乙酰丙酸乙酯和芳醛加成反应区域选择性研究（可编辑）

乙酰丙酸乙酯和芳醛加成反应区域选择性研究（可编辑） 乙酰丙酸乙酯和芳醛加成反应区域选择性研究 河北师范大学 硕士学位论文 乙酰丙酸乙酯和芳醛加成反应区域选择性的研究 姓名:吴孟欣 申请学位级别:硕士 专业:有机化学 指导教师:李媛;王兰芝 20090409摘要 亲核加成反应是一类重要的有机仡学反应,应耀该反应可以得到各种结构的有机化 合物和反应中间体,乙酰丙酸乙酯与芳醛的反应就是碱催化条件下碳负离子的亲核加成 反应。乙酰丙酸乙酯分子中有三个活泼的甲基或亚甲基,在碱的存在下可与芳醛发生亲 核加成反应,利用其特殊的区域选择性可以合成不同结构的不饱和酮、羧酸或酮酸等有 机化合物,其中此反应的产物之??.苯甲叉基乙酰丙酸是合成水溶性,.苯并硫氮杂 卓类化合物的原料,而,.苯并硫氮杂卓是一类具有重要生物活性的七元杂环化合物。 因此,乙酰丙酸乙酯与芳醛的亲核加成反应特别是其区域选择性豹研究对予有机合成来 说就显得尤为重要,到目前为止,对于乙酰丙酸乙酯参与的亲核加成反应区域选择性的 系统、详尽研究还没有文献报道。 本论文建立了苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应产物的分析方法,考察了溶 剂、碱催化剂的种类和浓度、反应温度、反应时间及反应底物浓度等因素对反应的 影响,系统的研究了该反应的区域选择性,从而得出了反应规律,并从理论上解释此反 应规律;研究了种芳醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应对此反应规律区域选择性 的适用性,实验结果表明:对位取代的芳醛的区域选择性有很好的适用性。本论文的主 要工作包括: 【】建立了苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应产物.苯甲叉基乙酰添酸和. 苯甲叉基乙酰丙酸的高效液相色谱分析方法,并对该方法的准确性和精密度进行了验 证。 【】选择适宜的合成路线,合成了芳醛与乙酰丙酸乙酯加成反应的种目标产物酸 的标准样品,并黑双光谱和 谱对目标化合物的结构进行了鉴定。 【】采用量子化学计算的方法对苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应的区域选择 性进行了理论研究;通过不同反应条件碱种类、溶剂、温度以及碱的浓度对 加成产物. 苯甲叉基乙酰丙酸和.苯甲叉基乙酰丙酸含量的影响,对该反应进行了实验研究, 褥出了乙酰丙酸乙酯和苯甲醛亲核加成反应的反应规律,即反应的区域选择 并根据 性, 此规律找出生成产物.苯甲叉基乙酰丙酸的最佳反应条件和最差反应条件;并且理 论研究结果较好的解释了实验所褥的反应攥律。 【】研究了上述反应的反应规律对种芳香醛和乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应的适 用性。实验结果表明:对位取代的芳醛和乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应的区域选择性有 很好的适用性。 关键字:区域选择性量化实验适用性 . .., , . ,? , ., . ., , ,. ,’ . . ? : 【】 ? ’’. , 】 .、 . ’ 【】 . ’,, . ’.. 【】 . ’ .:学位论文原创性声明 本人所提交的学位论文《乙酰丙酸乙醣和芳醛加成反应区域选择性的研究》,是在 独立进行研究工作所取得的原创性成果。除文中已经注明引导师的指导下, 用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重 要贡献的个人和集体,均已在文巾标明。 本声明的法律后果南本人承担。 论文作者签名:昊孟收 叫年;月、日 学位论文版权使用授权 本学位论文作者完全了解河北师范大学有权保留并向囡家有关部门或机构送交学 位论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权河北师范大学可以将学位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其它复制手段保 存、汇编学位论文。 保密的学位论文在 年解密后适用本授权书 论文作者签名: 指导教师签名: 尽 年 月 翻 年 月 第一章 前言 亲核加成反应是一类重要的有机化学反应,应用该反应可以得到各种结构的有机化 合物和反应中间体,因此对亲核加成反应的研究无论在理论上还是实际合成中都具有十 分重要的意义。 .亲核加成反应 亲核加成反应是反应物的硝键受亲核试剂进攻而打开,形成新的加成产物的反应 【?。它不仅是碳一杂重键包括,,酶主要反应,磊且碳?碳重键., 兰也能发生加成反应。其中以碳一氧重建的亲核加成最常见,也最为重要,含碳.氧 重键的化合物主要是醛、熬、羧酸衍生物,反应逶式是: . 一“一并绻,、??卜 一一裂:兰 伊一 倒 由 式 是亲核试剂,可以是极性很强的带电负性的含碳化合物、具有孤对电子的含氧化 合物和含氮化合物及含硫化合物等。 反应的历程一般是亲核部分先进攻羰基碳原子,形成一个带负电荷的四面体中 闻体,然后试剂的亲电部分矿或其它亲电基团与中闻体负电荷的氧结合生成 加成 产物。亲核加成既可被碱催化,又可被酸催化。 【】酸催化的机理: 旷\一。??‖一。?一一 ?抄一占一 一 式, ?舞体系中加入酸后,使孛氧原子质子化,质子化的衍生物可以显著提高羰基 原子上的亲电性,大大增强羰基的活性。不仅旷具有催化作用,路易斯酸或某些能与 羰基形成氢键的酸,甚至羟基溶剂也能起这种催纯作用。 【】碱催化的机理: :??????, ?? ???? 一。一一?一 式薹 向体系中加入碱:,则生成了亲核性更强的,更容易进攻碳?氧重键。例如 醛、酮与翔成时,碱有显著的催化作用,亲核麓力很小,焉的亲核能 力较大,碱可使转变为。,并增加?的浓度,因而碱的存在可以使反应加速 进行。 在碱催化中,碳负离子烯醇负离子是一类常见的亲核试剂【羽。碳负离予是带 有一对孤对电子的碳的活性中闻体,~般由含有活波氢的醛、酮、酯、硝基等化合物在 碱作用下失去.形成的,例如单官能团的化合物、、 ,双宫能团的化合物常见的有乙酰乙酸乙酯、乙二酸二乙酯。本论文研究翁 乙酰丙酸乙酯也属于此类双宫能团的亲核试剂,而乙酰丙酸乙酯与苯甲醛的反应就是碱 催化条件下碳负离予的亲核加成反应。 量乙酰丙酸乙酯与苯甲醛的反应 .。 反应 乙酰丙酸乙酯的结构与乙酰乙酸乙酯相似,分子中含有羰基和酯基,在碱的作用下 容易失去吸电子基团旁的伐.而形成碳负离子,与亲核试剂苯甲醛发生加成反应,该 反应可以用碱催化。 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛的反应是亲核加成反应属于反应.翻。该反应 或 是指在催化剂作用下,醛或酮类通常不含伐。原子和具有通式厶弋? 玉.越’ 的活泼氢化合物的缩合作用。 和为吸引电子的原子团如、 、、、、、或其它类似原子团。其它含活泼氢的化合物 亦能发生此反应,例如、端基炔及环戊二烯等。事实上任何含有能被碱除去氢原 子的键的化合物都可以发生此反应,反应通式是: 一。?\/’』一?\/捣。 如一乞』二一占三 ?一一??三 ????? \二一/ 产??.?. 睾》.? ’/ \’ 三主。趟. 一 ??????? ’ ./. 。. 式. 此反应类型在有机合成中应用非常广泛。如苯甲醛与乙酰乙酸乙酯的反应: 』孙一叫一广?叽‘ 式. 此反应与本论文所要研究的乙酰丙酸乙酯和苯甲醛的反应类似,但是由于与乙酰乙 酸乙酯相比,乙酰丙酸乙酯在羰基和酯基之间多一个亚甲基,使产物变得复杂。.. 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛的反应特点及影响因素 乙酰丙酸乙酯由于酮羰基和酯基的吸电子诱导效应,使乙酰丙酸乙酸的警基、酮羰 基旁的亚甲基和酯基旁的亚甲基三个位置上的氢都具有一定的酸性,即位、位和 位,从理论上讲,可在这三个位置上与苯学醛进行加成作用,生成三种西标产物。但是 与苯甲醛反应时,从电子效应和空间效应来看,个位鼹的加成活性都有所不 同: ? 珏 ,擘?毋伊唧地一 ? 式 【】从电子效应来看,虫子羰基的吸电子能力毙醮基强,并且乙酰蜀酸乙酯不是对 称结构,个位置氢的酸性都不相同,位最强,位次之,位最弱。所以在碱催化剂 作用下,位氢最容易失去,位最难。 】从空间效应来看,苯甲醛在亲电时,个位置的位阻不相同,位位阻最小,最 容易发生加成反应。 可以推测,位加成产物最不容易得到。到目前为止,有关位加成产物的报道很 少,实验中,也只寄少数情况下有链加戒产物生成,所以本论文中没有深入研究位 加成产物,只重点讨论了加成反应中位和位的区域选择性。 该反应的影响因素有: 【】羰基化合物的亲电能力。当苯甲醛上连有吸电子基团时,由于诱导作用,使羰 基碳原子的电子云密度下降,因此有利于亲核加成的进行。吸电子基团越多,电受性越 大,反应就越快。反之若羰基连有供电子集团,则使羰基碳原子的电子云密度增加,则 反应速度减慢。 】碱催化剂。此加成反应可以被碱试剂催化,碱催化剂对反应的影响很大,碱催 化裁不同,乙酰丙酸乙酯形成碳负离子的难易也不同。