ABO血型不合的非清髓异基因外周血干细胞移植

ABO血型不合的非清髓异基因外周血干细胞移植 ABO血型不合的非清髓异基因外周血干细 胞移植 中国实验血液学杂志JournalofExperimentalHematology2005;13(1):39—42 文章编号(ArticleID):1009—2137(2005)010039—04 ? 39? ? 论着? ABO血型不合的非清髓异基因外周血干细胞移植 孙万军,郭梅,乔建辉,余长林,王丹红,孙琪云,张石,李新,艾辉胜 军事医学科学院附属医院血液科,北京100039 摘要为了探讨ABO血型不合对HLA相合的非清髓异基因外周血干细胞移植(NAST)的影响,回顾分析了15 例ABO血型主要不合.9例次要不合的HLA相合的NAST的临床特点,并选用同期ABO血型相合的NAST作成 组比较.结果显示:24例AB0血型不合的NAST受者在输入供者外用血干细胞悬液时无l例发生急性溶血,但有 2例发生迟发性溶血.统计学分析明,ABO血型不合对NAST骨髓植活,血小板恢复,GVHD,疾病复发及无病生 存均无影响.在ABO血型主要不合组,红系开始恢复时间明显延迟,其中1例"0"型血受者发生纯红细胞再生障 碍,持续5个月.结论:ABO血型不合不是NAST的障碍,仅在ABO血型主要不合时,红系恢复时间延迟. 关键词外周血干细胞移植;非清髓异基因外周血干细胞移植;ABO血型不合 中图分类号R457.11:R457.7文献标识码A ABO-incompatibleNonmyeloablativeAllogeneicPeripheralBloodStem CellTransplantatiOn SNWn-Jun,GUOMei,QIA0Jian—Hui,YUChang—Lin,W.ANGDan—Hong,SUNQi— Yun, ZHANGShi.LiXin.AIHui—Sheng DepartmentofHematology,AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,BeOing100039,China AbstractToexploretheeffectsofAB0incompatibilitybetweenrecipientanddonoronHLA-matchednonmyeloabla— tiveallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation(NAST),aretrospective,cohortstudywasperformed,Among 24HLA—matchedNAST.15weremajorABO— incompatibleand9minor,Controlgroupincluded24HLA-matchedNAST withABO— compatiblegrafts,NonmyeloablativeconditioningregimensconsistedofCTX,Ara— CandATG.Thepatients weregivencyclosporineAandmycophenolatemofetileforprophylaxisofacuteGVHD.TheABO—incompatiblepatients receivedgraftsdepletederythrocytesbyhydroxyethylstarch(HES)sedimentation,Theresultsshowedthatsuccessfuland stableengraftmentwasestablishedin23patients.Norecipientdevelopedclinicallyimmediatehemolysisduringgraftinfu— sion,but2recipientsexperienceddelayedhemolysisattributabletotheABOincompatibility.Themediantimeofgranulo— cytecounts>0.5x10/Landplatelet>30x10/Lwas11and14.9days,respectively.InAB0majorincompatible group.theonsetoferythropoiesisafterNASTwasdelayed.Oneoutof10recipientswithbloodgroup"O"inthisgroup developedpureredcellaplasia(PRCA),lasting5months.TheacuteGVHDoccurredin7outofthe24patients.The chronicGVHDoccurredin50f21cases.Relapsewasobservedin2patientswithacuteleukem