洛索洛芬钠渗透泵型控释片的研究

洛索洛芬钠渗透泵型控释片的研究 安徽中医学院 硕士研究生开报告 洛索洛芬钠渗透泵型控释片的研究 Study on Loxoprofen Sodium Osmotic Pump Controlled Release Tablets 姓 名: 专 业:药 剂 学 研究方向: 药物制剂新技术 导 师:教授年9月10 目录 一 立题依据与研究背景„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 1 1 研究背景 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 1 2 立题依据 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 2 二 国内外研究现状 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 1 洛索洛芬钠的基本理化性质 „„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 2 洛索洛芬钠的作用机制及药动学研究 „„„„„„„„„„„„„„ 3 3 洛索洛芬钠的临床适用症 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 4 渗透泵片概况 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 三 课题研究内容、拟解决的问题以及技术路线„„„„„„„„ 6 1 课题的研究内容 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6 2 课题拟解决的问题 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6 3 技术路线 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7 四 可行性分析„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15 五 实验进度安排„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15 六 预期成果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15 七 经费预算„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15 参考文献 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 16 一 立题依据与研究背景 1 研究背景 解热镇痛药是一类具有解热、镇痛作用,且大多数还具有显著的抗炎、抗风湿作用的药物,故称为解热镇痛抗炎药(antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs)。鉴于此本类药物的抗炎作用与具有甾体结构的糖皮质激素不同,1974年在意大利米兰召开的国际会议中,将本类药物归入非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)[1]。 自1899年德国拜尔公司研制出乙酰水杨酸(阿司匹林)acetylsalicylic acid, aspirin, ASA[2]问世以来的百年间,发现了许多不同类别的非甾体抗炎药,极大的丰富了临床治疗学,并广泛应用于临床。目前,非甾体抗炎药是全球处方药和非处方药用量最大的药物之一,在内、外、妇、儿科均广泛使用,在风湿病临床中也占有很重要的地位。 阿司匹林是非甾体抗炎药的原形药物,至今仍在使用,并且开发其新的用途。20世纪50年代出现的吡唑酮类药物,如保泰松,以及20世纪60年代上市的吲哚乙酸类药物,如吲哚美辛(消炎痛),以其强大的抗炎、镇痛作用而广泛应用于临床。20世纪70年代至今,可谓非甾体抗炎药发展最快的年代,相继上市的丙酸类药物,如布洛芬和酮基布洛芬等;苯乙酸类药物,如双氯芬酸;萘乙酸类药物,如萘普生等。