催化剂的用量不同,也会影响产 物。 】溶剂的的极性。溶剂的极性对反应的影响与反应物及活化中间物的电荷有关。 不同的反应,溶剂的影响差别很大。 【】温度的影响。温度一方面影响反应的速率,另一方面由于乙酰丙酸乙酯三个不 同位置都有活泼氢,与苯甲醛进彳于加成反应时的活优能不同,所以温度对加成时的区域 选择性可能也会有一定的影响。 . 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛反应区域选择性的研究 ..反应区域选择性 在有机化学反应中,有可能按两个或多个反应方向进行反应,丽得到两个或多个结 构异构的产物。假在这些产物中,各产物的生成量不相等,而呈现一定的选择性,即区 域选择性。逶常,由于溶剂的质子性、反应温度、反应时闯、底物浓度及底物粘度等因 素对有机反应的影响,都可以使某些有机化合物之间的反应呈现出区域选择性,从而生 成了一种或几种主要产物和若干种副产物,因此,人们可以遴过控制不同的反应条件得 到不同的目标产物】。 冯娟【‘】等入选取含不同取代基的甲苯在不同条件下与反应,考察了溶藜极性、 取代基的电子效应和温度等因素对反应结果的影响,结果表明,取代反应的区域选择性 强烈地依赖予反应溶剂和取代基的电子效应及其数量。随反应溶剂极性的增强,芳环上 亲电取代产物的比例增加;随芳环上取代基的推电子能力的增大,亲电取代反应的优势 愈加明显;相反,则有利于岱一位上的游离取代基。 刘献荣【】等人为解决硝硫混酸对硝化甲苯过程中因甲苯的非选择性硝化产生的 。和大量废酸对环境的危害,研究了磷钨酸对甲苯硝化反应的催化活性。通过气相 色谱研究了催化剂用量、硝化反应时间、硝化反应温度及催化剂的重复使用等因素对甲 苯硝酸硝化区域选择性的影响。结果表明,在醋酐存在的条件下,以为溶剂,以质 ,. 量分数%的硝酸为硝化剂,反应温度控制在?,反应进行 经?焙 烧. 后的磷钨酸催化剂,对甲苯表现出了强的区域选择性,甲苯硝纯产物邻对位摩 尔比达.,较硝硫混酸的.显著降低,产物得率达.%。 赵进塥】等人报道了一类三乙胺盐酸盐存在下钯.催化体系催化的丙 炔酸乙酯简称环三聚反应。反应在温和的条件下顺利进行,并且实现了良好的区 域选择性。反应主要得到产物,.苯三甲酸三乙酯以及相应的,,.异构体,收率达 %。 奚立民等【乃采用纳米化学技术制备了新型纳米复合固体超强酸催化%/‘, 以愿。为催化刹时,氯苯硝化的区域 并用、进行了表征。结果表明: 选择性和活性提高。最佳反应条件为:催化剂活化温度?,反应温度?,硝酸 ,产物收率为.%,对位一硝 勉氯苯一.,氯苯触催化剂,反应时间 基氯苯与邻位一硝基氯苯之比/可达.。 还有一些人用量子化学来研究反应的区域选择性。了峰【等人运用软 件包,采用密度泛函方法,在/.基组水平上,对.苯基.一甲基..苯甲酰基 。。毗唑啭酮缩呋喃甲胺的晶体结构进行了量子化学计算,根据前线轨道能量 和原子净电荷等量化参数,推导出化合物可能的活性部位为吡唑啉酮环上的氧原予和呋 啸甲胺的氮原子。 ..研究乙酰丙酸乙酯与苯甲醛反应区域选择性的意义 乙酰丙酸乙酯位、位、位均有活泼氢,相互间存在竞争性反应,另外乙酰丙 酸乙酯属予酮酸酯类,可能发生缩合反应。所以有必要考察其反应条件以制取高收率、 高纯度的加成产物,这些加成产物均为重要合成中间体,在合成各类有机化合物中均有 缀重要的佟焉。以下介绍本反应的三种产物在备类化学反应中的重要作潮。 【】用于制备具有生理活性的杂卓类化合物的原料 本实验室多年来一直致力手苯并杂卓类化合物的研究戮。.苯并硫氮杂睾类化 合物是具有重要的药理活性和生理活性的杂环化合物,其独特的化学结构和特殊的生理 活性受到入嚣豫孽广泛关注。此类化合物具有极高的研究价值和广阔酶应用前景弓锈。徨 幽于其极性较差是目前有抑菌活性的,.苯并硫氮杂卓类化合物都难溶于水,作为抑菌 药物磊影响了疗效【心】。丽杂卓和杂卓都弓入了酯基,使其水解并形成钠盐后就会增 大水溶性,从而提高了杂卓的实际应用价值,所以研究乙酰丙酸乙酯和苯甲醛的区域选 择性并且可控的得到和?,对于杂卓的研究是很有意义的。 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛的亲核加成反应中生成的产物和都是伐、.不饱和 酮,可以与邻氨基硫酚或取代邻氨基硫酚在一定条件下发生反应生成的酯基取代 的苯并硫氮杂卓使其形成钠盐后将具有很好的水溶性。可以生成杂卓,可以 生成杂卓。 】作为力成反应的受体 反应一般为、.不饱和醛酮、羧酸、酯、硝基化合物等与碳负离子的共轭 加成反应‘。