定义药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂

定义药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂 第九章 片剂 TABLETS 第一节 概述 ?? 定义药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。 ?? 片剂始于19世纪40年代发展至今成为现代药物制剂中应用最广泛的剂型之一。 ??其外观既有圆形的也有异形的如长胶囊形、三角形等 ??特点优点剂量准确、含量均匀稳定性好携带、运输、使用方便生产的机械化程度高类型丰富、适用性广可以制成不同类型的各种片剂例如分散速效片、控释长效片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂从而满足临床医疗或预防的不同需要。 缺点生物利用度的隐患幼儿、昏迷患者不适宜挥发性成分易使含量下降。 片剂的分类 l口服片剂 ?? 普遍片Compressed tablets普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂与下述的包衣片相对而言亦称其为素片或片芯。 ?? 包衣片Coated tablets包衣片是在上述普遍压制片的外面包上一层衣膜的片剂可分为1糖衣片Sugar coated tablets2薄膜衣片Film coated tablets 3肠溶衣片Enteric coated tablets ?? 泡腾片Effervescent tablets泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。 ?? 咀嚼片Chewable tablets 咀嚼片是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。 ?? 多层片Multilayer tablets多层片是指由两层或多层构成的片剂一般由两次或多次加压而制成每层含有不同的药物或辅料。控释、或避免交互作用。 ?? 分散片Dispersible tablets分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂在21??1?的水中3分钟即可崩解分散并通过180μm孔径的筛网。 2、口腔用片剂 ?? 舌下片Sublingual tablets舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。 ?? 口含片Buccal tablets口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用。 3、皮下给药片剂 ?? 植入片Implant tablets植入片是指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂一般长度不大于8mm的圆柱体灭菌后单片避菌包装 4、外用片剂 ?? 溶液片Solution tablets溶液片是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂 ?? 阴道片Vaginal Tablets 5缓释片Sustained release tablets或控释片Controlled release tablets :缓释片或控释片是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂 三片剂的质量要求 ??根据药典附录“制剂通则” 的规定对片剂的质量要求从总体上看主要有以下几个方面 ?? ?硬度适中?色泽均匀外观光洁?符合重量差异的要求含量准确?符合崩解度或溶出度的要求?小剂量的药物或作用比较剧烈的药物应符合含量均匀度的要求?符合有关卫生学的要求。 二、片剂的常用辅料 一稀释剂Diluents: 稀释剂或称为填充剂Fil1ers的主要作用是用来填充片剂的重量或体积从而便于压片由压片工艺、制剂设备等因素所决定片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时不加入适当的填充剂将无法制成片剂因此稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。 ?? 常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等 ?? 1淀粉 :比较常用的是玉米淀粉它的性质非常稳定。 ?? 2糖粉 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末其优点在于粘合力强 ?? 3 糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称其化学式为C6H10O5n?XH2O其水溶物约为80在冷水中溶解较慢较易溶于热水不溶于乙醇。 ??4 乳糖 乳糖是一种优良的片剂填充剂由牛乳清中提取制得在国外应用非常广泛但因价格较贵在国内应用的不多。 ??5 可压性淀粉 亦称为预胶化淀粉Pregelatinized starch是新型的药用辅料英、美、日及中国药典皆已收载我国于1988年研制成功现已大量供应市场。 本品是多功能辅料可作填充剂具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性并有较好的 崩解作用。 若用于粉末直接压片时硬脂酸镁的用量不可超过0.5以免产生软化效应。 ??6 微晶纤维素微晶纤维素Microcrystalline cellulose MCC是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素具有良好的可压性有较强的结合力压成的片剂有较大有硬度可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel并根据粒径约不同有若干规格。 片剂中含20微晶纤维素时崩解较好。 ??7 无机盐类 ??主要是一些无机钙盐如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙由沉降法制得又称为沉降碳酸钙等。