促肝细胞生长因子能治疗肝功能衰竭吗？

促肝细胞生长因子能治疗肝功能衰竭吗？ 促肝细胞生长因子能治疗肝功能衰竭吗, 毫锄 衰3治疗后肝脏病理学改变 旺缃 临床肝胆病杂志1996年11月第12卷第4期 与损伤组比?P(0.002,?P<0.01 肝纤维化分级:0:正常肝结构;I:汇管 区及肝窦状隙有少量纤维增生;I:连接汇管 区薄层纤维隔,偶见假小叶;?:可见厚的,大 量的纤维隔,胶原束,伴有假小叶. 讨论 中医学认为肝硬化的病机在于”肝血瘀 滞”,”肝气失疏”,找们在总结临床治疗肝硬 化的基础上,制定了以软坚消症中药为主,攻 补兼施的复方.通过本动物实验进一步证实 可使大鼠已形成的肝纤维组织重新吸收.使 ALT及HA下降,肝脏结合羟脯氮酸含量明 显减少.其作用比HGF更显着.这为临床治 疗肝硬化患者提供了一些线索. 参考文献 1.Geerts,A.etalJHepato[t】989{9:59 2.K[virlkkoK1,eta1.London.Academic1983.53 《8一促肝细胞生长因子能治疗肝功能衰竭吗? 杨晓明李梦东,『毛青 ——,’—’’’一 肝功能衰竭的治疗至今仍是临床难点之 一 .如何促进肝细胞生长,修复肝脏正常结构 和功能是治疗的中心环节,因此早在二十年 前就有学者提出利用促肝细胞生长的细胞活 性物质治疗肝功能衰竭(FLF)的假设.近10 年多种可促进肝细胞增殖的细胞活性物质相 继发现,随着对这些活性物质的深入研究.对 肝再生调控机理的了解也逐渐积累,使我们 有可能从理论上探讨诸如细胞活性因子治疗 FLF的合理性,局限性这类问题.本文在复 习有关文献的基础上,提出自己的看法与同 仁商榷. 一 ,肝再生调控机理的复习 多种实验结果表明.肝脏受损时,机体可 通过内分泌,自分泌和旁分泌启动并调控肝 作者单位:军事医学科学院放射医学研究所(橱蛲明) 郁编l100850 第三军医大学西南医院(李萝东毛青) 咕 再生.目前已知可促进肝细胞增殖的细胞活 性因子主要包括表皮生长因子(EGF),转化 生长因子(TGFa),肝细胞生长因子 (HGF),肝脏刺激物质(Hss),酸性成纤维细 胞生长因子(aFGF),血小板衍生细胞生长因 子(PDGF)及一些激素如去甲肾上腺紊,胰 岛素等;抑制肝细胞增殖的主要是转化生长 因子一[3(TGFp).这些活性因子在体内组成 一 个极复杂的调控网络系统调控肝再生n. 肝再生的调控包括再生启动,再生终止 等方面,它的完成依赖于肝组织(包括肝实质 细胞,肝间质细胞及细胞外基质)及细胞活性 因子,营养因子的相互作用,神经系统可能也 参与这个过程,所以肝再生调控并非某一单 因素所能独立完成. 虽然目前还不能对肝再生调控的详细过 程进行描述,但大致过程可推测如下:肝耻受 损后,肝组织细胞一细胞接触变得松散,或肝 细胞同时接受某类因子的作用,使早期表现 临床肝胆病杂志1996年11月第l2卷第4期 基因表达,细胞进入感受态(competence),然 后在生长因子如TGF—,HGF等的刺激下进 行增殖,经过一段时间的增殖,在TGF—p等 抑制因子的作用下,再生终止,肝脏得以恢复 正常的结构和功能.. 