这些新型药物由于在化学结构上的变更,与阿司匹林或保泰松或吲哚美辛相比,疗效相当或更好,而不良反应的发生率和严重程度均明显下降。此外,为了提高疗效,同时减少其不良反应,出现了不同剂型的非甾体抗炎药,如戴芬(德国生产)是双氯灭酚的双释胶囊,布洛芬缓释剂型芬必得等[3]。 近年来,国内外已证实非甾体抗炎药主要的作用机制是抑制花生四烯酸arachidonicacid, AA代谢中的环氧化酶Cyclooxygenase, COX和脂氧化酶LOX,阻碍前列腺素PG、前列环素PGI和白三烯LT的致炎增敏作用[4]。前列腺素和前列环素能使血管舒张并增强血管通透性,间接成为引起炎症的媒介,并且延长炎症时间,此外,前列腺素还可以使痛觉神经末梢增敏,产生疼痛。白三烯是过敏性慢反应物质SRS-A的主要成分,能增强血管通透性并促进血浆渗出。通过AA代谢所产生的大部分炎症介质均可为NSAID所阻断[5]。 除此之外,非甾体抗炎药的作用机制还包括:解除氧化磷酸化偶联;抑制 溶酶体酶释放;从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;抑制补体活化;拮抗激酶活性及其产生;抑制氧自由基产生;抑制白细胞聚集和黏附[6]。 非甾体抗炎药的种类繁多,其“家族成员”还在不断增多,分类方法有很多种。根据对COX抑制特性将NSAIDs分为四类:第一类COX-1倾向性抑制剂,如小剂量肠溶性阿司匹林;第二类为非选择性COX抑制剂,如吲哚美辛、双氯芬酸等;第三类为选择性COX-2抑制剂,如美洛昔康等;第四类为COX-2特异性抑制剂,如罗非昔布、塞来昔布等[7]。还可以根据其对花生四烯酸的不同代谢途径来分类以及根据其化学结构来分类。 洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)又称环氧洛芬钠、罗索普洛芬钠、氯索洛芬钠,由日本三共株式会社(Sankyo)研发,1986年7月在日本以商品名为“乐松”(Loxonin)上市。本品是第一个苯丙酸类前体型非甾体抗炎药,具有良好的镇痛、抗炎及解热作用,尤其是镇痛作用最强。其镇痛作用强度比吲哚美辛(消炎痛)强10倍,其抗炎和解热作用则与之相当。由于本品为前体药物,经胃肠道吸收后转变为活性代谢产物而发挥作用,故对胃肠道副作用少,使用更加安全。临床上广泛用于治疗慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、变形性关节炎、腰疼等[8]。 2 立题依据 近年来,为增加药物的市场价值和竞争力,开发药物的新剂型成为重要的途径。在各种投放于市场的新型给药系统中,口服控释给药系统能够减小血药浓度的波动和给药次数,具有明显的给药方便性和较好的患者顺应性的优点。在各种口服控释给药系统中,渗透泵片独特的优点已成为研究开发的热点件[9-12]。 对于一般的口服控释给药系统,释药环境pH值、食物和其他生理因素会影响药物的释放,而渗透泵片释药利用了渗透压的原理,其释药行为对上述因素变化不敏感,释药达到均匀恒速,并且体内外试验相关性良好,可同时控释多种药物[13]。因此,被公认是目前最理想的口服控释给药方法。 国内外研究报道表明,洛索洛芬钠显著的治疗效果和较小的副作用受到临床医生和患者的普遍认可,是我国“九五”及2010年医药科技发展规划推荐品种之一。在日本专利1997年4月到期后,福建汇天生物药业有限公司1998年开始对该品种进行研制开发,并于2002年7月获得国家新药证和生产批件。目前,洛索洛芬钠普通片、分散片、口腔速崩片、颗粒剂、胶囊剂、贴剂。国内尚未见自主研制的缓控释制剂上市。因此,积极开发推广本品的新剂型是值得我们关注的一项工作。将洛索洛芬钠制成控释片剂,可以减少给药次数和保持平稳的血药浓度,为病人提供一种相比较而言较为安全、方便的服药方式。所以本文选择洛索洛芬钠渗透泵型控释片这一课题进行研究与开发,力求通过对控释制剂技术的研究,研制出设计合理,性质稳定,适于生产,同时具有广大社会效益和经济效益的制剂新产品。 