它是有机合成化学中一类极为重要的合成方法,已经成为构建眦、 、和一等的重要途径, 此类有机反应得到人们广泛的研究。 反应通式是: ? ? ?一阿三于 ?? 式. 这里代表?,?,,?,一,?,一等 吸电子基,’ 表示含有活泼氢的化合物,如丙二酸酯、【、一酮酸酯、腈基乙 酸酯,以及醛、酮、腈、硝基化合物等。例如: ? 。 ’ ? 式 于 ??? 邸一咖?一。 ?~ 式. 迈克尔反应受体分子是含有烯键或炔键与吸电子基团共轭相连形成的官能 团的化 学小分子,能与亲核试剂发生加成反应。而反应最有效、最有用的 受体就是像这样的伐、.不饱和酮。 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛反应的产物都是‘、.不饱和酮,可用来发生反 应,是反应的受体分子,丽反应是有机合成中应用非常普遍的一种 反应,乙酰丙酸乙酯与苯甲醛反应的产物和通过反应可以合成众多新 的化合物。 另外有研究指出,迈克尔反应受体分子是~类重要的生理活性分子,它们直接 或间 接参与许多生命过程,疑时也是细胞中许多信号转导途径的调节者,在化学 生物学研究 中起着重要的作用。所以,目标化合物和的生理活性还有待于进一步研究【】。 【】合成一系列的有机化合物 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛反应的产物和是、.不饱和酮,可以发生很多类 型的反应,如卤代反应、加成反应、醮化反应、羟醛缩合等,从而做为有机合 成的原料。 年, 用化合物用微生物酵母菌催化合成了具有高度立体选 择性的手性内醍。 式董.量年, 报道,有人以为原料,与在乙醇溶剂中反应 小时褥到了化合物.墨湖。 。????????? , 式. 年, 报道,以为原料,与 反应时,合成了化合物【】。 ’ . ?一己一一一‘ ? ? ?????? 式. 年, .】用乙酰丙酸乙酯采用简单的方法合成了一系列呋喃类 化合物。呋喃类化合物广泛存在于天然化合物中,用于天然化合物和不对称 的合成, 呋喃类化合物的合成也一直是众多科研工作者所关注的课题。式. .本论文的立体依据及研究内容 本论文研究的乙酰丙酸乙酯是一种非常重要的有机合成原料,其分子中有三个活泼 的甲基或亚甲基,在碱的存在下可与许多基团发生反应,利用其特殊的区域选择性可以 合成具有各种不同结构的不饱和酮、羧酸或酮酸等有机化合物,因此研究乙酰丙酸乙酯 与苯甲醛反应特别是其区域选择性的研究对于有机合成来说就显得尤为重要,但是对于 乙酰丙酸乙酯参与的亲核加成反应的区域选择性的研究报道很少,且只是合成某种特定 化合物的同时,初步涉及到了原料乙酰丙酸乙酯的区域选择性。到目前为止,对于乙 酰丙酸乙酯参与的亲核加成反应区域选择性的系统、详尽研究还没有文献报道。 本课题组在,.苯并硫氮杂卓类化合物及其生理活性研究领域也有较为深入、系统 的研究。本课题组还首次发现,某些特殊结构的此类化合物对真菌中自色念珠菌属于高 度敏感的化合物,有较好的应用前剥。因此,,.苯并硫氮杂卓类化合物是一类很有 研究价值的抑菌活性化会物。 我们设计的一类可溶型,。苯并硫氮杂卓的合成路线如下: 目标化合物的结构: 目标化合物的合成路线: 式. 合成上述杂卓类化合物,首先利用苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应得到一 苯甲叉基乙酰磷酸,而乙酰丙酸乙酯受羰基和酯基的吸电子效应的影响,其分子中有三 个活泼的甲基或亚甲基,与苯甲醛反应时,有可能在个位置上进行加成,从而得到 种结构不同的加成产物,此外,反应条件如:碱试剂的种类、溶剂、反应的温度以及苯 甲醛上的取代基都有可能影响乙酰丙酸乙酯加成反应的位鼹,所以研究此反应的区域选 择性研究是非常必要的,即:随着反应条件的变化,加成产物的相对含量是翔何变化的, 有没有规律。如果有规律,能否依据该规律找到生成位和位加成产物的最佳条件, 从而使此反应实现可控。 本论文的主要工作: 】为了用高效液相色谱法来定量研究苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应产物 和的相对含量,选择合适的色谱条件,建立了此反应的高效液相色谱分析方 法,建立了和的标准曲线,并对该方法的准确性和精密度进行了验证。 】采用量子化学计算的方法对苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的亲核加成反应的区域选择 性进行了理论研究;通过不同反应条件如:碱种类、溶剂、温度以及碱的浓度对加成产 物和相对含量的影响,对该反应进行了实验研究,得出了乙酰丙酸乙酯和苯 甲醛亲核加成反应的反应规律,即反应的区域选择性,并根据此规律找出生成产物 的最佳反应条件和最差反应条件;并且理论研究结果较好的解释了实验所得的反应规 律。 