其中硫酸钙较为常用其性质稳定无嗅无味微溶于水与多种药物均可配伍制成的片剂外观光洁硬度、崩解均好对药物也无吸附作用。 ??在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药四环素类药物的吸收有干扰此时不宜使用。 ??8 甘露醇 ?? 甘露醇呈颗粒或粉末状在口中溶解时吸热因而有凉爽感同时兼具一定的甜味在口中无砂砾感 ?? 因此较适于制备咀嚼片但价格稍贵常与蔗糖配合使用 二粘合剂Adhesives ?? 某些药物粉末本身具有粘性只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来这时所加入的液体称为湿润剂moistening agents ??药物粉末本身不具有粘性或粘性较小需要加入淀粉浆等粘性物质才能使其粘合起来这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。 ?? 1 蒸馏水 ?? 蒸馏水是一种湿润剂。 ?? 2 乙醇 ?? 乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大湿润后所产生的粘性降低因此醇的浓度要视原辅料的性质而定一般为30-70。 ?? 中药浸膏片常用乙醇做湿润剂但应注意迅速操作以免乙醇挥发而产生强粘性团块。 ?? 3 淀粉浆 ?? 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂常用815的浓度并以10淀粉浆最为常用淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法都是利用了淀粉能够糊化的性质。 ?? 冲浆是将淀粉混悬于少量11.5倍水中然后根据浓度要求冲入一定量的沸水不断搅拌糊化而成 ?? 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中在夹层容器中加热并不断搅拌不宜用直火加热以免焦化直至糊化。 ?? 4 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠carboxymethylcellulose sodiumCMC-Na用作粘合剂的浓度一般为1-2其粘性较强常用于可压性较差的药物但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。 ?? 5羟丙基纤维素羟丙基纤维素hydroxypropylcelluloseHPC是纤维素的羟丙基醚化物含羟丙基53.477.5其羟丙基含量为刚719的低取代物称为低取代羟丙基纤维素即L-HPC见崩解剂本品既可做湿法制粒的粘合剂也可作为粉末直接压片的粘合剂。 ?? 6 甲基纤维素和乙基纤维素 甲基纤维素和乙基纤维素 MethylcelluloseMCEthylcelluloseEC分别是纤维素的甲基或乙基醚化物含甲氧基26.033.0或乙氧基44.051.0。甲基纤维素具有良好的水溶性可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。乙基纤维素不溶于水在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前常利用乙基纤维素的这一特性将其用于缓、控释制剂中骨架型或膜控释型。 ??7羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素Hydroxypropylmethyl celluloseHPMC是一种最为常用的薄膜衣材料因其溶于冷水成为粘性溶液故亦常用其25的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时最好先将HPMC加入到总体积1/5l/3的热水80?90?中充分分散与水化然后在冷却条件下不断搅拌加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿但溶于1080的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。 ??8 其它粘合剂520的明胶溶液5070的蔗糖溶液35的聚乙烯毗咯烷酮PVP的水溶液或醇溶液。 常用于湿法制粒的粘合剂及其用量 三崩解剂 Disintegrants 崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质除了缓控释片以及某些特殊用途的片剂以外一般的片剂中都应加入崩解剂。 ??由于它们具有很强的吸水膨胀性能够瓦解片剂的结合力使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒实现片剂的崩解所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。 崩解的意义 ?? 1、干淀粉干淀粉是一种最为经典的崩解剂含水量在8以下吸水性较强且有一定的膨胀性较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂但对易溶性药物的崩解作用较差这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。 ?? 在生产中一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。 ?? 所谓外加法压片之前加入到干颗粒中因此片剂的崩解将发生在颗粒之间 ?? 内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉因此片剂的崩解将发生在颗粒内部。 ?? 内加一部分淀粉然后再外加一部分淀粉的“内外加法”可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间从而达到良好的崩解效果通常外加崩解剂量占崩解剂总量的2550内加崩解剂量占崩解剂总量的7550崩解剂总量一般为片重的520。 ??2、羧甲基淀粉钠Carboxymethyl starch sodiumCMS-Na是一种白色无定形的粉末吸水膨胀作用非常显著吸水后可膨胀至原体积的300倍有时出现轻微的胶粘作用是一种性能优良的崩解剂价格亦较低其用量一般为16国外产品的商品名为“Primojel”。 ?? 3、低取代羟丙基纤维素LHPC这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度所以它有很好的吸水速度和吸水量其吸水膨胀率在500700取代基占1015时崩解后的颗粒也较细小故而很利于药物的溶出。一般用量为25。 ?? 4、交联聚乙烯比咯烷酮Cross-linked polyvinyl pyrrolidone亦称交联PVP是白色、流动性良好的粉末在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层因而其崩解性能十分优越已为英美等国药典所收载国产品现已研制成功。 ?? 5、交联羧甲基纤维素钠Croscarmellose sodiumCCNa是交联化的纤维素羧甲基醚大约有70的羧基为钠盐型由于交联键的存在故不溶于水但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀所以具有较好的崩解作用当与羧甲基淀粉钠合用时崩解效果更好但与干淀粉合用时崩解作用会降低。 ?? 6、泡腾崩解剂Effervescent disintegrants是专用于泡腾片的特殊崩解剂最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂应妥善包装避免受潮造成崩解剂失效 。 常用崩解剂用量 四润滑剂Lubricants ??在药剂学中润滑剂是一个广义的概念是助流剂、抗粘剂和狭义润滑剂的总称其中 ???助流剂Glidants是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质 ???抗粘剂Antiadherent是防止原辅料粘着于冲头表面的物质 ???狭义润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质这是真正意义上的润滑剂。因此一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。 助流剂有一定的浓度范围 l硬脂酸镁 ??硬脂酸镁为疏水性润滑剂易与颗粒混匀压片后片面光滑美观应用最广。 ??用量一般为0.11用量过大时由于其疏水性会造成片剂的崩解或溶出迟缓。 ??本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。 硬脂酸镁片状结构 2微粉硅胶 ??微粉硅胶Aerosil为优良的片剂助流剂可用作粉末直接压片的助流剂。 ??其性状为轻质白色无水粉末无臭无味比表面积大常用量为0.10.3 ??但因其价格较贵在国内的应用尚不够广泛。 3 . 滑石粉 ??滑石粉主要作为助流剂使用它可将颗粒表面的凹陷处填满补平减低颗粒表面的粗糙性 从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的 ??但应注意由于压片过程中的机械震动会使之与颗粒相分离 ??常用量一般为0.13最多不要超过5。 3. 氢化植物油 ??本品以喷雾干燥法制得是一种润滑性能良好的润滑剂。 ??应用时将其溶于轻质液体石蜡或己烷中然后将此溶液喷干颗粒上以利于均匀分布若以己烷为溶剂可在喷雾后采用减压的方法除去己烷。 4.聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁 ??二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000皆可溶于水制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液 ??后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。 常用润滑剂及性能 三、片剂的制备 ?? 为了掌握片剂的各种制备方法必须了解片剂制备的两个重要前提条件即用于压片的物料颗粒或粉末应该具有良好的流动性和良好的可压性。 ?? 这种可压性实际上就是指物料在受压过程中可塑性的大小可塑性大即可压性好亦即易于成型在适度的压力下即可压成硬度符合要求的片剂 ?? 其次除了可压性的要求外在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性 ?? 因此说良好的流动性和可压性是制备片剂的两个重要前提条件。 ?? 为了满足这两个前提条件产生了不同的制备方法。 一湿法制粒压片 制软材 ??将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后置于混合机内加入适量的润湿剂或粘合剂搅拌均匀制成松、软、粘、湿度适宜的软材。 ??粘合剂的用量与原料的理化性质及粘合剂本身的粘度皆有关。即轻握成团轻压即散。 制湿颗粒 ?? 最简单、最直观的办法就是将软材用手工或机械挤压通过筛网 ?? 例如用摇摆式颗粒机即可制得湿颗粒 颗粒机示意图 a螺旋挤压式制粒机 1.外壳 2.螺杆 3.挤压滚筒 4.筛筒 b旋转挤压式制粒机 1.筛圈 2.补强圈 3.挤压辊子 4.湿料 c摇摆式制粒机 1.料斗 2.柱状辊 3.转子 4.筛网 “一步制粒法” ??“一步制粒法”——物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。显然这种方法生产效率较高 ??制得的颗粒大小均匀外观圆整流动性好压成的片剂质量也很好。 流化沸腾制粒机操作系统 湿颗粒的干燥 ??1箱式干燥法 是将湿颗粒平铺于干燥盘内薄厚应适度一般不超过10cm然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的表面 ??2流化床干燥法 这种方法与流化制粒的工作原理相同但流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒这些湿颗粒在强热空气的吹动下上下翻腾处于流化状态沸腾状态并与热气流实现最充分的接触从而得到迅速的干燥 整粒与混合 ??在上述的干燥过程中某些颗粒可能发生一般采用过筛的办法整粒所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些 ?? 整粒完成后向颗粒中加入润滑剂外加的崩解剂亦在此时加入然后置于混合简内进行“总混”。 ??如果处方中有挥发油类物质可先从干颗粒内筛出适量细粉吸收挥发油然后再与干颗粒混匀 ??如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定 ??则可先制成不含药?目瞻赘煽帕,缓蠹尤胫饕?吮,せ旌暇瘸,饕?苡谝掖寂缛髟诟煽帕，厦芊庵攀?焙笱蛊庵址椒ǔ,莆翱瞻卓帕,ā薄?压片 ??1片重的计算 ?? ?按主药含量计算片重应对颗粒中主药的实际含量进行测定然后按照下面的公式 ?? 片重每片含主药量/标示量颗粒中主药的百分含量实测值 ?? ?按干颗粒总重计算片重在药厂中已考虑到原料的损耗成份复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算 ??片重干颗粒重压片前加入的辅料量/预定的应压片数 单冲压片机主要构造示意图 多冲旋转式压片机工作过程示意图 单冲和多冲的工作原理 二干法制片 1结晶压片法 ?? 某些流动性和可压性均好的结晶性药物只需适当粉碎、筛分和干燥再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。 2干法制粒压片 三片剂的成型及其影 响因素 片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后 ??首先发生相对移动或滑动例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中从而排列得更加紧密合理 ??然后颗粒被迫发生塑性或弹性变形使体积进一步缩小 ?? 同时亦有部分颗粒破碎而生成大量新的、未被污染未吸附空气的颗粒具有较大的比表面积和表面自由能因此表现出较强的结合力加之静电力的作用终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。 发生重新结晶而形成“固体桥”使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。 药物的可压性药物的可压性 ??任何物质都兼有一定的塑性和弹性若其塑性较大则称其为可压性好 ??压缩时主要产生塑性变形易于固结成型若弹性较强则可压性差即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状致使片剂的结合力减弱或瓦解发生裂片和松片等现象。 ??这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定其计算公式如下 ?? 弹性复原率 Ht-Ho/Ho ×100 ?? 式 中Ht——片剂推出模孔后的高度可用卡尺方便地量出Ho——片剂被加压时的高度 2药物的熔点及结晶形态 ??由上述片剂成型理论可知药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成在其它条件相同时药物的熔点低片剂的硬度大但熔点过低压片时容易粘冲 ??立方晶系的结晶对称性好、表面积大压缩时易于成型 ??鳞片状或计状结晶容易形成层状排列所以压缩后的药片容易分层裂片不能直接压片 ??树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接可压性较好易于成型但缺点是流动性极差。 3粘合剂和润滑剂 ??一般而言粘合剂的用量意大片剂愈易成型但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难 ??润滑剂在其常用的浓度范围以内对片剂的成型影响不大 ??但由于润滑剂往往具有一定的疏水性如硬脂酸镁当其用量继续增大时会过多地覆盖于颗粒的表面使颗粒间的结合力减弱造成片剂的硬度降低。 4水分 ??颗粒中含有适量的水分或结晶水有利于片剂的成型。 ??而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜起到一种润滑作用使颗粒易于互相靠近从而片剂易于形成。 ??当压成的药片失水后发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”从而使片剂的硬度增大。 5、压力 ??一般情况下压力愈大颗粒间的距离愈近结合力愈强压成的片剂硬度也愈大但当压力超过一定范围后压力对片剂硬度的影响减小。 ??加压时间的延长有利于片剂成型并使之硬度增大。 四片剂制备中可能发生的问及原因 ?? 裂片和顶裂 ?? 松片 ?? 粘冲 ?? 片重差异超限 ?? 崩解迟缓 裂片或顶裂的原因 崩解机理简介 ?? ?可溶性成份迅速溶解形成很多溶蚀性孔洞致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解 ?? ? “固体桥”溶解结合力消失片剂作为一个整体就难以继续存在从而发生崩解 ?? ?有些片剂中含有遇水可产生气体的物质。 ?这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀使片剂的结合力被瓦解从而发生崩解现象。 ?? ?湿润热 片剂吸水后其中的成份被湿润产生湿润热这种湿润热使片剂中的空气膨胀从而造成片剂的崩解。 崩解剂的作用机制 All disintegrants are hygroscopic and can draw liquid into the matrix quotliquid uptakequot or quotwicking actionquot. ??May generate a hydrostatic pressure. As they sorb liquid they may: ??Swell extensively Sodium Starch Glycolate NF ??Recover shape with little swelling Crospovidone NF Starch NF ??Swell radially and straighten out fibrous material Croscarmellose Sodium NF 崩解剂吸水后膨胀 影响崩解的因素 ???原辅料的可压性 ???颗粒的硬度 颗粒 ?? ?压片力 一般情况下压力愈大片剂过硬难以崩解。 ?? ?表面活性剂 ???润滑剂 ???粘合剂粘合力越大片剂崩解时间越长。一般而言粘合剂的粘度强弱顺序为动物胶如明.