二 国内外研究现状 1 洛索洛芬钠的基本理化性质 Chemical structures of Loxoprofen Sodium 化学名:Monosodium 2-{4-[2-oxocyclopentylmethyl]phenyl}propanoate 分子式:C15H17O3 Na分子量:268.28 本品为白色或浅黄色结晶或结晶性粉末,无气味,味微甜咸。在水、甲醇中易溶,在乙醇中溶解,在丙酮、氯仿、乙醚中不溶。 2 洛索洛芬钠的作用机制及药动学研究 洛索洛芬钠为苯丙酸类非甾体抗炎药,为非活性的前体药。吸收后在体内转化成活性代谢产物抑制环氧化酶,减少前列腺素生成,抑制中性粒细胞向炎症部位的趋向性及抑制趋向因子形成而发挥作用[14]。 本品口服后经胃肠道迅速吸收,转变为顺式和反式羟基代谢物,其药理活性是由反式-羟基代谢物产生[15,16]。健康成人单次口服洛索洛芬钠60mg,迅速吸收,在肝脏、肾脏、皮肤、其他细胞外间隙及四肢的炎性组织中浓度较高,在关节中浓度持续时间较长,而在脑组织和骨骼肌中浓度较低。服药后,原形药物的血药浓度达峰时间大约为30分钟,反式-羟基代谢物的血药浓度达峰时间大约为50分钟,给药1小时后的洛索洛芬钠原形及反式-羟基代谢物的血浆蛋白结合率分别为97.0%和92.8%。本品大部分以原形药物的葡萄糖醛酸的结合物或羟基化的葡萄糖醛酸结合物从尿液中排出,服药8小时内约可排泄服用量的一半,服药24小时后血液中基本检测不到药物。健康成人口服本品每次60mg,每日3次,连续5天,其吸收和排泄均与单次给药无明显差异,未见蓄积[17,18]。缪海均等[19]选取18例健康志愿者单剂量口服60 mg洛索洛芬钠片,采用高效液相层析法测定血浆中洛索洛钠药物浓度,结果证明本品口服吸收快,消除半衰期短。 3 洛索洛芬钠的临床适用症 洛索洛芬钠具有起效迅速,抗炎强效且均衡,胃肠道刺激小的特点。临床上可广泛应用于各种急性或慢性关节炎,如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎和痛风性关节炎等;软组织风湿病,如腰疼、颈臂肩综合征、肩周炎、网球肘等;手术后、外伤后及拔牙后疼痛以及急性上呼吸道炎症的 解热和镇痛[14]。黄烽等[20]选择52例活动性强直性脊柱炎患者,口服洛索洛芬钠,经过4 wk的治疗,总有效率为92. 42%,其中对各主要疗效指标均有明显改善P0.05且耐受性较好。施冶青等[21]选择骨关节炎患者40例,采用对照法与试验组口服洛索洛芬钠片比较在治疗前后组内膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力等指标,均显示有显著性差异;而组间比较均无显著性差异。 4 渗透泵片概况 渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力,以零级释放动力学为特征的一种释药系统。它不仅能够使血药浓度较长时间地维持在有效范围内,而且可减少用药次数与全身副作用,提高了药物的安全性和有效性。它具有如下优点[22-28]: (1)药物以零级速率释放,降低了峰谷现象,使药物因血药浓度波动而产生的毒副反应降低到最小,非常适合于治疗指数小的药物。 (2)相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长通常为12-24小时,因此可减少服药次数,提高患者顺应性,减轻刺激和不良反应,特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。 (3)相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素如pH值、胃肠道蠕动等影响小,因此个体差异小。 (4)体内外相关性好,可用体外释药参数预测体内释药情况。 关于渗透泵制剂的文献报到始见于1955年[29],Rose等设计了一种利用渗透压差为释药动力的给药装置,主要用于埋植在动物体内,达到长时间定量释药的目的。该装置体积较大,使用不便。随着药剂学基本理论和制剂工艺学的发 展,尤其是缓、控释制剂的不断开发应用,使人们对渗透泵制剂的研究逐步重视。20世纪70年代中期,F.Theeuwes利用醋酸纤维素作为包衣材料,无机盐或高分子聚合物作为渗透压促进剂,制备渗透泵型控释制剂,大大简化了渗透泵制剂的结构,使渗透泵制剂更加适合于工业化生产,从而使其从实验室走向市场,奠定了渗透泵制剂在缓、控释制剂中的特殊地位。 