【】研究了上述反应的反应规律对种苯甲醛衍生物和乙酰丙酸乙酯的亲核加成反 应的适用性。第二章苯甲醛与乙酰丙酸乙酯反应分析方法的建立 .前言 苯甲醛与乙酰丙酸乙酯进行亲核加成反应的目标产物为、和,而本论文重 点研究的目标产物酸和是重要的有机合成中间体,一方面可以为制备具有生物 活性的苯并杂卓化合物提供原料,另一方面是反应的受体分子,通过 反应合成出许多种不同结构的有机化合物,所以本论文重点研究了目标产物和 的选择性,即通过改变反应条件,考察不同反应条件下两种产物的相对含量,研究目标 产物的选择性规律,并对该规律的普遍适用性进行研究。 』 ?掣/\‖、‖一一 式. 在研究不同条件下产物的选择性时,为了更准确地对这产物的含量进行定量 测定, 建立该反应的分析方法是非常必要的,但是迄今为止,关于该反应产物和的 分析方法还未见文献报道。 目前反应产物的分析方法通常采用色谱法。色谱法因具有分离和定量的双重 功能, 是目前应用最为广泛的技术。常用的色谱法有气相色谱法、高效液相色谱法、 高效毛细管电泳法.薄层色谱法等。其中液相色谱法是最为常用的 分析方法,结合使用不同类型的检测器,如紫外检测器、二极管阵列检测器、 荧光检测器、示差检测器、蒸发光散射检测器和质谱检测器等,在这 几种色谱法中,应用的最为广泛的是高效液相色谱法【】。 对于此反应产物准确含量的检测,我选择了高效液相色谱仪。因为与其它色谱分析 方法相比,具有以下特点【】: 】分离效率高。由于新型高效固定相填料的使用,液相色谱填充柱的柱效可达 ×~了块/米理论塔板数。 【】选择性高。不仅色谱固定相而且流动相均可控制和调节分离过程的选择性。因 此,高效液相色谱法不仅可以分析不同类型的有机化合物及其同分异构体,而且在手性 条件下,可分离分析在性质上极为相似的旋光异构体,在高疗效的合成药物和生化药物 的生产控制分析中发挥了重要作用。 【】检测灵敏度高。在高效液相色谱法中使用的检测器大多数都具有较高的灵敏度。 如被广泛使用的紫外吸收检测器,最小检出量可达。 ,用于痕量分析的荧光检测器, 最小检出量可达以 。 相对于经典液相柱色谱,其分析时【】分析速度快。由于高压输液泵的使用, 间 大大缩短,当输液压力增加时,流动相流速会加快,完成一个复杂样品的分析,时间仅 需几分钟到几十分钟。 【】样品用量少。高效液相色谱的进样量是按比计,需要配置的样品溶液也只需要 极少的量即可。 】分离和测定一次完成。可以和多种波谱分析仪器联用。如液相和质谱联用。 使用高效液相色谱进行定量分析时,可采用峰面积归一化法、外标法、内标法。本 文采用的是外标法进行定量研究【。。 本章主要内容包括三部分: 】选择合适的色谱条件,使和达到基线分离。包括选择合适的色谱柱、 流动相、流速、检测波长。 】在合适的色谱条件下,建立和的标准曲线。 【】分别对所绘制的和标准曲线的准确性和精密度进行验证,验证此方法 的可行性。 .色谱条件的选择 ..色谱柱的选择 在液~液分配色谱中为避免色谱柱中固定相的流失和提高分离效果,现在己 广泛采 用化学键合固定相。常见的烷基键合相有十八硅烷和辛基硅烷两种。由 于填料的碳链长度比的要短,相对极性要强,对极性相近的物质分离效果不 是很理想。和互为同分异构体,并且都是、不饱和酮酸,极性相差很小,分 离时柱的柱效明显高于柱。故本实验采用柱【。 ..确定检测波长 测定化合物的紫外吸收光谱时一般均配成溶液,紫外可见分光光度计选择溶剂的原 则是【跚: 【】样品在溶剂中应当溶解良好,能达到必要的浓度,以得到吸光度适中的吸收曲 线。 【】溶剂应当不影响样品的吸收光谱,因此在测定范围内溶剂应当是紫外透明的, 即溶剂本身没有吸收,测试时应根据溶剂的透明界限选择合适的溶剂。 】为降低溶剂与溶质分子间的作用力,减少溶剂的吸收光谱的影响,应尽量采用 低极性溶剂。 本实验选择了极性较小的乙醚作溶剂。分别配置一定比例的和的乙醚溶 石英比色池,用紫外一可见分光光度仪对上述溶液进行紫外扫描,以得 液,采用 到上述两种物质的紫外吸收信息,扫描结果见图.、图.。由图可知, 和最 大吸收波长分别是 和 ,综合考虑两种物质的响应值,本实验采用 作为检测波长。/ 的紫外扫描图 图 的紫外扫描图 图 ..流动相的选择及优化 在反相色谱分离中,乙睛和甲醇是常用的强洗脱溶剂,本实验采用 的甲醇。流动相中加入甲醇,主要有三种作用:改善峰形;缩短酸性组分的保 留时间; 使酸的离解程度减小,利于酸的分离测定【。 当水中甲酸含量为.%,即时,改变甲醇的含量,考察甲醇含量对保留时 间和分离度的影响,见图.