二,FLF的肝再生状况 FLF是80上肝细胞坏死的结果,残 存肝细胞的多少决定了肝再生能力,也决定 患者的预后,那么残存多步正常肝细胞才能 保证肝再生完成?Gazzard氏等报道,未受损 肝组织大小达12者中,17例病人仅一例死 于FLF;大鼠行g0肝部分切除术后,在给 予胰岛素口服的情况下,大部分均能存活,这 些早先的研究表明,残存保持正常肝功能细 胞大于10是能够完成肝再生的先决条 件.. FLF患者机体大量毒性物质堆积是众 所周知的,这些毒物很可能会干扰肝再生,事 实上Gove氏等也曾观察到FLF患者血清可 抑制培养大鼠肝细胞的增殖,直接用FLF患 者血清注射肝部分切除大鼠或正常大鼠也未 能观察到对肝细胞DNA合成的促进作 用但随后大量实验结果与此不同,Ts— boueh氏等[报道,FLF患者外周血清有强 烈促进培养肝细胞增殖的活性,这种活性与 病情轻重相关,病情越重活性越高,患者在死 亡时活性达最高,我们用原代培养肝细胞技 术也观察到同样结果”,这些实验结果的差 异与所用方法如血清浓度,孵育时间不同有 关. 近年随着多种促肝细胞生长因子的纯 化,更为可靠的方法已用于FLF肝再生状况 的观察.Tsubouch氏等[“用ELISA法检测 肝病患者外周血HGF浓度发现急性肝炎 HGF水平增加2,3倍,FLF时HGF浓度 增加30余倍(达200ng/ra1),且与病情严重 程度呈正相关,在肝部分切除后大鼠及四氯 化碳致实验性FLF大鼠也观察到类似变 化[;在实验性FLF动物或FLF患者还观 察到外周血EGF,肝细胞生长多肽.及肾上 腺素水平大幅度增高,动物再生肝中 HGF”“,TGF—”水平也是增高的.这些实 验结果说明FLF时,机体并不缺少促进肝细 胞增殖的活性物质,相反是过量存在的. FLF时肝细胞增殖状况的观察,最早见 于Milandri氏等人的报道,他们用有丝分 裂指数和多倍体DNA为指标观察FLF患 者肝细胞增殖水平,结果表明残存肝细胞增 殖良好,与急性肝炎患者比较并无差异,他们 认为,肝组织的坏死程度是影响预后的关键 因素Kawakita等.用增殖细胞核抗原 (ProliferationCellNuclearAntigen.PC— NA/eyelin)抗体也观察到肝病患者肝细胞增 殖活跃,Franeavi~a等”用同样方法观察了 实验性FLF大鼠的残存细胞增殖水平,结果 这些细胞较正常情况肝细胞明显增殖活跃. 这些实验结果表明,在FLF时残存肝细胞增 殖活跃,并无肝再生漳碍存在. 肝细胞膜上生长因子受体在肝受损时的 变化是肝再生调控的另一重要问题.大鼠肝 部分切除后肝细胞膜上EGF”,TGF—”“, HGF”的特异受体呈下向调节,在实验性 FLF动物也有类似变化,有意义的是给正常 大鼠和2/3肝部分切除后大鼠注射10g/g 体重HGF后3O分钟,检测肝细胞HGF浓 度,发现2/3肝部分切除大鼠肝细胞摄取 HGF大大增加,而肝细胞膜上HGF受体在 7O肝部分切除后12小时降到最低,说明肝 细胞膜上HGF受体的下向调节对外源HGF 刺激肝细胞增殖起关键作用. 三,细胞活性因子治疗FLF的前景 从上面文献复习我们可以得出以下结 论:1)FLF时机体并不缺乏促肝细胞生长因 子;2)FLF并不存在肝细胞再生障碍.那么 在这种情况下促肝细胞生长因子应用于 FLF是否合理,外源给予这些因子有无必 要,是值的深入讨论的问题 如前所述,肝再生调控是一个极复杂的 系统,它的正常完成依赖于多种因素的综合 作用首先,残余一定数量的正常肝细胞是肝 再生的病理基础,有多少细胞保持正常的增 殖功能决定了肝再生的能力,”种细胞衰竭 时生长因子是无能为力的,胰岛素一胰高血 糖素治疗FLF的失败,就有学者认为,是能 与G,I反应的肝细胞几乎丧失殆尽不能发 挥作用的结果.