肠黏膜刷状缘中性氨基酸载体ASCT2的结构和功能特点

肠黏膜刷状缘中性氨基酸载体ASCT2的结构和功能特点 第 14卷 第 4期 Vo l. 14 No. 4 肠 外 与 肠 内 营 养 2007 年 7月 J u l. 2007 Pa ren te ra l & En te ra l N u trition ?综述 ? 肠黏膜刷状缘中性氨基酸载体 ASCT2的 结构和功能特点 黄 骞综述 , 李 宁审校 ()南京军区南京总医院 解放军普通外科研究所 ,江苏南京 210002 + 摘要 : A SCT2是肠黏膜刷状缘的一种 N a 依赖性中性氨基酸载体 ,它的功能主要是转运中性氨基酸 ,如丙氨酸 、丝 氨酸 、半胱氨酸 、苏氨酸 、谷氨酰胺和天冬酰胺等 。对 A SCT2分子结构 、功能特点和调控特性等的研究 ,有助于对肠 ( )道功能的认识 ,并为临床短肠综合征 SB S及其他肠功能障碍疾病提供新的治疗对策 。 关键词 : 刷状缘 ; 氨基酸载体 ; 肠黏膜 ?( ) 文章编号 : 1007 2810X 200704 20234 204 中图分类号 : Q735 文献标识码 : A The neu lt raam ino iad ctran sporter ASCTin2 te sin tin la brus2hborder emm brane : m o lecular and functiona l ch isatrica scter HUAN G Q ian review ing, L I N ing chack ing (D epa rtm en t of Genera l S u rgery, N an jing Genera l H osp ita l of N an jing M ilita ry C omm and, PLA / C lin ica l )S chool of M ed ica l C o llege of N an jing U n iversity, N an jing 210002, J iangsu, C h ina + A b stra c t: A SCT2 is a N a 2dep enden t neu tra l am ino ac id tran spo rte r in b ru sh2bo rde r m em b rane of in te s2 tina l ep ithe lia l ce lls. The ac tivity accoun ts fo r the m a jo rity of in te stina l lum ina l neu tra l am ino ac id ab2 so rp tion, such a s a lan ine, se rine, cyste ine, th reon ine, glu tam ine, a sp a ragine and so on. The study a2 bou t mo lecu la r and func tiona l cha rac te ristic s of A SCT2 w ill he lp to the unde rstand ing of bowe l func tion, and offe r the po ten tia l fo r deve lop ing new trea tm en ts fo r sho rt bowe l synd rom e and o the r bowe l dysfunc tion cond ition s. Key word s: B ru sh2bo rde r m em b rane; Am ino ac id tran spo rte r; In te stine 通过这些载体 ,氨基酸底物才能从细胞膜的一侧转 0 引言 运至另一 侧 , 从 而 执 行 其 广 泛 而 又 复 杂 的 生 理 功 [ 1 , 2 ] 氨基酸的跨膜转运对于体内细胞代谢及营养物 能 。在过去的研究中 , 利用 实验 动 物及 细胞 培 养 ,许多结构与功能各异的氨基酸载体业已被发现 。 质运输至关重要 。目前 ,已知氨基酸的吸收是由细 ( )胞膜上被称为载体 tran spo rte r的膜蛋白来完成的 。 各种特殊的氨基酸载体各有其特殊的底物特异性 、 201 212 2006 ? 收稿日期 : ( )国家自然科学基金资助项目 30371392 基金项目 : ( ) 黄 骞 1978 2,男 ,江西景德镇人 ,医师 ,医学博士研究生 ,从事胃肠外科和营养支持专业 。 