【doc】新的胰岛素增敏剂一吡格列酮

【doc】新的胰岛素增敏剂一吡格列酮 新的胰岛素增敏剂一吡格列酮 9BodmeierR,WangHui,DixonDJ,eta1.Polymericmicro— spherespreparedbysprayingintocompresseccarbondioxide. PharmR,1995,12(8):12l1. 10ShenderovaA,BurkeTG,SchwendemanSP.Stablizationof 10一Hyeroxycampthecininpoly(1actidecoglycolide)microsphere delageonthesta— bilityofDL—PLAmicrospherescontainingmethadone.IntJ 新的胰岛素增敏剂一吡格列酮 余翠琴王超(台州318000浙江省台州市中心医院) 吡格列酮是一种用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂.它通过激活过氧化物酶增殖体激活受体7 (PPAR一7),调节与糖和脂肪代谢相关的多种蛋白的转录,从 而放大了肝脏和外周组织中胰岛素受体后的信号转导作用, 改善血糖的控制,而不刺激胰岛素的分泌. 临床研究显示,吡格列酮治疗可增强2型糖尿病患者胰 岛素敏感性. 在安慰剂对照的临床试验中,吡格列酮15mg/d至 45mg/d单药治疗,能显着降低2型糖尿病人空腹血糖 (FPG)和糖化血红蛋白(HbA.c)水平.在磺脲类,二甲双 胍,胰岛素或伏格列波糖控制不佳的2型糖尿病人联用吡格 列酮(15mg/d或30mg/d),也能显着降低HbAc和空腹血糖 水平.在安慰剂对照的随机临床试验中,吡格列酮还能明显 改善血脂. 在I临床研究中,所有年龄的成年病人均对吡格列酮有很 好的耐受性.研究资料显示吡格列酮单药治疗时,低血糖的 发生率较低.与磺脲或胰岛素联用,低血糖的发生率为2— 15.研究还显示,吡格列酮治疗可出现水肿.目前无肝毒 性的报道. 吡格列酮是用于治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿 病)的噻唑烷二酮类药物之一.2型糖尿病是包括胰岛素分 泌功能受损和胰岛素抵抗在内的一种代谢失词性疾病.胰 岛系抵抗导致外周组织对葡萄糖的利用减少,并使肝脏葡萄 糖的输出增加,是导致2型糖尿病人代谢失调的主要原因. 胰岛素抵抗是代谢综合征(SyndromeX)的主要组分,Syn— dromeX的主要特征为血脂异常,高血压,动脉粥样硬化,中 心性肥胖和糖代谢受损[1].噻唑烷二酮类药物通过增强肝 脏和外周组织对胰岛素的敏感性.改善胰岛素介导的葡萄 糖利用. 本文讨论了人体及及动物口服吡格列酮的研究结果. 1药效学 Pharm.1998,166:223. 13HellerJ.Controlleddrugreleasefrommoomlithicbioerodeble Pohmerdevices1.Pharmacylnt,1986,11:316. 14O’DonnellPB,MoGinityJW.Influenceofprocessingofthe stabilityandreleasepropertiesofbiodegradablemicrospheres containingthoriaazinehydrochloried.EurJPharmBiopharm, 1998,4583. 15ReichG.Ultrasound—induceddegradationofPLAandPLGA duringmicrosphereprocessing:influenceofformulation varables.EurJPharmBiohparm,1998,45:165. 收稿日期;200O—O7—11 噻唑烷二酮类药物与PPAR-~’具有高亲和力,并能使之 激活].PPARS为类固醇受体族成员之一,被认为参与调 节编码糖和脂代谢相关蛋白质的一系列基因的表达[1]. PPAR-7的激活同时也刺激脂肪前体细胞[30和骨髓间质细胞 转变为成熟的脂肪细胞.