和。由图可知:随着甲醇含量的增加,保留时间逐渐 变短,分离度逐渐变小,为了使分离度.,同时把分析时间控制在内,本实 验确定甲醇含量为%。 ? ? 舍 一 柏 ? ?? ?? % 置./. 图? 甲酸含量对保留时间的影响 图. 甲醇含量对分离度的影响 .. 值的选择 本文分析的产物是有机弱酸,分析弱酸样品时,通常在流动相中加入少量酸 以抑制 其分解。在色谱分析中,被分析的组分在流动相中应以分子状态存在,有利于 柱效的提 高和在两相中非线性分布的抑制,进一步提高了定量的准确性【。 通常情况下,弱酸的最大保留点在的位置处;弱碱的最大保留点在 的位置处;两性的化合物的最大保留点在处。也就是说:随变 化化合物的保留值大约在 处是灵敏的。采用反相色谱法分离弱酸 弱碱样品时,通过调节流动相的值,以抑制样品组分的解离, 增加组分在固定相上的保留,并改善峰形的技术称为反相离子抑制技术。对 流 于弱酸, 动相的值越小,组分的值越大,当值远远小于弱酸的值时,弱酸主 要以分子形式存在。 本文采用甲酸来调节值以抑制其电离。通过配制不同含量的甲酸水溶液,考察 值对分离时间和分离度的影响。其结果见表 表甲酸含量对保留时间和分离度的影响 由上表可知,甲酸的含量对两种酸的保留时间和分离度都有很大的影响,为了使分 离度.,同时又考虑实验的具体情况,确定甲酸的含量是之%,即值为。 ..流速的影响 根据速率理论:在一定的流速范围内,当流速减少时,柱效提高,分离度变大,但 当流速过慢时,分析时间延长,纵向扩散的影响变大,柱效降低。当提高流速时,可缩 短分析时间,但柱子压力正比于流速,为了保护泵头和柱子,流速不宜过高;并且流动 相流速过快物质来不及分离就被洗出,得不到好的分离效果,因此流速的选择对分离度 的影响也是很大的【们。 /时,流速对和的保留时间 本实验考察了流速为.、.、.、. 以及分离度的影响,其结果见图.和?。 由图可见:流速对保留时间影响较大,对分离度影响不太明显。为了达到良好 的分 。 / 离效果,同时又使分析时间尽量缩短,本实验流速采用. 重童 . . . . . . . . . . 血 / 图流速对分离度的影响 图流速对保留时间的影响 ..色谱条件的确定 由以上的色谱条件的选择,本实验确定了合适的色谱条件: 色谱柱 柱温 室温 流动相 甲醇:.%甲酸水溶液:/ 值 流速. / 检测波长 进样量 “ .分析方法的性能指标 ..方法的线性范围和检出限 【】标准曲线的绘制 从已配置好的标准样品储备液中,准确量取浓度为、、、、/的 的甲醇标准溶液,按照上述已优化好的色谱条件进行测定,以的浓度为横坐 标, 峰面积为纵坐标绘制标准曲线,确立峰的积分面积和相应浓度之间的线性相 关性。从而 得到的线性方程:..,.。在 上/内成线 性关系。以倍基线噪声所对应的浓度作为方法的检出限,最低检出限为. /。 《 / 图. 的标准曲线 】标准曲线的绘制 从已配置好的标准样品储备液中,准确量取浓度为、、、、/ 的的甲醇标准溶液,确立峰的积分面积和相应浓度之间的线性相关性。得到 的 /内成线性关系,最低 线性方程:..,.。在一 检出限为. /。 ;;咖 加咖 《, 竹咖 图 的标准曲线 ..精密度试验 定量方法的准确性,通常用精密度来衡量,即测定方法的重复性【。对产品的 低、 中、高三种浓度,分别重复次测定峰面积。 【】配制浓度分别为、、 上/的溶液,重复测定次,测定结果 见下表: 表? 在三个浓度下的精密度试验 . . . . . . .. . / . . . .表. 在三个浓度下的精密度试验续 . . . .. . . . . / . . . . . . . .. . . . . ./ . . . . . . . . . . . 。 . . / . . . . . . . . . . . . . ./ . . . . . . . . . . . 咖 . . . . .准确度实验 定量方法的正确性,需要用准确度来衡量。准确度是表明测量值与真实值的 接近程 度,两者愈接近,测定值的误差就愈小,测定结果就愈准确。在分析化学中,常采用对 比实验来估计定量分析的误差,也有用回收率来估计误差的,本文采用后一 种方法, 和回收率均较好。 【】的加标回收率试验 在样品中,加入的标样,测定回收率。实验数据见下表: 表 的加标回收率的测定. 呵 %一 / , 多 ‖ ‖ 【】的加标回收率试验 在样品中,加入的标样,测定回收率。实验数据见表.:表. 的加标回收率的测定 .小结 本文建立和这两种同分异构体的高效液相色谱法分析方法,结果表明该方 法:分离效果良好、精密度高、准确性好,该方法为有机酸类同分异构体的分析提供了 一定参考。 