作者简介 : 李 宁 , E2m a il: lin ingrigs@ vip. sina. com 通讯作者 : ( ) 19 q13. 3。兔 A SCT2 rbA SCT2 的 分 子 结 构 与 人 动力学 、调控特点 、离子依赖性以及 pH 值敏感性 。 + A SCT2大致相似 。 rbA SCT2蛋白 cDNA 长 2 578 bp ,总体来说 ,根据这些载体对 N a 离子的依赖性 ,可分 + + () 为 N a 依赖性氨基酸转运系统和非 N a 依赖性氨基 开放 读 码 框 包 含 终 止 密 码 子 长 1 626 bp , 编 码 541 个氨基酸 ,其开放读码框的上下游非编码序列酸转运系统两大类 。其中前者因可利用细胞膜两侧 + N a 电化学梯度产生的电势能量来逆浓度梯度摄取 548 bp 及 404 bp 的 核 苷 酸 序 列 。 分 别 为 长 + 氨基酸 ,所以 N a 依赖性氨基酸转运系统在氨基酸 rbA SCT2在跨膜区 3和 4之间的细胞外同样存在两 [ 3 , 4 ] 的吸收中起到了中心作用 。 () 个 N 2糖基化位点 A sn 164 及 A sn 215 。 rbA SCT2 小肠是人 体内 吸收 外源 性 氨基 酸最 主 要的 器 有两个蛋白激酶 C 磷酸化位点 ,一个位于第一个跨 + 官 。在小肠上皮细胞膜转运系统中 , N a 依赖性氨 ( ) 膜区 Se r 41 前的氨基端 ; 另外一个位 于跨 膜 区 6 0 , + - 0[ 5 , 6 ] + A、B、X 、B和 A SC;非 N a 依赖基酸载体有 ( )和 7之间 Th r 330 的细胞质内 。有证据表明 ,肠道 A G + + 0 , + [ 7 - 10 ] 性氨基酸载体有 L、y、yL 和b。有研 究内毒素 、细胞因子及各种生长因子如表皮生长因子 0 , + 0 ( ) ( ) 已证实 ,小肠上皮细胞刷状缘表达 L、A SC、b、B、EGF、胰岛素样生长因子 IGF 可调节 A SCT2 介 0 , + -+ B和 X ( ) , 而 基底 侧 细胞 膜则 表达 L、y L 和 A。导的中性氨基酸转运 , 尤其是谷氨酰胺 Gln 的转 A G 0 运 ,其调节机制可能与细胞内信号通路的活化有关 , 目前 , 大 多 数 学 者 研 究 的 热 点 是 系 统 B和 [ 11 , 40 ] + ( )包括蛋白激酶 C PKC 的磷酸化及丝裂原活化蛋白 A SC。两者都是由跨膜 N a 浓度梯度驱动的广 ( ) 激 酶 m itogen2ac tiva ted p ro te in k ina se 的 级 联 作 谱中性氨基酸载体 。正常情况下 ,肠腔内大部分的 [ 15 - 17 ] 0 用 。但 A SCT2蛋白跨膜区的蛋白激酶 C 位点中性氨基酸是由 系 统 B和 A SC 转运 至 细胞 内的 。 () ,其机制尚不得而知 。 的磷酸化是否参与了这种调节 氨基酸载体蛋白 A SCT2 A SC tran spo rte r2 ,由于其 底物特异 性 、组 织 分 布 和 功 能 特 点 均 类 似 于 系 统2 氨基酸载体 A SCT2的组织分布 A SC ,大部分学者都认为 A SCT2 蛋白即为小肠上皮 No rthe rn b lo t显示 , A SCT2 mRNA 在胎盘 、 细胞刷状缘转运系统 A SC。现仅对肠黏膜刷状缘氨 [ 12 , 18 ] 肺 、肾 、骨骼肌 、胰腺等组织中均有表达 。胎盘 基酸载体 A SCT2 的分子结构及功能特点作一综述 。 绒毛膜癌细胞株 JAR、肠细胞株 Caco22及 H T229 ,也 1 氨基酸载体 A SC T2 分子结构特征 [ 12 ] 发现有 A SCT2 mRNA 的表达 。 Kekuda等 在研究 [ 4 ] 中发现 , A SCT2 常在上皮细胞中表达 , 如肾小管上 1996 年 , U tsunom iya 等 首 次 从 小 鼠 的 睾 丸 皮细胞 、肠黏膜刷状缘和胎盘合胞体滋养层等 。进 cDNA文库中分离出 ASC T2 基因 。它编码了 553 个 一步的研究表明 , A SCT2 表达于肾近曲小管上皮细 氨基酸 ,功 能 特 点 类 似 于 系 统 A SC。同 年 , Kekuda [ 13 ] [ 12 , 13 ]胞及肠黏膜上皮细胞 。在肠黏膜上皮细胞和绒 等 在人绒毛膜癌和结肠癌细胞株中分离出一 毛细 胞 中 , A SCT2 mRNA 的 表 达 远 远 强 于 隐 窝 细 段功能特点与 A SCT2 完全相同的 cDNA ,并将之命 [ 19 ] [ 20 , 21 ]0 0 胞 ( ) 。 