噻唑烷二酮类药物的大部分作用 是通过激活该受体而完成的[2].研究表明吡格列酮通过增 加细胞内葡萄糖和脂肪酸转运子的合成和表达增加,从而促 进细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄入. 在包括Wistar肥胖大鼠,fa/faZucker大鼠KKA’糖尿 病小鼠,胰岛素抵抗的恒河猴等的研究发现,吡格列酮能降 低此类糖尿病和胰岛素抵抗动物模型血浆中葡萄糖,胰岛素 和/或甘油三酯水平]. 高胰岛素正葡萄糖钳夹试验证实,吡格列酮治疗后,糖 尿病人内脏葡萄糖的摄取增加,胰岛素刺激的葡萄糖利用明 显增加.吡格列酮还显着降低糖尿病病人空腹血糖,空腹血 清胰岛素,血清游离脂肪酸和甘油三脂水平,增加血清高密 度脂蛋白(HDL)一胆固醇,但是BMI没有显着变化]. 采用原发或继发高血压大鼠动物模型证实,吡格列酮具 有直接,非胰岛素依赖性血管舒张作用,能减弱动脉对精氨 酸血管加压素和去甲肾上腺素的收缩反应,吡格列酮治疗能 阻止高血压的进展,降低血浆胰岛素水平.动物实验证实, 吡格列酮能抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导或损伤诱导 的主动脉内皮细胞的增殖和增厚,降低主动脉脂质沉积.这 些结果表明吡格列酮可全面抑制动脉粥样硬化的进展_6]. 动物实验还证实,吡格列酮还可以减轻微量白蛋白尿, 延缓糖尿病肾病的组织学改变口]. 2药代动力学简介 健康老年男性志愿者服用吡格列酮15mg/d或30mg/d, 服用7d,达稳态时血浆药物峰浓度(c一)为0.7mg/L和1. 2mg/L,达峰时间(t一)为4.8和3.7h.总活性成分(吡格列 酮原形和活性代谢产物MII,MIII和MIV)的c一分别为1.4 2002年8月第19卷第4 mg/L和2.5mg/L.清除半衰期(t/2日)分别为4.9h和4h,给 药24h后,原型药物的药时曲线下面积(AUC)分别为 6mg/L?h和10.2mg/L?h.总活性物质(原型药物加活性 代谢产物)的AUCz分别为23.3mg/L?h和39.7mg/L? Ht. 健康年轻成人分别给予吡格列酮15mg/d或30mg/d,服 用8d后,稳态C…分别为0.7mg/L和l_7mg/L,T分别为 2.5h和3h.达稳态时原型药物的tl,2.值分别为3.3h和4. 9h,AUCz值分别为4.8mg/L?h和15.3mg/L?h[83,据报 道总吡格列酮的tl/zfl值为16至24ht9]. 老年志愿者给予吡格列酮15mg/d和30mg/d,服用末次 药物后96h,分别有总剂量的28.7和23.3的药物以结合 (MI+MIV)或非结合(MV)的代谢产物形式从尿中排泄[83. 吡格列酮具有广泛的肝代谢途径,主要通过细胞色素 PI50(CYP)2C8系统代谢.次要代谢途径为CYP3A4, CYP2C9和CYP1A1/2系统[]. 21例重度[肌酐清除率(CLcR)<1.8L/h3或中度(CLcR 1.8L/h至3.6L/h)肾功能损害患者和6例健康志愿者给予 吡格列酮(吡格列酮单剂量和多剂量45mg使用),随着肾功 能损害的加重,吡格列酮的AUC值和其主要代谢产物MIII 和MIV值降低,表明肾损害患者服用吡格列酮,随着血浆蛋 白结合率下降,吡格列酮肝脏廓清率增加,最终血浆游离药 物浓度无变化. 药物的相互作用 相对于基线,2型糖尿病人服用格列苯脲或格列齐特,加 用吡格列酮对磺酰脲类药物的药代动力学特征无显着影响. 健康志愿者服用吡格列酮45mg/d(单剂量和多剂量)对 华法令,苯丙香豆素,格列吡嗪,二甲双胍或地高辛的药动学 或药效学特征均无显着影响.吡格列酮不影响华法令的药 动学特征和作用,亦不影响尿液6氢化可的松/可的松比 值,表明其对CYP3A4,1A1/2或2C9无诱导或抑制作 用. 