很好地控制血压,且 在服药后的25,30h之间仍能稳定降压.该缓释 片由于治疗剂量低,疗效明显,体内蓄积少,适合高 血压患者的长期应用.本文以羟丙基甲基纤维素 (HPMC)为缓释,采用粉末直接压片法制备吲 达帕胺缓释片,并测定其释放度. 1仪器与试药 1.1仪器 Ultimate3000高效液相色谱仪(Dionex公司), 562广东药学院 DikmaCl8柱(5m,250mm×4.6mm),BA110S电 子天平(Sartorius),CP225D电子天平(Sartorius), KQ-100型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公 司),ZRS-8G智能溶出试验仪(天大天发科技有限 公司). 1.2试药 吲达帕胺(山东高华制药厂,批号20050701), 吲达帕胺对照品(中国药品生物制品检定所,批号 100257—200002),羟丙基甲基纤维素(HPMC,上海 卡乐康包衣技术有限公司),乳糖(FlowLac100,广 州市天润药业有限公司),可溶性淀粉(湖州展望药 业有限公司),微晶纤维素(上海昌为医药辅料技术 有限公司),硬脂酸镁(广东省汕头市化学制药原 料公司),甲醇(依能色谱公司),冰乙酸(天津市 光复精细化工研究所),水为重蒸水,其他试剂均 为纯. 2方法和结果 2.1释放度测定方法 2.1.1色谱条件与系统适用性采用DikmaC18 柱(5txm,250mm×4.6mm),以甲醇一水一冰乙酸(体 积比45:55:0.1)为流动相,流速:1mL?min,,进 样量:10IxL,检测波长:240nm.在此条件下吲达帕 胺的保留时间为8.1rain,辅料对测定没有干扰. 2.1.2对照品溶液的配制精密称取吲达帕胺对照 品10mg,置100mL量瓶中,用少量甲醇溶解后,再用 流动相加至刻度,得100txg?mL对照品储备液. 精密量取对照品储备液2.5mL,置50mL量瓶中,用 流动相加至刻度,制得5g?mL对照品溶液. 2.1.3标准曲线的制备精密量取上述吲达帕胺 对照品溶液1.0,2.5,4.0,6.0,7.5mL,置25mL量 瓶中,用流动相加至刻度,配成质量浓度0.2,0.5, 0.8,1.2,1.5Ixg?mL的系列溶液,0.45m微孔 滤膜滤过后,注入高效液相色谱仪记录色谱图.以 峰面积(A)对质量浓度(p)进行线性回归,得到回归 方程为A=1.2356p一0.0561,r=0.9998.表明吲 达帕胺的质量浓度在0.2—1.5g?mL范围内与 峰面积线性关系良好. 2.1.4回收率试验按照处方比例分别精密称取 适量辅料置100mL量瓶中,精密加入对照品储备液 适量,加流动相至刻度,摇匀,精密量取1mL置100 mL容量瓶中,加流动相稀释至刻度,配成质量浓度 分别为0.2,0.8,1.5Ixg?mL的溶液各3份.以 0.45Ixm微孔滤膜过滤后,注入高效液相色谱仪记 第26卷 录色谱图,代入标准曲线计算回收率.结果低,中, 高3个浓度的回收率分别为100.08%,99.67%, 99.58%.RSD值分别为0.90%,0.86%和0.77%. 2.1.5精密度和溶液稳定性试验取本品适量,研 细,精密称取约相当于吲达帕胺1.5mg的粉末,置 100mL量瓶中,加流动相适量超声溶解,加流动相 至刻度,摇匀.精密量取1mL置10mL量瓶中,加 流动相至刻度,摇匀,0.45m微孔滤膜过滤,取续 滤液作为供试液,连续进样测定6次,计算进样的精 密度的RSD为0.83%. 取上述供试液,于2,4,6,8,24h进样测定,计 算得到RSD为1.20%,表明溶液于24h内稳定. 2.1.6释放度的测定按《中国药典>>2010年版第 二部附录XD第一法,以900mL纯化水做释放介 质,转速100r/min,依法操作,分别于第0.5,1,2,4, 6,8h取样5mL,同时补加5mL同温介质,滤过,取 续滤液1O进样,记录峰面积,按外标法计算药物 浓度,再依据计算累计释放度. 