Paw lik等 又相继发现 , 人类肝癌 、乳腺 名为 hA TBhum an am ino ac id tran spo rte r B。通[ 14 ] 癌和结肠癌细胞中也均有 A SCT2 mRNA 表达 ,并调 过种属间的 cDNA 文库杂交筛选 , B roe r等 发 现 [ 22 ] 0 节了大 部 分 Gln 的 吸 收 。B roe r 等 发 现 , A SCT2同一种属 A TB与 A SCT2的 cDNA 并没有不同 ,由此 0推断出 A TB与 A SCT2实际上是不同种属中同源的 , 而 不 是神 经细 胞 中 。 表达于大鼠神经胶 质细 胞 中 [ 23 ] B a ttaglia 发现 , A SCT2 在胎儿合胞体滋养层的基 亚型 ,两者并非不同的载体 。 膜也有表达 ,可能促进了胎儿发育过程中肝与胎盘 人 类 A SCT2 cDNA 长 2 885 bp , 通 过 一 个 长[ 24 ] () 之间谷 氨 酰 胺 2谷 氨 酸 盐 的 交 换 。Bode 等 也 发 1 626 bp的开放读码框 包含终止密码子 编码 541 现 , A SCT2mRNA 在正常肝细胞中检测不到 ,但在肝 个氨基酸 ,相对分子质量为 57 000 的多肽 。在开放 肿瘤细胞系 H ep G2、H ep3B 和 H uh27 等中却有高度 读码框的上下游 ,分别有一个长 619 bp 的 5 ′非编码 表达 。在肝硬化病人及成人 、小儿肝癌组织活检中 序列及长 640 bp 的 3 ′非编码序列 。在其 3 ′端非编 [ 25 ] 也发现了 A SCT2 mRNA 的 表 达 。 Fuch s等 利 用 码区 , A SCT2 cDNA 有一聚 A 尾巴及一多腺苷酸化 () 信号 AA TAAA 。疏水性分析显示 , A SCT2 蛋白可 A SCT2反义 RNA 表达质粒转染肝细胞肿瘤 SK2H ep 能存在 10 个跨膜区域 。在跨膜区 3 和 4 之间的细 细胞 ,结果在 48 h后观察到细胞数目下降了 98 % 。 胞外区域 ,可能存在 2 个 N 2糖基化位点 , 细胞内区这种细胞凋亡不同于单纯 Gln 缺乏引起的细胞凋 域可能存在 2 个蛋白激酶 C 依赖性的磷酸化位点 。 亡 ,后 者 在 动 力 学 及 酶 学 上 与 前 者 有 显 著 区 别 。 经 F ISH 分 析 , ASC T2 编 码 基 因 位 于 人 染 色 体 A SCT2蛋白在肿瘤生物学中的作用 ,尚有待进一步 研究 。 其作用机制主要是 : EGF与 GH 两者起协同作用 ,促 0 , + 进系统 A 和 B活 性的 升高 。他 认 为 肠 腔 内 Gln 3 氨基酸载体 A SC T2 的功能特点 00 , + 大部分由系统 A SC 和 B吸收 ,但系统 A 和 B可 [ 12 ] 能是具有可诱导性的载体 ,对生长因子及其他体液 Kekuda等 对 A SCT2 的 功 能 特 点 进 行 了 研[ 28 ] 信号因子的调节更为敏感 。A vissa r等 进一步研 究 ,发现中性氨基酸如丙氨酸 、谷氨酰胺 、甘氨酸等 究证明 ,肠切除术后立即给予 2 周的 GH 治疗 ,虽未 在 ASC T2 基因转染的 H e la 细胞中的转运明显高于 能改变 A SCT2蛋白水平 ,但可以显著提高残余回肠 () 对照组 。而亚胺基氨基酸 脯氨酸 、甲基化氨基酸 ( ) A SCT2 mRNA 水平 250 % 。提示 A SCT2 蛋白及活 (α) ()2甲氨基异丁酸 、酸性氨基酸 谷氨酸盐 和碱性 氨 性存在升高的可能性 。这样残余小肠氨基酸载体的 () 基酸 精氨酸 等均未见明显的变化 。实验还证 实 , + 数量及分布 ,将会与术前近似 ,以获取更多的正常肠 A SCT2介导的丙氨酸转运有非常显著的 N a 依 赖0 + 道功能 。 EGF 抑制了 GH 引起的 A TBmRNA 水平 性 ,而在不含 N a 的培 养 液中 几乎 无 转运 功能 。 0 , + 的升高 ,这与两者联合应用促进系统 A 和 B 活性 通过 3H 2丙氨酸转运实验证明 ,所有的中性氨基酸 3 升高的作用恰恰相反 ,这可能是因不同的载体受到 都能显著抑制 A SCT2介导的 H 2丙氨酸的转运 。这 不同的生长因子调控的缘故 。不同载体在肠切除后 (些氨基酸包括短链氨基酸 丙氨酸 、丝氨酸 、半胱氨 的调控特点也不一样 。在动物小肠大部切除后 ,结) (酸和苏氨酸 ,长链及支链氨基酸 蛋氨酸 、亮氨酸 、 ) (肠并不因肠切除后引起 A SCT2 减少而予以代偿 ,给 缬氨酸和异亮氨酸 ,芳香族氨基酸 苯丙氨酸和色 予 GH 治疗后也并不能提高其结肠中的 A SCT2 mR 2 ) 氨酸 , Gln和天冬酰胺 。