【】最佳色谱条件的确定:甲醇:.%甲酸水溶液:/,检测波长 ,流动相流速:. /,室温,色谱柱: . 。 【】和的标准曲线的建立:的线性方程为..,., 的线性方程为..,.,在相应的线性范围内,线性关系良 好。 】方法的精密度和准确性的验证:结果表明精密度基本在.%以内,加标回收 率在/%之间。此结果证明了本文所建立的分析方法是可靠的。 且该方法快速准确,色谱柱性能 在上述色谱条件下, 和实现了基线分离, 也保持良好。 第三章苯甲醛与乙酰丙酸乙酯的反应区域选择性研究 本章从理论和实验的两方面研究了乙酰丙酸乙酯和苯甲醛的区域选择性。在理论研 究中,采用量化计算程序中的密度泛函量化计算方法,从产物和中间体的能量、 电荷密度等方面研究乙酰丙酸乙酯亲核加成反应的区域选择性;由于乙酰丙酸乙酯分子 中有三个活泼的甲基或亚甲基即、、位,在碱的存在下可与苯甲醛发生亲核加 成反应,其产物的生成存在一定的选择性,在实验研究过程中,考察了碱试剂的种类、 碱的摩尔当量、溶剂、反应的温度等因素对此反应的选择性的影响,研究了不同实验条 件下此反应区域选择性以及反应规律。 在研究中发现:只有少数情况下有位加成产物的生成,而且含量非常低,所以本 文没有对此化合物的选择性做深入研究。 .反应区域选择性的理论研究 在有机合成中使某种官能团的特定部位发生反应,其它处不起反应或减小到很低的 反应程度,这种选择性称为区域选择性或位置选择性。随着有机合成的发展,反应的区域 选择性越来越受到有机化学家们的关注。人们利用对反应区域选择性的研究制得所需要 的各种结构的有机化合物,其研究方法也在不断增多,除了常规的有机化学研究方法之 外,近年来量子化学应用到反应的区域选择性的研究也取得了很大的成功,采用量子化 学计算软件,可以计算得到分子的微观结构参数原子的电荷密度、前线轨道能级、键 长、键角等和热力学参数分子总能量、标准生成热、活化熵、活化焓等还可以模 拟反应的过程反应的活化能等,然后根据其分子中各个部位的结构性能的不同及反 应的热力学性能研究反应的特定部位的选择性。 密度泛函理论在分子和固体的电子结构研究中得到了广泛的应用。结构一活性的定 量研究是目前国际上相当活跃的前沿研究领域之一,并在药物化学、环境化学等方面得 到了成功的应用【铆】。从理论上讲,通过量子力学方法能够计算化合物的电子结构和立 体结构,得到相关的量子化学参数; 通过挖掘化合物结构参数与性能的内在联系,可 以对化合物的某些性能进行预测,进而进行分子设计。由于计算量只随电子数目的次 方增长,可用于较大分子的计算,而且结果的精度优于方法,一般可达水平,方法已被成功地应用于分子的结构和性质、光谱、能谱、热化学、反 应机理、过渡态结构和活化势垒等许多问题的研究。 ..量化计算的软件 量化计算程序中的密度泛函量化计算方法在 本论文采用 /.机组水平上,研究乙酰丙酸乙酯亲核加成反应的区域选择性,对乙酰丙 酸乙酯、乙酰丙酸乙酯负离子和乙酰丙酸乙酯同不同反应物反应生成的各种同分异构 体产物的分子结构进行几何构型全优化,并对其进行单点计算,获得了三种产物及中 间体碳负离子的零点能、总能量、热焓、吉布斯自由能和活性中心碳的电荷密度, 从而判断反应的区域选择性,得到异构体的最稳定构型,为以后宏观上研究乙酰丙酸 乙酯的亲核加成反应提供必要的参考。 ..结果讨论 乙酰丙酸乙酯与苯甲醛在碱催化下的亲核加成反应过程式.,计算所得各产物 及中间体碳负离子的零点能、总能量、热焓、吉布斯自由能和活性中心碳的电荷 密度分别列于表.和表.。 ?哩卢\‖弋‖一一 式. 】目标产物的总能量对区域选择性的影响 表中列出了反应物乙酰丙酸乙酯和三种产物的零点能、总能量、热焓、吉布 斯 自由能,由表.可知,三种产物的能量低于反应物的能量,所以此反应在热力学上 是可以进行的。比较表.中三种产物各异构体之间的能量数据可知,在乙酰丙 产物的能量顺序为:产物产物产物,其中, 酸乙酯同苯甲醛的亲核加成反应中, 产物结构的能量最低,稳定性最高,产物相对能量最高,故产物稳定性较差。 所以从产物能量的角度,此反应有利于产物的生成,而不利于产物的生成,产 物介于两者之间。 表.反应过程中反应物和产物的能量分布 注:能量单位为. 【】中间体能量对区域选择性的影响 为了便于研究反应规律,研究其区域选择性,式.给出了乙酰丙酸乙酯在碱催化 催化作用下,分子中三个活泼的甲基或亚甲基失去氢质子后形成了三种乙酰丙酸乙酯负 离子中间体的结构,通过计算得出了各中间体的能量,具体结果如表.所示: 乙酰丙酸乙酯负离子:?? 心 一? 一 一 零 乙酰丙酸乙酯负离子: ? 一?吆?? 吗一叫一: 婪 ????? ? 