吡格列酮与口服避孕药或激素替代治疗中应用的乙炔 雌二醇/炔诺酮或乙炔雌二醇/雌酮联用,对该激素的药代动 力学特征无统计学或临床意义的影响.此点亦表明吡格列 酮对肝酶系统无诱导或抑制作用. 3临床试验 在多中心,随机,双盲,安慰剂平行对照临床试验中,吡 格列酮单药”或与其他抗糖尿病药物联用m”,用于治疗 2型糖尿病.在所有的临床试验中,吡格列酮均为每天一次 口服给药. 吡格列酮单药治疗 在美国进行的双盲不同剂量的临床研究中,399例病人 (274例曾接受糖尿病药物治疗,随机入组前8周停用)被随 机分入吡格列酮7.5mg/d,15mg/d,30mg/d,45mg,/d组或 安慰剂治疗组.未治疗组及曾治疗组应用吡格列酮15mg/ d,30mg/d,45mg/d均使平均HbAc水平显着下降(与安慰 剂组相比,P?O.05)[113. 2002年8月第19卷第4 197例美国2型糖尿病人的随机,双盲研究中,吡格列酮 30mg/d治疗16周能显着降低平均HbA(经安慰剂校正的 均值为一lI37,P?O.05),空腹血糖(FBG)和甘油三酯水 平.在HbAc这个指标上,吡格列酮组有48,安慰剂组有 l1对治疗有反应(HbA.基线的下降值?0.6).在FBG 指标上,分别为61和23的病人有反应(基线下降值?1. 7mmO1/L). 吡格列酮治疗能显着升高平均空腹HDL一胆固醇水平, 而不影响血中总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)一胆固醇水 平…]. 在日本的一项随机双盲试验中,134例病人给予吡格列 酮30mg/d(n=68)或安慰剂(一66)治疗12周,所有病人均 继续进行饮食控制和运动疗法.治疗前平均HbAc和FBG 值分别为9.3和10.2mmol/L.经过12周的治疗,吡格列 酮治疗组平均HbA.c水平较基线下降了l_O8,FBG较基 线下降了1.6mmol/L.安慰剂组,HbA.c水平不变,FBG增 加了0.3mmol/L.两参数变化的差值组间比较有显着性(P ?O.01.) 在上述的研究中经过12周治疗,吡格列酮组和安慰剂 组空腹甘油三酯,总胆固醇和游离脂肪酸水平变化组间比较 无统计学意义.但吡格列酮治疗组平均HDL一胆固醇的升高 高于安慰剂组. 尽管尚未进行噻唑烷二酮类药物的对照研究,但是对3 个药物连续治疗的初步对比研究发现,吡格列酮45mg/d( 一30),罗格列酮8mg/d(一35)和曲格列酮600mg/d(一 35)治疗2—4个月,具有相似的降低HbA.c的效果rl. 三种药物中,治疗2至4个月后吡格列酮对血脂的改善 最有益.平均HDL-胆固醇水平吡格列酮组上升为12.8, 曲格列酮组升高3.2%,罗格列酮组升高为1.1.平均 LDL-胆固醇水平吡格列酮组下降1.1,而曲格列酮组升高 6.6,罗格列酮组升高l1.2%.平均甘油三脂水平吡格列 酮组下降1O.1,而曲格列酮组升高2.2,罗格列酮组升 高27%[]. 与二甲双胍联用 在一个共有328例病人参加的双盲临床试验中,吡格列 酮30mg/d与二甲双胍联用16周可显着降低HbAc和FBG 水平(P?0.05)[133.经二甲双胍与安慰剂联用组校正后 HbA.c和FBG分别下降了0.83和2.1mmol/L. 在以上研究中,吡格列酮与二甲双胍联用使平均空腹甘 油三酯水平显着降低,平均HDL-胆固醇水平显着升高(与二 甲双胍联用安慰剂组相比,P?O.05).联用吡格列酮对空腹 总胆固醇和LDL一胆固醇水平无统计学意义的影响. 与一磺脲类联用 在一双盲研究中,560例应用磺脲类药物控制不佳的2 型糖尿病人联用吡格列酮15mg/d,30mg/d或安慰剂治疗16 周.联用吡格列酮15mg/d,30mg/d可显着降低(与磺脲联 用安慰剂相比,P?0.05)HbA.c(分别为0.9o,4和1.3)和 FBG(分别为2.2和3.2retool/L)Il. ChinJMAP,2002August,Vo1.19No.4?285? 