按照其结构特点,可将口服渗透泵片分为单层芯渗透泵片、双层芯渗透泵片和三层芯渗透泵片。单层芯渗透泵片的片芯一般包含药物、渗透压活性物质和助悬剂,外包一层控释半透膜,然后用激光或机械打孔的方法在片芯包衣膜上开一个释药小孔。口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯,溶解片芯形成渗透压活性物质的饱和溶液及药物的饱和溶液或混悬液,使膜内具有很高的渗透压,在膜内外渗透压差的作用下水源源不断的进入片芯,在包衣膜内产生静压力,从而使药液以恒定速率压出释药孔[30],其流出量与渗透进入膜内的水量相等,直到包衣膜内外渗透压差为零。 对于一些难溶性药物,单层芯渗透泵片不能满足其理想释药的目的,通常可制成双层芯渗透泵片,即在单层芯的基础上,在药物层上再加上一层推动层,推动层一般由高分子聚合物和渗透压活性物质组成,当渗透泵片处于水性环境时,水通过包衣膜进入片内,推动层高分子聚合物吸水膨胀,推动药物层经释药孔释药。国内有人以格列吡嗪[31]为模型药物,研究了这种渗透泵片。三层芯渗透泵片将膨胀层置于中间,两侧为药物层,当膨胀层吸水膨胀后推动两侧药物层经释药孔释药。由于双层芯渗透泵片在打孔前需要对药物层进行识别,这个过程速度慢而且辨识准确率也有待提高,而三层芯渗透泵片的片芯制备工艺复杂[32],相比之下,单层芯渗透泵片由于工艺简单而受到了广大药学工作者的青睐。 自1983年以来,已有10多个采用口服渗透控释技术的产品相继在国外上市,且多为1日给药1次,以初级单室渗透泵控释片和推拉式渗透泵为主。截至2001年12月已有261项相关的美国专利[33]。国内于20世纪80年代初首次发表了有关渗透泵控释制剂的研究论文[34], 1998年国内第一台用于科研和小批量生产的控释片剂激光打孔机研制成功[35]。近年来国内涌现出大量的相关研究报道,并已有数个产品上市或注册新药,多为每日给药1次,如硝苯地平、格列吡嗪、硫酸沙定胺醇控释制剂等。也有少数激光打孔装置的研究报道和专利。与国外相比,我国在口服渗透泵给药系统的基础理论研究、药用辅料供应、生产设备、专利技术等方面仍存在较大差距。对口服渗透泵制剂的研究尚需深入、全面展开。 三 课题研究内容、拟解决的问题以及技术路线 1 课题的研究内容 1.1 洛索洛芬钠渗透泵片的处方前研究 1.2 洛索洛芬钠渗透泵片体外分析方法的建立 1.3 洛索洛芬钠渗透泵片的制备工艺的研究 1.4 洛索洛芬钠渗透泵片的质量控制和初步稳定性的考察 1.5 洛索洛芬钠渗透泵片在家兔体内药物代谢动力学研究 2 课题拟解决的问题 本文选择洛索洛芬钠渗透泵型控释片这一课题进行研究与开发,以洛索洛芬钠为模型药物,采用促渗剂和阻滞剂等其他辅料作为片芯,制备了日服两次的洛索洛芬钠渗透泵型控释片。从而达到减少服药次数,减小血药浓度波动,降低 副作用的目的。本文要解决的问题包括如下几个方面: 2.1 确定洛索洛芬钠最大紫外吸收波长,测定洛索洛芬钠在各种溶出介质中的稳定性和溶解度,为渗透泵制剂的研究工作打好基础。 2.2 在现代药物缓控释理论的指导下,应用缓控释技术和手段,针对所研究的对象,利用统计学原理,进行有渗透泵型控释片的处方筛选及制备工艺的研究。 2.3 对模型药物的剂型进行体内药动学研究,拟建立专属性高、灵敏度高、准确的体内测定方法,以证明渗透泵片的控释效果。 综上所述,本文将分为体外试验和体内试验两部分:体外试验主要包括释放度试验测定方法的选择、含量测定方法的选择、制剂制备工艺的考察和优化,以及缓控释制剂体外释药机制的探讨;体内试验主要进行了洛索洛芬钠渗透泵片的体内药物动力学和体内外相关性的研究,以期对洛索洛芬钠渗透泵片质量进行合理的并为临床合理用药提供科学的依据。 3 技术路线 第一章 洛索洛芬钠处方前研究 要设计制备一个安全、有效和稳定的药物制剂,药物处方前研究(pharmaceutical preformulation studies)工作是至关重要的,是药物制剂研究与开发必不可少的组成部分。在此,本章对洛索洛芬钠的溶解度、表观油水分配系数、药物溶液稳定性进行了考察。 