肝功能衰竭患者胃肠道屏障障碍及其治疗研究进展

肝功能衰竭患者胃肠道屏障障碍及其治疗研究进展 肝功能衰竭患者胃肠道屏障障碍及其治疗 研究进展 医结合肝病杂志2012年第22卷第1 doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2012.01.023 肝功能衰竭患者胃肠道屏障障碍及其治疗研究进展 方兴刚过建春. 1.浙江中医药大学(浙江杭州,310053)2.杭州市第六人民医院中西医结合病区 肝衰竭是多种因素引起的严重肝损害,最终导致肝脏在 合成,解毒,排泄和生物转化等方面的功能严重失常或失代 偿,出现以凝血机制障碍和黄疸,肝性脑病,腹水等为主要 表现的一组临床证候群….肝功能衰竭会导致及加重肠道屏 障功能障碍,而这种功能失常是推进肝功能衰竭向前进展的 重要因素.现将近几年肝功能衰竭患者胃肠道屏障功能障碍 的机制及治疗研究进展综述如下. 1正常胃肠道屏障 正常的肠道屏障包括:机械屏障,微生物屏障,免疫屏 障,化学屏障.机械屏障(肠道上皮,紧密连接,潘氏细胞 等),可将肠道内容物与机体内环境隔2离开来,防止致病菌 及致病性抗原的侵入,并有效阻抑内源性微生物及其毒素穿 过肠黏膜进入其他组织器官和血液循环;微生物屏障:肠道 正常共生菌对致病菌的定植抵抗作用及其菌间聚集构成了生 专性厌氧菌,如乳酸杆菌和双歧杆 物屏障.共生菌(主要是 菌等)通过粘附作用与肠上皮结合,形成菌膜屏障,并分泌 乳酸和细菌素等抑菌和抗菌物质,干扰和抑制内源及外源性 潜在致病菌的活力和功能,还能激活肠道免疫系统活性, 为肠黏膜上皮细胞提供能量,促进损伤的肠上皮修复,增强 上皮细胞紧密连接,从而加强肠道屏障功能;免疫屏障:由 肠道相关淋巴组织(gutassociatedlymp]h~ictissue,GALT), 分泌型抗体(sIgA)及细胞因子等组成J,sIgA能调节肠上 皮细胞的凋亡及肠道菌群,通过与细菌胞壁抗原决定簇结 合包裹细菌,阻止病原体在肠黏膜表面粘附,还可削弱细菌 表面疏水性,中和细菌产生的毒素;肠道化学屏障:由消化 道分泌的胃酸,溶菌酶,黏多糖和蛋白分解酶以及胆汁等构 成,具有一定的杀菌和溶菌作用. 2胃肠道屏障的损害 在肝衰竭患者,肠道屏障功能均遭到不同程度的损伤, 有关肝衰竭患者肠道屏障障碍的机制主要包括以下几个方面. 2.1内毒素肝功能衰竭时,肠内菌群的紊乱及移位,肠道 机械屏障功能的障碍,肝脏及机体免疫功能的下降导致内毒 素血症的发生.内毒素是G一菌胞壁的脂多糖(LPS)部分, 一 方面可引起肠黏膜水肿,肠绒毛顶部细胞坏死,肠通透性 增加,从而破坏肠黏膜屏障功能;另一亨面可以激活血小板 活化因子(PAF),肿瘤坏死因子(TNF),白介素(IL),^y 干扰素(IFN.),一氧化氮(NO)等炎性介质的释放,这些 ? 59? ? 综述? 物质作用于小血管,从而导致肠道微循环障碍,临床表现为 微循环衰竭,低血压,缺氧等,而介导加重肠道屏障功能障 碍.内毒素还可以使血液中谷氨酰胺酶的活性降低,使小 肠黏膜上皮细胞受损,绒毛脱落变短,黏膜下炎性细胞浸润, 黏膜及血管通透性增加,加重了肠屏障损伤. 2.2营养障碍与肠黏膜损伤肝功能衰竭往往伴有肠血供减 少及营养代谢障碍,营养不良可引起肠上皮细胞DNA含量减 少,蛋白质合成及细胞增生减弱,肠腔内黏液层厚度变薄, 导致黏膜萎缩及继发肠黏膜酶活性下降;同时营养不良又降 低了机体蛋白质水平,使免疫球蛋白水平下降,淋巴细胞减 少,影响了肠道及全身的免疫功能.慢性肝衰竭患者常因胃 肠道功能障碍导致营养不良,继而引起GALT产生细胞因子 ,I1Il下降,从而降低了CD1lb/CD18黏附分子的表达和多形 核白细胞的趋向性和吞噬能力,增加了感染机会. 2.3消化腺分泌功能下降肝功能衰竭时进食的减少及肠道 功能障碍及衰竭,导致胃酸,胆汁,溶菌酶,粘多糖等分泌 减少,一方面直接导致肠道化学屏障的破坏,另一方面由于 消化液分泌的减少,导致其化学杀菌能力减弱,可促使肠道 致病菌大量繁殖,这种化学屏障的破坏会促使肠道生物屏障 障碍. 2.4肠道微生态破坏肝功能衰竭时肠道菌群的紊乱及移位 导致肠道生物屏障所依赖的正常菌群及其定植力遭到破坏. 