在以上研究中,吡格列酮30mg/d与磺脲类联合治疗能 显着降低(P?0.05)平均空腹甘油三酯水平.吡格列酮两种 剂量均能显着升高空腹HDL一胆固醇水平.与安慰剂组相 比,联用吡格列酮后平均总胆固醇或LDL一胆固醇水平均无 显着变化.试验中磺脲的剂量和名称均未报道,但是72的 病人日服药剂量?5O最大日推荐剂量. 与磺脲类和双胍类联用 在中国进行的一有283例病人参加的双盲研究中,吡格 列酮30mg/d与磺脲类和双胍类联用可显着降低HbAc和 FBG(分别为0.7和1.1mmol/L),并显着降低患者空腹胰 岛素[]. 与胰岛素联用 在一有566例病人参加的双盲研究中,吡格列酮15或 30mg/d与胰岛素联用可显着(与安慰剂组相比,P?0.05)降 低HbAc(分别为0.73和1)和FBG(分别为1.9和2. 7mmol/L)[.在随机入组时,所有病人均接受胰岛素?3O 单位/d,5O病人接受胰岛素?60.5单位/d.吡格列酮 30mg/d组,16的病人胰岛素用量减少25以上. 与伏格列波糖联用 在日本进行的一个非对照研究中,42例应用r糖苷酶 抑制剂伏格列波糖(联用或不联用磺脲类)控制不佳的2型 糖尿病人联用吡格列酮『】.所有病人FBG基线水平均高于 8.3mmol/L,16例病人单独应用伏格列波糖,36例为伏格列 波糖与一磺脲类联用.在12周的研究中,除一例外,所有病 人均为早餐前服用吡格列酮30mg,,天一次.1例病人在试 验前服用伏格列波糖的同时即已接受吡格列酮15mg/d的治 疗. 在12周时,平均FBG水平从基线下降19.2,平均 HbAc水平呈线性下降,从9.7降为8.2,均具有统计学 意义.12周的吡格列酮治疗,与基线相比,血清游离脂肪酸, 甘油三酯水平降低,HDL一胆固醇水平升高,具有统计学意义 [1 . 4耐受性 美国随机,安慰剂对照临床试验的所有数据(606病人) 表明:发生率大于5的不良事件为上呼吸道感染,头痛,鼻 窦炎,肌痛,牙病,糖尿病加重,咽炎,这些不良事件与药物是 否有关尚不清楚Lg]. 总体上,吡格列酮联用治疗与已报道的单药治疗的不良 事件类型相似Lg]. 在临床研究中,吡格列酮与磺脲类或胰岛素联用可出现 轻至中度低血糖.所有资料均显示,吡格列酮与磺脲类联用 低血糖发生率为2,安慰剂与磺脲类联用低血糖发生率为 1.安慰剂与胰岛素合用低血糖发生率为5,吡格列酮 15mg/d与胰岛素合用组低血糖发生为8,吡格列酮30mg/ d与胰岛素合用低血糖发生率为15『g]. 在美国进行的临床试验中,吡格列酮组较安慰剂组水肿 发生率增加.单药治疗时,水肿发生率为4.8,安慰剂组 为1.2.吡格列酮与胰岛素合用组水肿发生率比安慰剂组 ? 286?ChinJMAP,2002August,Vo1.19No.4 高8. 在美国安慰剂对照临床研究中,1526例病人给予吡格列 酮治疗,共有4例病人血清ALT水平升高(?3倍正常上限) (发生率为0.26).793例安慰剂治疗的病人中有2例 血清ALT水平升高(0.25).在美国临床试验中,由于肝 功异常而退出试验的发生率低于0.12. 在美国临床试验中,服用吡格列酮,仅有7例病人血清 肌酐磷酸激酶水平超过正常上限1O倍,均自行恢复正常, 没有1例病人因此酶升高而退出,无并发症发生. 在临床研究中,老年人和年轻人在毗格列酮的疗效和耐 受性方面无明显差异.年龄65岁及以上的病人对吡格列酮 具有很好的耐受性.目前尚缺乏孕妇,哺乳期妇女及儿童 应用吡格列酮的资料. 5吡格列酮目前状况 吡格列酮是一种口服的具胰岛素增敏作用的噻唑烷二 酮类抗糖尿病药物.临床研究结果表明2型糖尿病人应用 吡格列酮,无论单药还是联用治疗均能有效降低血糖,改善 血脂,具有很好的耐受性. 参考文献 1SaltielAR.OlefskyJM.Thiazolidinedionesinthetreatmentof insulinresistanceandtypeIIDiabetes.Diabetes1996Dec;45: 166l_ 2LehmannJM,MooreL,Smitho-01iverTA.eta1.Anantidiabeticth— iazolidinedioneisahighAffinityligandforperoxisomeprolifera— tot-activatedreceptor7(PPART).JBiolChem1995June2;270 (22):12953. 