1 分析方法的建立 1.1 吸收波长的确立 精密称取洛索洛芬钠对照品适量,加溶剂溶解,稀释,在200-400nm波长范围内进行紫外扫描,确定最大吸收波长。 1.2 方法学验证:标准曲线的制备、精密度实验、稳定性实验、加样回收率试验 2 洛索洛芬钠溶解度的测定 2.1 洛索洛芬钠在一些溶剂中的溶解性 按《中国药典》2005版二部凡例五(2)规定操作,取洛索洛芬钠适量,于 25?2 ?一定容量的溶剂中,每隔5 min强力振摇30 s,观察30 min内溶解情况,如无目视可见的溶质颗粒时,即认为已完全溶解。考察洛索洛芬钠在常用溶剂蒸馏水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮中的溶解度情况。 2.2 洛索洛芬钠在不同介质的平衡溶解度 取过量的洛索洛芬钠对照品,分别加入几种溶剂制成饱和溶液,于37?恒温水浴振摇两天,0.45μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,取续滤液稀释后照紫外分光光度法测定吸收度,直至吸收度不变为止,代入相应的标准曲线计算溶解度。 3 表观油水分配系数的测定 本文采用正辛醇/水系统经典摇瓶法,测定洛索洛芬钠的表观油水分配系数。 4 在不同溶剂中的稳定性 取洛索洛芬钠适量,加入蒸馏水、0.1 mol/L HCL、pH 6.8、pH 7.4磷酸盐缓冲溶液,配制成浓度为20μg/ml的供试品溶液,于37?放置24 h,分别于1、2、4、6、8、10、12、24 h测定其吸收度,考察洛索洛芬钠在不同溶剂中的稳定性。 第二章 洛索洛芬钠渗透泵片体外分析方法的建立 1 洛索洛芬钠渗透泵片含量测定方法的建立 1.1 检测波长的选择 精密称取洛索洛芬钠对照品适量,用蒸馏水溶解,稀释,在200-400 nm波长范围内进行紫外扫描。同时将制剂所用辅料按处方比例用同种方法稀释,经0.45μm微孔滤膜过滤后进行紫外扫描。结果表明,洛索洛芬钠在222 nm有最大 吸收,且所用辅料在此波长处无吸收,对主药测定无干扰,故选择222 nm作为含量测定的波长。 1.2 色谱条件 色谱柱:日本岛津VP-ODS(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相:甲醇-水-冰醋酸-三乙胺600?400?1?1;流速:1 ml/min;检测波长:222 nm;柱温:25 ?。 1.3标准曲线的绘制 精密称取干燥至恒重的洛索洛芬钠对照品10mg,置100 ml容量瓶中,用蒸馏水溶解并稀释至刻度,摇匀得浓度为100μg/ml的对照品溶液。分别精密量取标准贮备液0.5、1.5、3.0、5.0、7.0、10.0mL至10mL容量瓶中,加水至刻度,摇匀,分别进样10 μl,峰面积,以峰面积A对进样浓度C作线性回归,得标准曲线的回归方程。 1.4 精密度试验 分别取低、中、高三个浓度的洛索洛芬钠标准溶液,一天内重复测定3次,计算日内精密度;每天测定一次,连续测定3天,计算日间精密度。 1.5 回收率试验 精密称取洛索洛芬钠相当于测定浓度80%、100%、120%的水平各三份,按处方比例加入辅料,加水定容,过滤,将续滤液按本部分“1.2”项下的色谱条件进样测定,记录色谱图,代入标准曲线计算测得量。以测得量对加入量计算回收率。 1.6 重复性试验 取同一批洛索洛芬钠渗透泵片,照含量测定下的方法,分别测定6次,计算标示量和相对标准偏差。 1.7含量测定方法 取洛索洛芬钠渗透泵片10片,精密称定,研细,精密称取约相当于洛索洛芬钠50mg的细粉,置100 ml容量瓶中,加水50ml,振摇使其溶解,加水稀释至刻度,摇匀,用0.45μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,精密量取续滤液1ml,置10ml容量瓶中,加水稀释至刻度作为供试液,精密吸取上述溶液10μ1注入液相色谱仪,记录峰面积,根据标准曲线方程计算浓度,求含量。 2 洛索洛芬钠渗透泵片释放度测定方法的建立 2.1 检测波长的选择 精密称取洛索洛芬钠对照品适量,用溶出介质溶解,稀释,按紫外分光光度法在200-400 nm波长范围内进行紫外扫描。同时将制剂所用辅料按处方比例用同种方法稀释,经0.45μm微孔滤膜过滤后进行紫外扫描。