乙酰丙酸乙酯负离子: 式表反应过程中乙酰闲酸乙酯负离子的能量分布 由表?可以得知,乙酰丙酸乙酯负离子的能量最高,稳定性最差,而乙酰 丙酸乙蘸负离子和的能量相同,活性相近,但都比的稳定性高,从中 间体的稳定性的角度,此反应不利于产物的生成,而有利于产物和的生成。 【】碳原子电荷密度对区域选择性的影响 本文所研究的乙酰丙酸乙酯与苯甲醛的亲核加成反应历程是首先在碱的作用下,乙 酰丙酸乙酯分子中的三个活泼的甲基或亚甲基结构见式.失去一令氢质子,生成 碳负离子,然后进攻醛或酮的羰基,加成后再失水,生成产物。 本文分别计算了乙酰丙酸乙醅的各原予电荷密度,其三个甲基或亚甲基及其碳负离 子的电荷密度如表.所示;、?????????? 式 表.反应过程中乙酰丙酸乙蘸及其负离子的电荷分布 从电荷分布方面分析,反应物乙酰丙酸乙酯分子中三个活泼的甲基或亚甲基的电荷密度是,即活泼的甲基上的电荷密度远远大于两个活泼的亚甲基 的电荷密度,由于活泼的甲基上的电荷密度很高,不利于反应的第一步的失 去氢质子形成碳负离子中间体,所以高的电荷密度使得反应不利于生成产物;由于反 应的第二步是碳负离子进攻苯甲醛中的羰基生成加成产物,因此碳负离子的 电荷密度越 高,越有利于亲核加成反应的进行,由表?可知,三种碳负离子的电荷密度高低顺 序是负离子负离子负离子,由于负离子的电荷密度最高,更活泼,所 也就是说反应非常有利负离子发生加成反应生成以易于发生亲核加成反应, 产物, 而由于负离子的电荷密度很低,所以反应的第二步很难进行,因此从碳负离子的电 荷密度的角度,非常不利于的生成,而有利于产物的生成。 综上所述,虽然在产物中间体能量有利于产物的生成,但在乙酰丙酸乙酯 中的电荷密度最高,不利于反应的第一步氢质子的离去,形成乙酰丙酸乙酯负离子 中间体,而且生成的中间体从能量的角度上也是不稳定,更重要的是由于负离子的 电荷密度很低,远远低于负离子的电荷密度,所以反应的第二步也就是碳负离子的 亲核加成也很难发生,而位加成产物,从产物及中间体的稳定性、电荷密度上都 是最有利的,所以该反应的主要产物应该是。此结果和实验事实相符。 .反应区域选择性的实验研究 .. 目标化合物的合成与表征 为了研究芳醛与乙酰丙酸乙酯反应的区域选择性,首先合成了和,作为 研究方法的标准样品。 ...标准样品的的合成和 合成路 如下 一的\ 一 、 嗨 / 坐圳竺? 嚣 】合成路线如下:?????????????????’ 吗 。牟。. ... 目标化合物的表征 【】经以上合成路线合成和,其物理常数见表: 表? 和的熔点数据 由表可知和的熔点数据与文献值相符。 【】和的红外光谱特征及分析 分别取和少量制成薄片,进行红外扫描,结果见表?: 表. 和的红外数据 由表?可知:和均含有酮羰基和羧羰基两个羰基峰,且与文献数据相符。 和的核磁共振氢谱特征及分析 【】 本论文使用.型核磁共振仪测定目标化合物的核磁共振谱,内标 为,溶剂为。的核磁共振氢谱据:表 和的核磁共振氢谱数据? .?. . ..?. 。?. . .【】结构的确定 产物的结构通过液撩质谱确定,的液质谱图如下: .分钟的质谱图。分钟的质谱图 ???????嚣??????幻????????????口伊??????盘骱??????铷????譬 图. 的液质谱图 .分钟的的分子离予峰是的峰。 所合成通过对三种物质的红井光谱、核磁共振氢谱和液质数据的分析可知,的化合 物为目标化合物。 在合成产物的过程中,意外褥到了和掩的单晶,予是我们测定了单燕的结构。 通过对单晶结构的分析,一方面进一步表征了和,另一方面,确认了所合成的化 光谱数据非常 含物之一是,丽不是和是一对位置异构体,其承, 相似。 ...单晶结构的测定 】单晶的测定选取尺寸为. ×. ×.搬的单晶,在 单晶衍射仪上,用经石墨单色器单色化的 射线瑚.,以?一扫描 方式,在.。,。,.,一范围内,下,共收集 个衍射点,其中独立衍射点个.用于结构解析。单晶结构用 程序以直接法解出,采用全矩阵最乘法进行结构修正,用直接法得到全部非氢 原子坐标,所有非氢原子坐标采用各向异性热参数修正,所有氢原子均为理论加氢。 该化合物属于正交晶系,咒加空闻群。化合物的分子式为,相对分子质量 是.,晶胞参数为:.,.?,.,., 一, .。,.。,. ,,. /,/.. 以,。,。/.,. , :最大和最小残留电子密度峰分别为 /和一“。 . 的分子结构图 图 图.为化合物的分子结构图。表.为晶体的非氢原子坐标及热参数,表 .为化合物的键长值,表为化合物的键角值。 表.晶体的非氢原子坐标及热参数表。晶体的非氢原子坐标及热参数续 表化合物的键长值 表.化合物的键角值。