3StrobelA,SiquierK,ZilberfarbV,eta1.Effectofthiazolidnedio— nesonexpressionofUCP2Andadipocytemarkersinhuman PAZ6adipocytes.Diabetologia1999May;42;527. 4KemnitzJW,ElsonDF,RoeckerEB,eta1.Pioglitazonein— creaseainsulinsensitivity,reducesBloodglucose,insulin,and lipidlevels,andlowersbloodpressureinobese,insulin—resistant Rhesusmonkeys.Diabetes1994Feb;43:204. 5KawamoriR,MatsuhisaM.KinoshitaJ.Pioglitazoneenhances splancnicglucoseuptakeasWellasperipheralglucoseuptakein non—insulin—dependentdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract 1998Jul;41:35. 6SatoJ,AraiK,InamuraT,eta1.Effectofpioglitazoneonather— osclerosis.Diabetologial997Jun;40Supp1.1:A433. 7SuzukiM,OdakaH,IkedaH.Pioglitazone,amewhypogluce— micagent,retardstheDevelopmentofdiabeticnephropathyin Wistarfattyrats.15thInternationalDiabetesFederationCon— gress1994NOV:Kobe,Japan,421. 8OgiwaraT,MikamiH,AzumaJ,eta1.Thepharmacokinetics ofAD-4833inelderlySUbiects.RinshotOKenkyn1997May;74 (5):1307. 9北京太洋药业有限公司资料. 10Crinjns—KortboyerJ,EcklandD.Pioglitazonehaslowpotential fordruginteractions.Diabetolotia1999Aug;42SUPP1.1: A228. 2002年8月第19卷第4 11SchneiderR,LessemJ,LekichR.Pioglitazoneiseffectivein thetreatmentofpatientwithType2diabetes.Diabetes1999 May;48Supp1.1:A109. 12KingAB.Aconparisoninacoinicalsettingoftheefficacyand sideeffectsofthreeThia20lidinedi0nes.DiabetesCare2000 Apr;23(4):557. 13EganJ,RubinC,MathisenA.Combinationtherapywithpio— glitazoneandmetformininPatientswithtype2diabetes.Diabe— tes1999May;48Supp1.1:A117. 