ia.Theactuarialprobabili— tvofdisease—freesurvivalat2yearswas63.3%.Inconclusion.ABO—incompatiblegraftsforNASThavenoadverseeffect onengraftment,recoveryofplatelets,incidenceofGVHD,relapserateorsurvivalABO—incompatibleNASTisfairlysafe ifthereisindication,however,theonsetoferythropoiesisisdelayedwhenmajorABOmismat ched. Keywordsperipheralbloodstemcelltransplantation;allogeneicnonmyeloablativeperipher alstemcelltransplautation; AB0incompatibility JExpHematol2005;13(1):39—42 非清髓异基因造血干细胞移植(NAST)是在传统异 基因造血干细胞移植(allo—SCT)基础上发展起来的 新的移植领域.由于NAST显着减轻了预处理强 度并加强移植前后的免疫处理,具有并发症轻,危险 性小,患者存活质量高及适应证拓宽等优点,因而倍 受国内外关注'.目前,围绕NAST的研究报道 逐渐增多和深入,但国内尚未见ABO血型不合对 NAST有何影响的报道.本研究分析了我科24例 ABO血型不合,HLA相合的NAST的临床特点. 病例和方法 病例 1998年l0月一2004年6月我科完成ABO血型不 合,HLA相合的NAST24例(表1),其中ABO血 基金项目:解放军总后勤部"十五"医学基金重点课题"非清髓性异基 因造血干细胞移植的临床和基础研究",编号01Z030 通讯作者:艾辉胜,主任医师,博士生导师.电话:(O10)66931722. E—mail:AiHS@sohu.~0m 2004—0406收稿;2004,11—04接受 ? 40?中国实验血液学杂志JExpHematol2005;13(1) Table1.ClinicaldataofABO-incompatibleandABO-compatibleNASTpatients 型主要不合15例(包括主次均不合4例),血型(供 者一受者)分别是A—B1例,B—A3例,AB—A1 例,A—o3例,B—o7例;次要不合9例,血型(供 者一受者)分别是A—AB2例,B—AB3例,0一A2 例,o—B2例.所有供者均为HLA相合的患者同 胞.为便于研究比较,设同期ABO血型与HLA都 相合的NAST患者24例为对照组,进行研究. 预处理 白血病/MM:环磷酰胺(CTX)30—45mg/(kg?d)静 脉点滴(移植前4,3天),阿糖胞苷(Ara—C)总剂量 200—300mg/kg,静脉点滴(移植前5,4,3,2天),抗 CD3单克隆抗体10mg/d,静脉点滴(移植前6,5,4, 3,2天),或在此基础上联合使用氟达拉滨(fludara— bine)30mg/(m?d),静脉点滴(移植前6,5,4,3,2 天). SAA/MDS:CTX40—50mg/(kg?d),静脉点滴 (移植前4,3天),抗淋巴细胞球蛋白(ATG)10—15 mg/(kg?d),静脉点滴(移植前6,5,4,3,2天). GVHD预防方案 环孢霉素A(CsA)5mg/(kg?d),静脉点滴(移植前5 天开始,0天后快速减量至1.5mg/kg);骁悉 (MMF)20—30mg/(kg?d)1=1服(移植前5天开始, 移植后35天开始逐渐减量及停用). 供者干细胞动员和采集 所有供者均采用惠尔血10~tg/(kg?d),皮下注射,连 续5—7天,第5,6或7天用CS一3000plus(Baxter公 司)分离外周血单个核细胞. 去除移植物中红细胞 用羟乙基淀粉(HES,Mr=480万)与CS一3000plus 分离获得的产品按1:2体积混匀悬持静置40分钟, 取上层输给患者;计算经处理后的单个核细胞回收 率. 造血重建 植活时间为外周血中性粒细胞达0.5×10./L时,血 小板恢复指稳定于30×10/L以上,红系恢复以骨 髓中幼红细胞>5%并外周血中网织红细胞达0.005 为标准. 植入证据(嵌合体)检测 采用STR—PCR(短串联重复序列)方法检测. 随访 随访时问至2004年10月. 统计学方法 采用SPSS10.0统计分析软件包.观察组与对照组 在中性粒细胞恢复时间,血小板恢复时问,红系开始 恢复时间等方面的比较采用成组t检验;在移植排 斥,GVHD发生,疾病复发等方面的比较采用检 验;采用Kaplan—Meier法求出无病存活率(DFS). 结果 供体细胞植入率及其演变 24例ABO血型不合的NAST患者均移植成功,其 中供体细胞完全植入11例,供受体混合嵌合性植入 13例,此13例在移植后35—90天之问经供体动员 的造血细胞输注治疗后,有12例逐渐转为完全植 入,1例CML患者在移植后60天检测植入率,提示 供体细胞被完全排斥.