正常的肠道微生态能发挥对宿主的营养作用并参与物质的代 谢和吸收,还发挥着对宿主的免疫和生物拮抗等重要功能, 而肠道微生态失衡会导致维生素Bl,B2,B6等物质的不足, 还影响蛋白质,碳水化合物的代谢,影响肠黏膜stsa的分泌, 进而影响到肠道的免疫屏障;肠道菌群的移位,上移及失衡, 还会导致病原微生物大量滋生及内毒素大量释放人血,从而 推动重型肝炎的进展及肠道正常屏障的进一步损伤. 2.5肠道免疫防御体系障碍肝衰竭时,由于双歧杆菌和乳 酸杆菌显着下降,导致slgA的功能受到严重影响,破坏了肠 道的免疫屏障;在肝功能衰竭者,机体补体合成严重不足, 肝脏解毒及合成蛋白质功能下降,T细胞功能下降,从而使 免疫系统严重受损. 3肝衰竭患者肠道屏障功能的保护 由于内毒素血症及其所诱导免疫紊乱是肝衰竭患者肠道 黏膜屏障障碍发生的根本原因,所以针对原发病的内科综合 ? 60? 治疗及人工肝替代治疗是恢复肠道正常屏障的关键.当前 专门针对恢复胃肠道黏膜屏障的治疗方法还不多,主要包括 以下几个方面. 3.1改善胃肠道细胞营养最具代表性的药物是谷氨酰胺, 谷氨酰胺是一种人体条件必需氨基酸,是肠黏膜细胞的主要 能源物质,提供氮质参与细胞核酸和蛋白质合成代谢,促进 肠黏膜细胞更新再生,维持肠黏膜组织结构,提高肠道免疫 力,防止肠道细菌的损伤及细菌移位;是一种抗氧化剂,能保 护内皮细胞免遭氧化物损伤.动物实验及临床研究均证明谷 氨酰胺对肝衰竭患者肠道屏障有保护作用,IJiuSR对急性 肝衰竭大鼠模型分为谷氨酰胺处理组(B组,c组)与非谷 氨酰胺处理组?(A组,D组),发现A组和D组大鼠肠道病理 评分及血清二胺氧化酶水平明显高于B组和C组,且预防性 应用治疗组(B组)较治疗组(C组)这种改变要小;Song HY等对30例乙型重型肝炎患者在治疗的基础上加用 谷氨酰胺lOg,Tid(治疗组)与30例标准治疗组(对照组) 相比发现两组尿液乳果糖/甘露醇比(L/M),血清二胺氧化 酶(DAO),内毒素(ET)水平有显着差异,治疗组显着低 于对照组,从而认为谷氨酰胺可以逆转肠黏膜屏障损害. 3.2抗胃肠道黏膜细胞损伤及加强其修复具有代表性的 有:?三叶肽(1'FF):是一组可以在胃肠道黏膜合成和高表 达的小分子多肽J,而且这种表达和肠道屏障的破坏呈正比 关系.实验和临床均表明三叶肽不仅可以抗胃肠黏膜的损 伤,而且有助于损伤的修复.其作用机制首先是与黏液中 的糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物,加强黏液凝胶层,减少 胃表面有害物质及机械应力等因素对黏膜的损伤;其次是三 叶肽可能通过与其受体或转运蛋白结合而发挥生理功能,除 保护作用外,研究结果证明三叶肽参与了损伤组织的修复过 程,可增强受损黏膜周围完好的上皮细胞向损伤黏膜表面覆 盖,促进黏膜的重建.?重组人生长激素(recombinant humangrowthhormone,rhGH),是利用重组DNA技术合成 的生长激素,研究显示:rhGH能有效维持小肠黏膜的形态及 功能;抑制内毒素刺激巨噬细胞分泌炎性因子TNF-0【及 IL.1B;对抗一氧化氮(NO)对肠黏膜的影响. 3.3适当的使用抗生素盛吉芳教授认为:在发生肠道 感染时,肠道菌群会发生明显改变,粪便中出现大量的病原 菌,而双歧杆菌,乳酸杆菌等原籍菌的数量明显下降,这时使 用对致病菌敏感的抗生素,可逆转菌群的失衡,缩短病程. 3.4微生态制剂的应用微生态制剂也称微生态调节剂,是 指含活菌或死菌(包括菌体组分和产物或是仅含活菌体和死 菌体)的微生物制剂.微生态调节剂可调整肠道菌群失调, 恢复肠道微生态平衡,促进肠黏膜生长和肠黏液素的分泌,在 减少有害菌及毒素易位,中和食物内有害物质对肠道的损害 和增强肠道免疫功能起着重要作用.临床实践证明:加用 微生态制剂的治疗组重型肝炎患者与对照组比较,其症状的 缓解,并发症的发生,以及死亡率均有显着差异,治疗组显 着优于对照组.同时由于微生态制剂的应用促进双歧杆菌, 乳酸菌等厌氧菌的生长,使得腐败菌的数量减少,降低其分 解蛋白质产生血氨的量,降低肠道pH,促进氨从肠道中排 中西医结合肝病杂志2012年第22卷第1期 除,从而对肝衰竭患者肝性脑病的发生有预防及治疗作用. 