结果表明,洛索洛芬钠在溶剂中的最大吸收波长均为222 nm,且所用辅料在此波长处无吸收,对主药测定无干扰,故选择222 nm作为溶出介质中药物浓度的测定波长。 2.2 标准曲线的绘制 精密称取干燥至恒重的洛索洛芬钠对照品10mg,置100 ml容量瓶中,用蒸馏水溶解并稀释至刻度,摇匀得浓度为100μg/ml的对照品溶液。分别精密量取标准贮备液0.5、1.5、2.5、3.5、4.5、5.5mL至10mL容量瓶中,加水至刻度,摇匀,用紫外分光光度法在222 nm波长处测定吸收度,用吸收度A对浓度C作线性回归,得回归方程。 2.3 回收率试验 精密称取洛索洛芬钠相当于测定浓度80%、100%、120%的水平各三份,按处方比例加入辅料,加水定容,过滤,将续滤液稀释,用紫外分光光度法在222 nm波长处测定吸收度,代入标准曲线计算测得量。以测得量对加入量计算回收率。 2.4 精密度试验 分别取低、中、高三个浓度的洛索洛芬钠标准溶液,一天内重复测定3次,计算日内精密度;每天测定一次,连续测定3天,计算日间精密度。 2.5 稳定性试验 取洛索洛芬钠适量,加入蒸馏水、0.1 mol/L HCL、pH 6.8、pH 7.4磷酸盐缓冲溶液,配制成浓度为20μg/ml的供试品溶液,于37?放置24 h,分别于1、2、4、6、8、10、12、24 h测定其吸收度,考察洛索洛芬钠在不同释放介质中的稳定性。 2.6 释放度测定方法 依据《中国药典》2005版二部附录XC关于溶出度的测定方法,建立了洛索洛芬钠渗透泵片溶出度的测定方法。以900 ml 蒸馏水为溶出介质,转速为100 r/min,温度为37 ? 0.5 ?,分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12 h取样5 ml,同时补加5 ml等温度溶出介质,样品用0.45μm微孔滤膜过滤,必要时用溶出介质稀释适当倍数,以蒸馏水为空白,在222 nm出测定吸收度,根据标准曲线计算累计释放百分率。 第三章 洛索洛芬钠渗透泵片的制备工艺研究 1 洛索洛芬钠渗透泵片的制备工艺 100目过筛 适量粘合剂 制粒 干燥 药物+辅料 混合物 软材湿颗粒 干颗粒 整粒 压片 包控释衣膜 熟化 片芯渗透泵片 成品 2 洛索洛芬钠渗透泵片的单因素考察 2.1 单因素考察判断方法 体外释放曲线是反映制剂体外释药行为的最重要指标,是处方优化、筛选的重要依据。对于体内外相关性较好的制剂,体外释放曲线可以直接反映药物在体内的吸收行为。近年来,体外释药行为评价与比较的研究报道很多,主要有模型拟合法、方差分析法、相似因子法等,其中相似因子法f2以其简洁的运算和可信的结果成为美国FDA推荐的体外释放度比较方法。因此,本文采用相似因子法f2对渗透泵片的体外释药曲线进行比较。 2.2 片芯处方的单因素考察 2.2.1 渗透压促进剂的种类对释放的影响 2.2.2 渗透压促进剂的用量对释放的影响 2.2.3 渗透压促进剂的比例对释放的影响 2.2.4 阻滞剂的种类对释放的影响 2.2.5 阻滞剂的用量对释放的影响 2.2.6 粘合剂的选择 2.3 包衣液处方的单因素考察 2.3.1 包衣溶剂对释放的影响 2.3.2 包衣液浓度对释放的影响 2.3.3 包衣增重对释放的影响 2.4 工艺因素对释放的影响 2.4.1 制片工艺 2.4.2 片芯压力 2.4.3 片芯表面积 2.5 体外释放条件对药物释放的影响 2.5.1 释放介质 2.5.2 溶出度的测定法 2.5.3 转速 3 洛索洛芬钠渗透泵片的正交试验优化处方 设计4因素3水平正交设计,选用L934表安排实验。 4 释药机理的初步探讨 第四章 洛索洛芬钠渗透泵片的质量控制和初步稳定性的考察 一 洛索洛芬钠渗透泵片的质量控制 1 洛索洛芬钠渗透泵片含量测定 见第二章含量测定方法对渗透泵片进行含量测定。 2 洛索洛芬钠渗透泵片释放度测定 见第二章释放度测定方法,测定渗透泵片的释放度。 3 片重差异的测定 4 片剂硬度的测定 5 片剂含量均匀度的测定 6 有关物质的检查 二 初步稳定性研究 1 考察项目与检测方法 参照药物稳定性实验指导原则对药物制剂稳定性实验的要求,分别以性状、含量、有关物质、释放度作为重点考察项目,对洛索洛芬钠渗透泵片进行稳定性实验,考察实验前后各考察指标是否有明显变化。