药物共晶的计划、合成及性质探究.doc

药物共晶的计划、合成及性质探究.doc 药物共晶的计划、合成及性质探究 -->第一章 绪论 1.1 引言 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，据统计，每年通过临床试验并提请上市的药物中，有 57% 的药物因其较差的溶解性和较低的生物利用度，在上市销售后短期内即被淘汰，溶解性和生物利用度问题成为严重制约药物应用范围的瓶颈。[1]从而使得，通过改变原料药物的溶解性，提高药物的生物利用度和药效，成为推动新药研究与开发的一个重要的动力与支持。[2]我们通过基础科学理论和现代医药产业的发展趋势相结合，找到了一条改善原料药溶解性缺陷的新途径。 1.1.1 超分子化学 早在 1894 年，由德国科学家 E. Fischer 等人首先提出了现代超分子科学理论的雏形,即“锁—钥匙”模型。(图 1-1)随后在 1937 年，德国科学家 K. L. . Lehn 等人在诺贝尔获奖演讲上，首次给出了“超分子化学”这一完整概念[3-5]，他们指出超分子化学是由于分子间的相互作用缔结形成的复杂而有序的分子聚集体，而这些分子聚集体具有特定的功能和结构，这类科学是“超越分子范畴的化学”，我们简称这种分子聚集体为“超分子”。 超分子化学作为化学的一门分支，专注于分子之间的非共价键结合作用，相较于传统化学上所研究的共价键，超分子化学的研究对象是一些较弱且较具可恢复性的分子间作用，例如，氢键、金属配位、疏水性效应、范德华力以及重叠作用等。[6]它的研究核心部分主演是通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装。[7]分子识别是指主体(或受体)对客体(或底物)的选择性结合后随即产生某种特定功能的过程。[8]这个过程是不同分子间的一种特殊的相互作用，既要满足相互结合的各分子间的空间要求，也要满足分子间的各种次级键力的相互匹配，即体现了“锁和钥匙”原理。[9]所以，分子识别的本质就是使接受体和底物分子间存在着次级键形成的最佳条件，互相选择对方直到最后结合在一起，从而完成了使整个体系趋于稳定的使命。[10]此外，一个分子也可以从另一个分子的几何构型和分子大小来识别，也可以根据氢键的形成、堆积的相互作用和静电力等化学因素来识别。[11]自组装是指构筑基元间依靠分子间相互作用自发地形成有序结构的过程。[12]一般就晶体而言，它可以看作一种分子的自组装聚集体系，故分子的结晶即是一种自组装行为。图 1-2 描述了构筑金属,有机分子组成的构筑基元形成晶体的过程。[13]自组装的构筑基元可以是无机分 子、有机小分子、高分子以及生物大分子等。[14-15]它的完成同样依赖于分子间相互作用力，由于一个超分子体系中可能同时存在多种弱相互作用力，这些不同的弱相互作用不是孤立的，它们多呈现加和与协同性，并具有一定的方向性和选择性，其总的结合力甚至不亚于化学键，正是这诸多的弱相互作用才构成一个有序的超分子实体。[16] ..................................... 1.2 药物共晶 1.2.1 药物共晶的定义 到目前为止，药物学家始终未能对共晶的组成给出一个普遍的和恰当的定义。在学术文献中，不同研究者根据衡量的参数不同，各自对共晶的定义做出不同的叙述。(表 1-1)Stahly 给出的定义:共晶是一种分子混合体，它是由两种或两种以上不同种分子组成;Nagia 给出的定义:共晶是一种多组分通过自主装而形成的固态材料，是两种或两种以上的化合物通过不同类型的相互作用力连接在一起;Childs 给出的定义:共晶是一种由两种或两种以上化合物组成的晶态材料，这两种化合物通常是以一定的化学计量比例存在，而这两种化合物可以是一个原子，离子化合物或是分子;[40]Aakeroy 给出的定义:共晶是一种混合物，它是由独立的中性分子组成，而这种混合物的组成不能够含有离子或是金属离子混合体。并且，这些的中性分子在反应发生是必须是以固态的形式参与反应，反应到分子结构上，这种混合物应包含两种或者两种以上的按一定化学计量比例存在着的中性基块;[41]Bond 给出的定义:共晶是一种含多组分的分子晶体;[42]Jones给出的定义:共晶是一种由两种或两种以上中性分子通过非共价键被限定在同一晶格中的晶态材料，而这种非共价键通常指的是氢键;[43]Zamol 帕潘立酮和 0. -->04 g，0.28 mmol 的对羟基苯甲酸溶于4 mL 二氯甲烷-丙酮溶液体系中，其中二者体积比为 1:1。反应溶液在室温下搅拌 3 h 后，放置于安静处，随着溶剂的缓慢挥发，5 天后有浅黄色块状晶体生成，产率为 67 %。 2.2.2 帕潘立酮-对氨基苯甲酸共晶(JUC-C2)的合成 将 0.04 g，0.093 mmol 帕潘立酮和 0.04 g，0.29 mmol 的对氨基苯甲酸溶于4 mL 二氯甲烷-乙醇溶液体系中，其中二者体积比为 1:1。反应溶液在室温下搅拌 6 h 后，放置于安静处，随着溶剂的缓慢挥发，7 天后有浅黄色块状晶体生成，产率为 51 % ...................................... 