3.5改善胃肠黏膜微循环具有代表性的药物有山莨菪碱及 前列地尔等.山莨菪碱为M胆碱受体阻断剂,有研究显示山 莨菪碱可降低全血粘度,血浆粘度,血细胞比容,改善肠黏 膜微循环;前列地尔是一种天然前列腺素(PG)类物质,在 肝衰竭的应用中不仅可以保护肝细胞,还可以通过直接舒张 血管平滑肌,抑制神经末梢释放去甲.肾上腺素等作用舒张胃 肠道黏膜微血管,改善微循环.动物实验表明前列地尔能大 鼠改善小肠瘀血,减轻小肠组织损伤. 3.6中医中药治疗改善胃肠道功能的中医药种类及方法主 要包括:?通里攻下类:如寇莉等以加味承气汤(大黄, 川朴,枳实,白头翁,赤芍,黄芪等)联合西医综合治疗重型 肝炎56例;张文才等.加以大黄牡丹汤加赤芍合西药治疗重 型肝炎100例,结果在改善症状,恢复肝功能,减少并发症 及降低死亡率等方面均优于西医治疗.现代医学也证明攻下 类代表药大黄能促进肠黏膜杯状细胞增生,分泌粘液保护肠 黏膜,阻止毒素与上皮细胞接触,保护肠黏膜的完整性; 减轻内毒素引起的肠壁血管通透性升高,阻止肠腔中的细菌, 毒素进入血循环;兴奋肠壁M样受体,促进肠蠕动,消除 肠麻痹;大黄多糖能使肠黏膜固有层浆细胞增多,促进sl- gA分泌,增强肠道局部免疫能力.代表方剂大承气汤可调 整肠道菌群,增加机体定植抗力,显着地降低肠腔中游离内 毒素的含量,恢复肠道微生态平衡,保护肠道屏障,防治细 菌易位和内毒素血症.?益气健脾类:史永进在肝衰后 期选参苓白术散合四物汤加减,取得满意疗效.现代研究证 明,益气健脾类药物党参,黄芪,白术,甘草等的不同提取 部位对小肠上皮细胞增殖具有调控作用,防治黏膜损伤,促 进黏膜修复. 3.7中药灌肠及结肠透析由于大多数肝衰竭患者消化道反 应严重,药物难以口服,在目前西药缺乏有效治疗情况下, 针对结肠黏膜天然吸收的生物膜特性,结肠透析或普通保留 灌肠治疗不仅可以增加药物的吸收利用,还可以减轻肠道负 担,而且灌肠及结肠透析疗效确切.过建春引等采用复方中 药结肠透析液(大黄,石菖蒲,莱菔子各15g,蒲公英,牡 蛎,水牛角各30g等煎汤制备)治疗慢性乙型重型肝炎患者 30例,与对照组比较,高胆红素血症和肠源性内毒素血症差 异明显,症状改善明显. 肝衰竭患者肠道屏障功能障碍是多种因素共同作用的结 果,肠道机械,免疫,生物,化学屏障紧密联系,密不可分, 一 种屏障的破坏必然会影响到其他屏障功能的失调,从而引 起恶性循环.肠道屏障功能在肝衰竭发展及预后方面影响深 远,当前专门针对肠道屏障保护方面的研究及论着还不是很 充分,从保护肠道屏障人手治疗肝衰竭还有很大潜力. 参考文献 [1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病 学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗[J].中华肝 脏病杂志,2006,14(9):643—646. 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(收稿日期:2011—07—3O编辑:姚昌绶) doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2012.O1.024 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白与c.Jun信号通路在原发性肝癌中的作用及其相 关性研究进展 周玉平熊江琴 南昌市中西医结合医院消化内科(江西南昌,330003) 原发性肝癌(primarylivercancer,简称肝癌)是原发于 肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤之一,包括肝细胞癌 (hepatocellularcarcinoma,HCC),胆管细胞癌和混合性肝癌, 在我国HCC约占90%以上.HCC与慢性肝炎病毒感染密 切相关,其发病率和死亡率分别占全球恶性肿瘤的第5位和 第3位,占我国恶性肿瘤的第3位和第2位,在全球每年新 增的6o余万病例中我国病例占50%以上.根据流行病学调 查,我国目前约有9300万乙肝病毒携带者,其中患者98万