各考察项目的检测方法均参照上述质量标准研究项下的相关方法。 2 影响因素试验 2.1 光稳定性试验 取一批样品置表面皿中,室温条件下,将放有样品的表面皿置于光照强度为4 500?500 lx的光照箱中进行光照试验。分别于0、5、10天取样,按考察项目下的方法检测。 2.2 热稳定性试验 取一批样品批号,于60?烘箱中放置,分别于0、5、10天取样,按考察项目下的方法检测。 2.3 湿稳定性试验 取一批样品批号,分别放置于相对湿度为75 %,95 %的恒温(25 ?)密闭容器中,分别于0、5、10天取样,按考察项目下的方法检测。 3 加速实验 取供试品三批,按市售包装,在稳定 40 ??2 ?、相对湿度 75 %?5 %的条件下放置6个月,所用设备应能控制稳定?2 ?、相对湿度?5 %,并能对真实温度与湿度进行监测,在试验期间第 1、2、3个月末分别取样一次,按稳定性重点考察项目检测。 第五章 洛索洛芬钠渗透泵片在家兔体内药物代谢动力学研究 随着科学技术的发展及研究的深入,人们逐渐认识到药物制剂所产生的药理效应是受到各种复杂因素的影响,药效不仅与药物的化学结构有关,而且还受到各种制剂因素和生物因素的影响。因此,研究药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的各种机理和理论,研究各种剂型因素和生物因素对药效的影响,对控制药物制剂的内在质量,确保药物的最终安全和有效,具有十分重要的理论和现实意义。本章对市售片及自制洛索洛芬钠渗透泵片的药代动力学和生物利用度进行 考察比较,用药动学参数C、AUC等来证实洛索洛芬钠渗透泵片的控释效果。 1 体内分析方法的建立 1.1 色谱条件与系统适用性 1.2 血浆样品的处理和测定 1.3 分析方法的确认:方法专属性、最低检出限度、标准曲线的制备、回收率实验、精密度、稳定性 2 药物动力学研究实验方法 2.1 受试试剂与参比试剂 2.2 实验动物 日本长耳大白兔,体重2.0~2.5 kg,购自安徽医科大学动物房。 2.3 给药和采血 2.4 血药浓度测定结果 2.5 数据处理 血药浓度数据和药动学参数采用DAS软件进行自动拟合处理,以AIC值判断房室模型和权重系数,求算药动学参数和统计矩结果。 2.6 相对生物利用度的计算 以上述药动学参数中的AUC 0-t数据,求算洛索洛芬钠渗透泵片(受试制剂T)与其普通片(参比制剂R)同剂量的相对生物利用度。 相对生物利用度的计算:F=AUC 0-tT/AUC 0-tR×100 % 2.7 体内外相关性评价 四 可行性分析 1 国内外与本课题相关联的研究为本课题的进行提供了理论依据和技术 保障。 2 我的导师王成永教授具有丰富的理论知识与实践经验,完全能够胜任本课题的指导工作。 3 本课题制剂学部分核心工作已基本完成,为课题生物药剂学和药物代谢动力学部分打下了坚实的基础。 4 在学校、药学院、研究生部等领导和老师的关怀与帮助下,相信本课题能够圆满完成。 五 实验进度安排 2008年9月――2008年11月 查阅相关文献及实验准备工作 2008年12月――2009年2月 洛索洛芬钠渗透泵片的处方前研究 2009年3月――2009年9月 洛索洛芬钠渗透泵片的处方工艺研究和质量控制研究 2009年10月――2010年1月洛索洛芬钠渗透泵片在家兔体内药代动力学研究 2010年2――2010年6月进行资料整理和数据统计、撰写论文、答辩 六 预期成果 1 按照中国药典2005版缓控释制剂指导原则,筛选出洛索洛芬钠渗透泵片的最佳处方及制备工艺。 2 对渗透泵片进行合理、正确的质量方法学考查,进行初步质量标准研究。 3 发表与本课题相关论文一篇。 七 经费预算 主要用途预算(元) 查阅文献,打印资料500 试剂和仪器及检测费用15000 实验动物、饲料1500 发表论文1000 课题协作费 2000 合计 20000 参考文献 [1] 刘昌治,刘晟,帅武平主编.临床药品信息与商品名[M].合肥:安徽科学技术出版社,2009:246 [2] Sneader W. 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