全血细胞减少症相关疾病及机制

全血细胞减少症相关疾病及机制 再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、恶性组织细胞病、低增生下性急性白血病、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞。主要通过骨髓象及其他相关检查加以鉴别 1.再生障碍性贫血:是引起全血细胞减少最常见的疾病，现为全血细胞减少、网织红细胞绝对值减少及白细胞分类淋巴细胞相对增高。其骨髓象特点为骨髓多部位增生减低或重度减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚(有条件应做骨髓活检可见造血组织均匀减少) 2.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH):患者可出现贫血、黄疸、脾大、睡眠后反复血红蛋白尿、全血细胞减少、骨髓红系增生。尿含铁血黄素(+)，糖水试验及酸溶血试验(+)骨髓和外周血出现CD55,CD59,细胞可资鉴别。 3.骨髓增生异常综合征(MDS):是恶性克隆性疾病，出现一系至三系减少，骨髓活跃/减低，粒、红、巨核系出现病态造血，原始细胞比例可增高。 4.恶性组织细胞病:患者高热，进行衰竭，出血，黄胆，肝大，脾大等，外周血可出现全血细胞减少，骨髓内有异常组织细胞。 5.低增生下性急性白血病:患者可出现全血细胞减少，但骨髓中原始、幼稚细胞增多。 6.自身抗体介导的全血细胞减少:Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少，可测得成熟或未成熟血细胞自身抗体，均表现全血细胞减少,骨髓增生活跃，对糖皮质激素、大剂量静脉丙球的治疗反应好。 7.急性造血功能停滞:在溶贫、感染等发生，全血细胞尤其以RBC骤然下降，Ret降为0，骨髓三系减少，片尾部可见巨大原RBC，病程自限性。 发病机制 再障发病机制极为复杂，目前认为与以下几方面有关。 1.造血干细胞内在增殖缺陷 2.(1)再障骨髓中造血干细胞明显减少:干细胞集落形成能力显著降低，异常干细胞可抑制正常干细胞功能。Scope等应用抗CD34及抗CD33单克隆抗体对15例不同严重程度AA患者及11例正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)进行双色免疫荧光染色，通过荧光活化细胞分选术(FACS)检测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量，发现AA患者CD34细胞较正常人减少68%(p 3.(2)SAA患者DNA修复能力明显降低:用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。 (3)部分经免疫抑制剂治疗有效的病例:在长期随访过程中演变为克隆性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综 合征、急性非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年，上述晚期克隆性疾病的发生率高达57%。 (4)这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞:体外实验也再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。 (5)应用3种X-连锁基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因、用M27beta;探针检测的DXS255):检测再障发现11.1%,77%的病例为单克隆造血;Josten等用M27beta;探针测36例女性AA患者，仅l例其全血细胞表现为单克隆型。Kamp等联合应用PGK、Hbeta;RT及M27H3个探针检测了19例AA，18例可进行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者为单克隆型。进一步对其中4例进行了研究，分离纯化其髓细胞及淋巴细胞，二者均为单克隆起源，表明累及了早期干细胞。Tsuae等亦联合应用PGK、MBPRT及M27H3个探针检测了20例儿童AA患者，18例可进行克隆性分析，其中2例(11.1%)粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源。AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖，可能反映造血干细胞池的耗竭，出现严重骨髓衰竭。 (6)未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成功。 2.异常免疫反应损伤造血干细胞 再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善，此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据。异基因BMT治 疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外实验证明，再障患者T淋巴细胞(主要是CD8T细胞亚群)与造血功能衰竭密切相关，在急性再障T淋巴细胞常被激活，可抑制自身及异体祖细胞集落形成。Zoumbos等证明，再障患者T4/T8比例倒置，T8细胞活性增加，这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用。Gascon测定15例再障Tac细胞，其中11例增高，Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于预激活状态。Mentzel等分析9例再障患者，发现gamma;delta;-T细胞亚群表达delta;TCSl表型明显增加。Blustone等认为gamma;delta;-T细胞尤其是delta;TCSl-T细胞增高可能对造血起抑制作用。再障患者血清干扰素(IFN-gamma;)、肿瘤坏死因子(TNF-alpha;)及白细胞介素-2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高。 3.造血微环境支持功能缺陷 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷，但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。 4.遗传倾向 再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向，儿童再障HLA-DPW3型抗原显著增高，患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低，并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制，对其他 毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明，少部 分再障存在脆弱骨髓造血功能遗传倾向