与24例ABO血型相合 NAST植入结果比较,差异无显着性. 造血重建 24例ABO血型不合的NAST患者均顺利获造血重 建,其中中性粒细胞绝对值>0.5×10/L,血小板> 30×10/L分别平均需要11.0天和14.9天,血型主 要不合组和次要不合组之间的差异无统计学意义. 而网织红细胞>0.005在主要不合组平均需要32.6 天,在次要不合组为23.1天,二者之问的差异具有 统计学意义.与ABO血型相合组比较,血型主要不 合组患者在中性粒细胞恢复时问,血小板恢复时问 上无延迟,但红系恢复明显延迟;血型次要不合组患 者三系恢复时间均无延迟(表2). ABO血型不合的非清髓异基因外周血干细胞移植 Table2.TimeofhaematopoieticrecoveryinABO-incompati- hieandABO-compatibleNAST Time(day) ANC>05×109/LPit>30×109/LRCT>0005 *P<005.comparedwithminorincompatiblilitygroupandcompatiblility group 并发症 24例ABO血型不合的NAST患者对非清髓性预处 理的耐受性良好,无1例在预处理过程中死亡或发 生严重相关并发症. 24例ABO血型不合的NAST患者,在回输处 理后的外周血干细胞悬液时无1例发生急性溶血反 应.但是,有1例"B"型血受者(血型A—B)在移植 后28天,1例"o"型血受者(血型A—o)在移植后 40天发生迟发性溶血反应,皮质激素治疗有效. 在15例ABO血型主要不合的NAST中,1例 "o"型血患者(血型B—o)发生纯红细胞再生障碍 (PRCA),在移植后5个月红系自行恢复.9例血型 次要不合患者,无PRCA发生. 血型转换 18例可评估ABO血型不合NAST患者的血型分别 在移植后27—175天转换为供者血型. GVHD的发生 ABO血型不合组aGVHD发生率29.1%(7/24),其 中2例治疗无效死亡,另5例治愈;cGVHD发生率 23.8%(5/21),均治愈.ABO血型相合组aGVHD 发生率33.3%(8/24),其中3例治疗无效死亡,另5 例治愈;cGVHD发生率26.3%(5/19),均治愈.两 组患者GVHD发生率的差异无统计学意义. 复发与存活 24例ABO血型不合的NAST患者中位随访时间为 24(2,68)月,1例AML在移植后6个月复发并死 亡,1例AML在移植后14个月复发,经二次NAST 治疗后,现已无病存活44个月;2例死于aGVHD;5 例死于肺部感染或其它移植相关并发症;1例CML 在移植后2月供体细胞被排斥;无病存活15例,统 计学分析显示2年DFS为63.3%.ABO血型相合 组患者中位随访时间16(3,70)月,3例AL在移植 后复发并死亡;1例CML在移植后4月发生移植排 斥;3例死于aGVHD;3例死于其它移植相关并发 症;无病存活14例,2年DFS为60.4%(表3). ? 41? Table3.Numberofrejection,GVHD,relapseandsurvivalin ABO-incompatibleandABO-compatibleNAST GVHD GroupRejection——Reb如rcahty aGVHDcGV}{D Majorincompatibility15143159 Minorincong~tibility9032136 Compatibility241853914 P>005.comparedwithminorincompatiblilitygroupandcompatiblility group 讨论 异基因骨髓移植(allo—BMT)供,受体之间ABO血型 不合者约占15%一20%.ABO血型不合移植的主 要问题之一是在移植后可能发生免疫性溶血,严重 时可致死.也有作者认为在ABO血型不合的 BMT或PBSCT中急性或迟发性溶血反应的发生并 不常见.本组24例ABO血型不合的NAST,供 者动员后用CS一3000plus分离外周血单个核细胞, 再采用HES沉降法去除其中混杂的少量异型红细 胞.平均去除压积红细胞(4.8?1.6)ml,单个核细 胞回收率>93%.输注后无1例发生急性溶血反 应.但有2例患者发生迟发性溶血反应,有鉴于 HES沉降法简便易行,细胞回收率高,安全可靠,为 避免严重的急性溶血发生,采用此法去除移植物中 的异型红细胞是必要的. 目前认为ABO血型不合并不影响allo—BMT的 骨髓植活和血小板恢复'.孟凡义等6例 ABO血型不合外周血干细胞移植,所有患者均移植 成功,中性粒细胞绝对值>0.5×10/L,血小板>30 ×10/L分别平均需要10天和16天.在本研究中, 24例ABO血型不合的NAST患者中性粒细胞,血 小板恢复分别平均需要11.0天和14.9天,与ABO 血型相合的NAST患者之间的差异无统计学意义. 