目前临床上FLF仍以肝炎病 毒感染所致占多数,在调控系统的调控下即 使有肝细胞增殖,如何保护再生肝细胞不受 病毒感染及免疫细胞的攻击,避免细胞继续 坏死是目前尚未解决的难题.其次生长因子 生物效应的完成有赖于因子与受体的相互作 用,FLF时肝细胞膜上促肝细胞生长因子受 体量下向调节,联系FLF时体内促肝细胞增 殖物质的显着增高,肝细胞摄取因子能力可 能已达饱和,加之目前并无FLF时肝细胞 增殖障碍的证据,外源补给生长因子实无必 要,相信也难以起到相应效应.Ishlki氏等 就观察到注射HGF可增加1/3肝部分切除 后肝细胞DNA合成,但在70肝部分切除 大鼠并未观察到相同作用.Francacvilla氏 等”用HSS(纯化800,000倍)或HSS联合 TGF—,胰岛素,类胰岛素生长园子?治疗宴 验性FLF动物,既未能降低动物死亡率,也 未能改善肝功能及肝细胞增殖能力 目前生长物质治疗FLF的理论依据几 乎都来源于体外及动物实验,由于这些模型 并不能很好地反映人体FLF的实际情况,这 些结果的推广应持慎重态度,如EGF对肝再 生的调控在鼠类远比人类重要的多;生长因 子与肿瘤发生有密切关系,因此用促肝细胞 生长因子治疗严重肝病特别是慢性肝病还存 在促肿瘤的发生的危险. 临床肝胆病杂志1996年11月第12卷第4期 用从人胎肝或动物幼仔肝组织粗提物治 疗严重肝病是国内较为流行的疗法,对其真 正疗效我们不枉加评论,但用其中存在的一 种可促进肝细胞增殖的活性物质解释其治疗 机理,从理论上难以为人接受,我们认为,从 多方面探索其治疗机理更为有益. 综上所述,从目前资料看,促肝细胞生长 因子治疗FLF尚缺乏理论依据的支持.但 它的作用机理决定了它不可能解决FLF 的一些关键问题,因此,目前所知的促肝细胞 生长因子治疗FLF的前景并不乐观. 参考文献 1.扬晓明.李梦东.国外医学消化系疾病分册1992}12(3): l5z_195 2.FaustoN.DigDiBSci199138(5):653—658 3.CoveCD,Gut1991,supply,$92—96 {Yamad~I-~,cln采L1988;?4<spply)21p 981 5.TsbouchJH.Hepatology1989{9t875— 6.扬骁明.临床肝咀病杂志1993,9(2){79—8O 7.Tsubouch[H,etalHe0atology199113}743—750 9.周卫平,等.中华内科学杂志1992F3l(1O)626--628 IO.GruiseTT,etB1Hepatolo~y1987{7:1I89. 11.F-iiwaraKtet.Hepatology1993l(816)1443—1449 12.RussellWE,etat.Endocrinology1993,133(4):1731— 173B. 13.MilandriM,etGut1980I龃t423—427 14.KawakitaN.ata1.AmJPath~1998f14(2):513—580 15.FranavillaA.etal,Hepato[og~1993I17(3);429—433 16.WollenberyGK,etal_LabInvest1989{6O:254—259 17.MeadJEeta1.ProNat1AeadSeiUSA1989I86,1552— 1562 18HiguchiO,BoioehemBiphysReaCommun1991I178: 599607 19.1shkklY,eta1.Hepatology1992I162:1287—1235