第三章 伊潘立酮药物共晶的制备以及药代动力学性质研 究 ...............44-68 3.1 引言.......................... 44 3.2 设计思路 .............................44-46 3.2.1 伊潘立酮-苯甲酸(JUC-C3)的合成 ................44-45 3.2.2 伊潘立酮-对羟基苯甲酸(JUC-C4)的合成.............. 45 3.2.3 伊潘立酮-间羟基苯甲酸(JUC-C5)的合成................... 45 3.2.4 伊潘立酮-邻羟基苯甲酸(水杨酸)(JUC-C6)的合 成 ...................45 3.2.5 伊潘立酮-对氨基苯甲酸(JUC-C7)的合成............... 45 3.2.6 伊潘立酮-间氨基苯甲酸(JUC-C8)的合成 ........................45-46 3.3 X-射线单晶衍射结构分析 .........................46-51 3.3.1 晶体结构的测定和晶体学数据 ...............................46-47 3.3.2 结构描述....................... 47-51 3.4 其他结构表征 ..................51-52 3.4.1 粉末 X-射线衍射(XRD) ................51 3.4.2 热重(TGA)..................51-52 3.5 药学性质研究...................... 52-54 3.5.1 体外释放 ...........................52-53 3.5.2 体内吸收................. 53-54 3.6 本章小结 .......................54-55 附录 ..........................................55-68 第四章 伊潘立酮药物共晶的制备以及药学性质研究................ 68-88 4.1 引言 ...........................68 4.2 药物共晶的合成 .............................68-69 4.2.1 伊潘立酮-2,3-二羟基苯甲酸(JUC-C9)的合成 .................68 4.2.2 伊潘立酮-2,4-二羟基苯甲酸(JUC-C10)的合成........... 68 4.2.3 伊潘立酮-2,5-二羟基苯甲酸(JUC-C11)的合成........... 68-69 4.2.4 伊潘立酮-3,5-二羟基苯甲酸(JUC-C12)的合成 .................69 4.3 X-射线单晶衍射结构分析........................ 69-73 4.3.1 晶体结构的测定和晶体学数据 .........................69-70 4.3.2. 结构描述 ............70-73 4.4 其他结构表征 ..............73-75 4.4.1 粉末 X-射线衍射(XRD) .......................73-74 4.4.2 热重(TGA)..................... 74-75 4.5 药学性质研究 ..................75-77 4.5.1 体外释放 ..............75-76 4.5.2 体内吸收 ................76-77 4.6 本章小结 .......................77-78 附录 ..................................78-88 第五章 盐酸维拉佐酮药物共晶的制备 5.1 引言 本章选择的原料药为盐酸维拉佐酮，它的化学名称为 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基苯丙呋喃-5-基)哌嗪，分子式为 C26H27N5O2，分子量为 426.49。该药由美国的森林实验室(Forest Laboratories)有限公司开发研制，于 2012 年 1 月和 2 月获得美国食品药品管理局(FDA)批准且同时于同年8 月间正式上市销售，作为抗抑郁药物在季度内则实现了 850 万美元的销售额，该药品在治疗抑郁症上具有可观的市场前景。本章选择盐酸维拉佐酮为原料药和糖精为共晶前驱体，采用溶液挥发结晶法制备了维拉佐酮-糖精共晶。通过单晶衍射法、粉末衍射法和热重分析对得到的共晶结构进行分析，了新型维拉佐酮药物共晶的成功制备。 5.2 药物共晶的合成 5.2.1 盐酸维拉佐酮-糖精(JUC-C13)的合成 用分析天平称取盐酸维拉佐酮(0.04 g，0.0937 mm -->ol)和糖精(0.04 g，0.218mmol)，用移液枪量取 5 mL 乙醇于 25 mL 圆底烧瓶中， 80?回流 1.5,，热过滤。将呈滤液的烧杯放置于安静处，立刻发现烧杯底部有大量微小的晶体析出，过夜，烧杯底部有大量长条块状晶体析出，产率为 60 %。 ................................... 本论文致力于将传统的单晶制备方法应用于晶型药物的研究中，选定三种用于治疗抑郁症与精神分裂症的非典型精神神经系统药物—帕潘立酮、伊潘立酮和盐酸维拉佐酮为药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredients, API)，依据超分子化学理论与晶体工程学原理，寻找结构匹配且食用安全的共晶前驱体(Cocrystal Formers, CCF)来完成药物共晶的制备，考察了不同 CCF 对药物共晶的制备和药学性质的影响。与原料药物相比较，得到的药物共晶的体内药代动力学性质得到了不同程度的改善，并降低了药物制剂工艺的难度和成本，拓展了多种类药物晶型的开发。随着全球医药市场的 迅速发展，精神神经类药物的研发相继成为国内外医药公司关注的焦点，我们将致力于三种用于治疗抑郁症与精神分裂症的非典型精神神经系统药物的研究工作，对其开展了药物共晶的制备与药学性质研究。当了解到这三类非典型精神神经系统药物本身固有的极差的溶解性和动物实验中较差的体内吸收效果等情况，我们期望设计合成的药物共晶能够通过改变原料药的理化性质进而改善它的药学性质，为实现提高原料药的药学性质提供了一个新的思路。 ...................................