14SchneiderR,EganJ,HouserV.Combinationtherapywithpi— oglitazoneandsulfonylureainpatientswithtype2diabetes.Dia— betes1999May,48Supp1.1:A106. 猫爪草鉴别初探 杨志芬(宁波315040浙江省宁波市药品检验所) 猫爪草为毛茛科植物小毛茛Ranunculusternatus Thunb的干燥块根,具有散结,消肿的功能,目前国家标准主 要通过性状和横切面显微特征作为鉴别手段,文献所报 道的薄层层析鉴别,分离度和可鉴别性不理想,斑点轮廓不 清,有一定的局限.笔者有意识地对此作了一些初步探索, 做了不少实验工作,结果较为满意,故归结成文,可作参考和 进一步研究之借鉴. 1材料及仪器 1.1材料猫爪草1#购自宁波药材股份有限公司,进货地 为安徽;2#购自宁波市鄞县医药药材公司,进货地为江西;3 #采自宁波市黄鹂新村铁路边.1#,2#由笔者与生药标本 室标本核对鉴定,3#由本室植物学硕士林海伦副主任中药 师鉴定,供药材对照品.试剂均为AR级. 1.2仪器岛津UV-260紫外分光光度计(日本). 2方法与结果 2.1方法 2.1.1零阶导数光谱将上述三份实验药材分别粉碎,过 4O目筛.分别取粉末1g,加8O乙醇20ml,超声提取 30min,冷却,滤过,滤液用8O乙醇稀释至含生药2mg/ml, 在UV-260紫外分光光度计上,于240—300nm范围测定其 零阶导数光谱图.扫描速度800nm/min,狭缝2nm. 2.1.2薄层层析法取上述药材粉末1g,加醋酸乙酯4ml, 超声提取20min,冷却,滤过,滤液作为供试品溶液.取上述 三种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上,以甲苯一醋 酸乙酯一甲酸(20:4:0.5)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以 硫酸乙醇溶液(3—10),在8O?加热至斑点显色清晰. 2.2结果 三份猫爪草的紫外光谱见图1,薄层色谱见图2. 2002年8月第19卷第4 l5潘长玉,高妍,高鑫等.多中心,随机,双盲,安慰剂平行对照评 价盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病的有效性和安全性的临床研 究.中华内科杂志2002.(6). 16RubinC,EganJ,SchmeiderR.Combinationtherapywithpio— glitazoneandinsulininpatientsWithtype2Diabetes.Diabetes 1999May,48Supp1.1:A11O. 17KanekoT,SuzukiA,InoueT,eta1.Clinicalevaluationofan insulinsensitivityenhancer,AD-4833,incombinationwithVO— gliboseinpatientswithnon-?insulin-?dependentdiabetesMellitus — adouble-blindphase11Istudy.RinshotoKenkyu1997;74 (6):1540. 收稿日期:2002—02—06 图1紫外光谱图图2薄层色谱图 3讨论 3.1由上述实验结果可知,三份猫爪草的零阶导数光谱图 显示其在265?2nm的波长处有最大吸收,薄层层析色谱也 显现了良好的重现性和稳定性,且两种鉴别方法均简便科 学. 3.2文献记载猫爪草根含有氨基酸,有机酸和糖.故实 验方法中零阶导数光谱主要用于鉴别其中的氨基酸和糖等 极性成分,而薄层层析则注重于检测其中的有机酸类物质. 此实验方法能够鉴别猫爪草中的主要成分,具有一定的实际 应用价值. 参考文献 l中国药典?一部,2000:260. 2中国医学科学院药物研究所编?中药志?第二册?北京:人民 卫生出版社,1982:527. 收稿日期:2001—08—17 ChinJMAP,2002August,Vo1.19No.4?287?