此与Kanda等,MaciejZaucha等叫的报告一致, 即认为ABO血型不合也不构成非清髓外周血干细 胞移植成功的障碍. 许兰平等在ABO血型不合的骨髓移植研究 中发现,ABO血型主要不合的移植患者,其红系恢 复时间明显迟于血型相合的患者.在本研究中,15 例ABO血型主要不合的NAST患者的网织红细胞 >0.005平均需要32.6天,明显晚于ABO血型次 要不合组和血型相合组.此结果似提示在ABO血 型主要不合的NAST中,红系植入被延迟.但是也 有作者..认为,尽管ABO血型主要不合的NAST 患者在移植后需要输注的红细胞量明显多于ABO ? 42? 血型相合患者,但供者红系祖细胞植入并不延迟. 除发生溶血外,ABO血型主要不合,HLA相合 的allo—BMT后还可能发生PRCA,且几乎均为"o" 型血受者…,而PRCA对患者的生存质量有较大的 影响.本组15例血型主要不合的移植受者中,仅有 1例"o"型血受者发生PRCA.MaciejZaucha等? 报告23例ABO血型主要不合NAST,有2例发生 PRCA.发生率均明显低于ABO血型不合的allo— BMT,其中原因尚不明了. 关于ABO血型不合对异基因造血干细胞移植 后GVHD发生,疾病复发和长期生存等的影响,目 前多数学者认为并无影响?n'?].但是也有学者认 为ABO血型主要不合,特别是主次均不合对患者的 长期生存有明显影响,并认为ABO血型不合是一个 独立的危险因素'".本组研究结果初步提示 ABO血型不合对NAST后GVHD发生,疾病复发 和2年无病生存率并无显着影响.但限于病例数 量,随访时间,尚无法完全明确ABO血型不合对 NAST患者长期无病生存的确切影响,有待于进一 步研究 参考文献 1SlavinS,NaglerA,NaparstekE,eta1.N0nn1yel0ablativestem celltransplantationandcelltherapyasanalternativetoconventional bonemarrowtransplantationwithlethalcytoreductionforthetreat mentofmalignantandnonmalignanthematologicdiseasesBlood, 1998;3:756759 2艾辉胜,余长林,王丹红等非清髓异基因外周造血干细胞移植 治疗恶性血液病1O例l临床分析.中华内科杂志,2001;40:257 — 258 3孙琪云,艾辉胜,姚波等STRPCR定量检测供受者嵌和体方法 的建立及临床应用解放军医学杂志,2001;26:13—15 4Salmonjp,MichauxS,Hermannejp,eta1.Delayedmassiveim munehemolysismediatedbyminorABOincompatibilityafteralloge 中国实验血液学杂志JEzpHematol2005;13(1) neicperipheralbloodprogenitorcelltransplantation.Transfusion 1999;39:824—827 5RowleySD,LiangPS,UhI.Transplantati0nofABOincompati— htehonemarrowandperipheralbloodstemcellcomponents.Bone MarrowTransplant,2000,26:749757 6WiesnethM.HertensteinB bonemarrowtransplantati0n 358 BunjesD,etalABO—incompatible BeitrInfusionsther,1992;30:354 7许兰平,郭乃榄,汪素琴等ABO血型不合的异基因骨髓移植.中 华血液学杂志,1999,20:413—415 8孟凡义,伍柏松,孙竞等.ABO血型不合异基因外周血干细胞移 植治疗恶性血液病6例中华血液学杂志,1999;20:273—274 9KandaY,TanosakiR,NakaiK,etalImpactofstemcellsource andconditioningregimenonerythrocyterecoverykineticsafterallo— geneichaematopoieticstemcelltransplantati0nfromanABO—incom— patibledonor.BrJHaematol,2002;118:128—131 10MaciejZauchaJ,MielcarekM,TakatuA,eta1.Engraftmentof earlyerythroidprogenitorsisnotdelayedafternon—myeloablative majorABO—incompatiblehaematopoieticstemcelltransplantation. 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