细胞膜电势对氨基酸跨膜 [ 29 ] NA 及蛋 白 水 平 。 R ay 等 研 究 了 短 时 间 内 给 予 转运有明显的影响 。经注入 A SCT2 cRNA 的爪蟾卵 + () EGF和 或 GH , 对 体 外 小 肠 细 胞 系 C 顶 侧 膜 2BB e1 细胞 ,当细胞膜电势为 - 50 mV 且有 N a 存在的情 Gln吸收的 作用 , 发 现 C细 胞 接 触 EGF 10 m in ( 况下 ,丙氨酸跨膜转运引起了明显的内向电流 120 2BB e1 + ) ( nA ,而注射水的卵细胞则无显著的电流产生 < 5 后 , N a 依赖性的 Gln 吸收 升高 了 50 % , 单 一 GH、 ) EGF联合 GH 均未能升高 Gln 吸收量 ,各转运系统 nA 。细胞膜超极化可显著升高内向电流的强度 , 而当细胞膜去极化超过 - 40 mV 时 ,则可引起反向 在 Gln吸 收 中 的 作 用 也 未 发 生 明 显 变 化 。 60 m in 电流 。 Gln通过 A SCT2吸收入细胞内的过程是电中 后 , EGF的作用消失 , 单一的 EGF 及 GH 均未能再 [ 14 ] + 性的 。B roe r等 认为 , 电中性是由于 N a 的双向 + 提高 Gln的吸收量 ,但 EGF 联合 GH 却提高了 Gln 移动 ,一分子氨基酸及 N a 吸收入细胞内 ,同时伴有 0 , + + [ 3 ]+ 吸收总量的 50 % 。这其中主要是由于系统 B的 N a 的外流 。但 Bode认为 , K外流可能参与了电 0 活性增加了 250 % , 而系统 A SC + B的活性下降了 中 性 的 交 换 机 制 , 这 种 观 点 还 要 进 一 步 研 究 。 A SCT2 在 肝 肿 瘤 细 胞 系 中 吸 收 Gln 的 亲 和 常 数 50 % 。这与 其 在 动 物 体 内 的 研 究 结 果 大 致 相 同 。[ 30 ] [ 24 ] A lexande r 等 观 察 到 口 服 IGF2I可 促 进 猪 小 肠 ( )μKm 值为 23 ,135 mo l; 在乳腺癌细胞系中吸 + N a 依赖性的 Gln 吸收 ,并推测其与 A SCT2 活性升 μ收 Gln的 Km 值为 115 ,388 mo l;在结肠癌细胞系 [ 16 ] 高有关 。M eng等 发现 , IGF22 可促进大鼠 IEC 26 μCaco22中 ,吸收 Gln 的 Km 值为 247 mo l。之所以 A SCT2在不同细胞中表现对 Gln 不同的亲和力 ,是 细胞系的 Gln吸收 ,同时伴有 A SCT2 mRNA 提高了[ 31 ] 因为有许多因素如细胞内底物浓度 、细胞膜电势差 ( 3倍 。 Howa rd等 观察到胰高血糖素样肽 gluca2 等 ,都会影响到 A SCT2 对 Gln亲和力的测定 。 )gon2like p ep tide在 A SCT2、Pep T1等载体 mRNA表达 中的调节作用 。目前 ,各种生长因子对 A SCT2 生物 各种生长因子及生长激素对 A SCT2 的功能都 [ 26 ]功能调节的分子机制虽尚未完全阐明 ,但已有研究 具有调节作用 。A vissa r等 证实 ,肠切除术后 1 周 发现 ,细胞内信号蛋白的活化参与了这种调节机制 , ( ) 给予 7 d 的 生 长激 素 GH 治 疗 , 虽 可 促 进 Gln 吸 包括蛋白激酶 C的磷酸化及丝裂原活化 ,蛋白激酶 [ 27 ] [ 32 ] 收 ,但 A SCT2 mRNA 水平未见升高 。 R ay等 将新 的活化 。 西兰兔切除 70 %的小肠 ,术后立即经肠外给予 2 周 机体内环境的诸多因素均参与调节 A SCT2 的 [ 33 ]生物学功能 。 Kle s等 将大鼠肠系膜上动脉夹闭 , 的 EGF和 GH 治疗 。结果发现 ,在行肠切除术的动 + 发现组织缺氧虽降低了葡萄糖的转运活性 , 但 Gln 物中 , N a 依赖性的 Gln吸收下降 50 % ,并且主要是 0的吸收未见 明显 改变 。在 肠道 内 灌 注 Gln 的 情 况 系统 B活性下降 。单一的 EGF 和 GH 治疗均不能 下 ,其吸收甚至有所增加 ; 但 A SCT2 mRNA 水平未 + 改善 N a 依赖性的 Gln吸收 。但两者合用可以显著 [ 34 ]见明显改变 。W a sa等 在体外培养的 Caco22细胞 ( ) ( ) 提高 Gln 在 空 肠 150 % 及 回 肠 144 % 的 吸 收 。 ( ) ( ) po rte r B 0 , + [ J ]. J B io l Chem , 1999 , 274 34 : 23740 2 中观察到 ,在缺血或缺乏营养的情况下 , Gln 的吸收 23745. 明显下降 ,同时伴有 A SCT2 mRNA 的下降 , 而单纯 [ 7 ] R a jan D P, Kekuda R , H uang, e t al. C lon ing and func tiona l cha r2 [ 35 ] 缺氧对其无明显影响 。U ch iyam a 等 发现 , NO 可 + ac te riza tion of a N a 2indep enden t, b road2sp ec ific neu tral am ino + 促进 N a 依 赖 性 丙 氨 酸 的 吸 收 , 同 时 促 进 A SCT2 ac id tran spo rte r from m amm a lian in te stine [ J ]. B ioch im B iop hys [ 36 ] ( ) A c ta, 2000 , 1463 1 : 6 214. mRNA 的表 达 。 Ep le r等 发现 , 降 低 细 胞 外 环 境0 的 pH 值 ,可促进细胞对 Gln的吸收 ,同时伴有 A TBKana i Y, Fuka sawa Y, Cha SH , e t a l. Tran spo rt p rop e rtie s of a [ 8 ] [ 37 ]mRNA 的表达升高 。 Pan等 利用动物实验进一步 system y + L neu tra l and basic am ino ac id tran spo rte r. In sigh ts in2 证实了代谢性酸中毒对 Gln 在肠道吸收的促进作 to the m echan ism s of sub stra te recogn ition [ J ]. J B io l Chem , 用 ,其中 ASCT2基因的转录和翻译均参与了调节机制 。 ( ) 2000 , 275 27 : 20787 220793. 氨基酸转运系统编码基因缺陷 ,常会导致相关 V e rri T, D im itri C, Treglia S, e t a l. M u ltip le p a thways fo r ca tion ic [ 9 ] 的遗传性疾病 , H a rtnup 病即为其中之一 。 H a rtnup am ino ac id tran spo rt in ra t thyro id ep ithe lia l ce ll line PC C l3 [ J ]. 病是一种中性氨基酸转运异常的常染色体隐性遗传 ( ) Am J Physio l Ce ll Physio l, 2005 , 288 2 : C290 2303. 性疾病 ,局限于肾和小肠 ,其突出表现为大量中性氨 [ 10 ] R a jan D P, H uang W , Kekuda R , e t a l. D ifferen tia l influence of [ 38 , 39 ] 基酸自尿中大量流失 。A SCT2 被认为是 H a rt2 ( ) the 4 F2 heavy cha in and the p ro te in re lated to b 0 , + am ino [ 40 , 41 ] nup 病相关的缺陷蛋白 。最近 , B roe r等 从小鼠 ( ) ac id tran spo rt on sub stra te affin ity of the he terom e ric b 0 , + a2 ( ) m ino ac id tran spo rte r[ J ]. J B io l Chem , 2000 , 275 19 : 14331 2 14335. 0 0 ( ) A vissa r N E, R yan CK, Ganap a thy V , e t a l. N a + 2dep enden t [ 11 ] B肾克隆 出 与 系 统 B功 能 完 全 相 同 的 载 体 蛋 白0 ( ) neu tra l am ino ac id tran spo rte r A TB 0 is a rabb it ep ithelia l cell A T1 ,并发现编码 B A T1基因与 H a rtnup 病基因位于b ru sh2bo rder p ro te in [ J ]. Am J Physio l Ce ll Physio l, 2001 , 281 ( ) 染色体的相同区域 5 P15 。