2.2处方筛选 制备凝胶骨架片常用的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)型号有K4M,K15M和K100M.吲达帕胺是 水难溶性的药物,易溶于甲醇,丙酮,为了达到缓释且 在规定时间点释放度合格的,经预试验确定采用 分子量较低的HPMCK4M作为骨架材料.乳糖,淀 粉,微晶纤维素是常用的填充剂.本文在处方筛选过 程中着重考察填充剂类别和HPMCK4M用量对释放 度的影响. 2.2.1填充剂类别对释放度的影响保持HPMC K4M在处方中的比例30%不变,使用不同填充剂对 药物释放的影响见图1.结果表明,以乳糖作填充 剂时,药物的释放效果较好. 褂 砸 02468 t/h 维素 图1不同填充剂的释放曲线 Figure1Effectoflactose,starchandMCConindapamide releasefromformulations ????加0 第6期谢清春,等.吲达帕胺缓释片的制备及体外释放度测定 2.2.2HPMC用量对释放度的影响固定只使用 乳糖为填充剂,调整处方中HPMCK4M的质量分数 分别为25%,30%,35%,37.5%,分别考察其对药 物释放的影响.结果表明,随HPMCK4M用量的增 加,药物释放速度减慢,以质量分数为25%时的释 放效果最好. 10O 80 垫60 40 20 0 0246 t/h 图2HPMCK4M用量对释放度的影响 Figure2EffectofHPMCpercentageonindapamiderelease fromformulations 2.3缓释片的制备方法 根据以上处方筛选结果,确定处方如下:1000 片片剂中含吲达帕胺1.5g,HPMCK4M20g,乳糖 58.1g及硬脂酸镁0.4g.精密称取上述原辅料按 等量递加法混匀,备用.因本处方中用于粉末直接 压片的乳糖用量大,粉体流动性较好,且粉末直接压 片具有工艺简单,节能省时,产品质量稳定等特点, 故本制剂采用粉末直接压片法制备.将上述混合好 的片粉,压制成片质量80mg,直径7ITlm的浅弧片, 控制片剂硬度在8kg?1TIITI即可. 2.4对照片与自制片的释放曲线 评价片剂,颗粒剂等常规制剂的体外释药行为 差异有无统计学意义的方法可采用美国FDA推荐 的相似因子法,该方法的优点在于可直接对释药 数据进行统计分析,其基本方程如下: 1 = 501og{[1+一?(R一)],x100},tI 式中:月为参比样品t时的释放度;为试验样 品t时的释放度;凡为取样点数目. 该方程为方差总和的对数转换形式,值愈接 近mo,相似程度就愈高,当.厂2值在50,100之问 时,认为两制剂的体外释药行为差异无统计学意义, 值小于50时,则认为两制剂的体外释药行为的差 563 异有统计学意义. 本研究经优化后制备的缓释片与对照片的释放 曲线见图3,两条释放曲线的相似因子为57.04, 可认为两者间的体外释放行为差异没有显着性. 甜 噩 02468 t/h 图3对照片与自制片的释放曲线 Figure3ThereleasecHIveoftestsampleandreference sample 3讨论 本文结果表明,水溶性填充剂(乳糖)释药速率 快于水不溶性填充剂(微晶纤维素),乳糖用量的增 加可使吲哒帕胺缓释片的释药速度加快,其原因是 乳糖溶解后使凝胶骨架中孔隙增多,乳糖用量越大 药物的扩散越快,从而使其释放速率加快;合适的乳 糖用量可以达到理想的缓释效果J.可溶解性淀 粉在水中部分可溶,微晶纤维素在释放介质中不溶 解,形成凝胶子L隙减小,药物扩散慢导致药物释放速 度也慢.本文制备的缓释片尚需进行进一步的质量 标准研究和稳定性研究. 参考文献: [1]严晓伟,游凯.吲达帕胺的药理与临床作用[J].国外医 学:心血管疾病分册,1989,16(1):31. 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