A SCT2在 H a rtnup 病患 ( ) 3 : C963 2971. 病机制中的作用有待深入研究 。 Kekuda R , P ra sad PD , Fe i Y J , e t a l. C lon ing of the sod ium 2de2 [ 12 ] 0 p enden t, b road2scop e, neu tra l am ino ac id tran spo rter B from a 4 结语 hum an p lacen ta l cho rioca rc inom a ce ll line [ J ]. J B io l Chem , ( ) 1996 , 271 31 : 18657 218661. A SCT2作为肠 黏膜 刷 状缘 中重 要 的 一 种 氨 基 [ 13 ] Kekuda R , To rre s2Zamo rano V , Fe i YJ , e t a l. Mo lecu la r and func2 酸载体 ,吸收了肠腔内大部分中性氨基酸如丙氨酸 、 + tiona l charac te rization of in te stina l N a 2dep enden t neu tra l am ino 丝氨酸 、半胱氨酸 、苏氨酸 、谷氨酰胺和天冬酰胺等 , 0 ( ) ac id tran spo rter B[ J ]. Am J Physio l, 1997 , 272 6 P t 1 : 其生理功能对于机体营养物质吸收及细胞代谢至关 G1463 2G1472. 重要 。各种体液因素 、生长因子对 A SCT2 功能调控 B roer A , W agne r C, L ang F, e t a l. N eu tra l am ino ac id tran spo rt2 [ 14 ] + e r A SCT2 d isp lays sub stra te2induced N a exchange and a sub2 的分子机制 、细胞内信号转导路径及其在肿瘤生物 ( ) strate2ga ted an ion conduc tance [ J ]. B iochem J , 2000 , 346 P t 3 : 学中的作用还有待进一步探讨和研究 。 705 2710. W o lfgang CL , L in C, M eng Q , e t a l. Ep ide rm a l grow th fac to r [ 15 ] 参考文献 : ac tiva tion of in testina l glu tam ine tran spo rt is m ed iated by m ito2 [ 1 ] Ganap athy V , Ganap a thy M E, L e ibach FH. In te stina l tran spo rt gen2activa ted p ro tein k ina ses [ J ]. J Ga stro in test Su rg, 2003 , 7 of p ep tide s and am ino ac id s. In: Cu rren t Top ic s in M em b rane s, ( ) 1 : 149 2156. ed ited by B a rrett KE and Donow itz [ M ]. N ew Yo rk: A cadem ic, M eng Q , Ep le r MJ , L in C, e t a l. In su lin2like grow th fac to r22 ac2 [ 16 ] 2001: 379 2412. tiva tion of in te stinal glu tam ine tran spo rt is m ed ia ted by m itogen2 Giovann i EM , D avid L Y, L u is Sob revia. R egu la tion of Am ino ac id [ 2 ] ( ) ac tiva ted p ro te in k ina se s [ J ]. J Ga stro in te st Su rg, 2004 , 8 1 : and gluco se tran spo rte rs in endo the lia l and smoo th m u sc le ce lls 40 247. ( ) [ J ]. 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