药物肝损害及其诊断

药物肝损害及其诊断 药物肝损害及其诊断 第3卷第11期 2007年11月 亚太传统医药 Asia_PacfficTraditiona1Medicine Vo1.3No.11 Nov.2007 药物肝损害及其诊断 魏学鑫,蒙晓芳 (江西中医学院,江西南昌330004) 摘要:肝脏是大部分药物转化代谢的场所,一些药物在肝脏代谢时,其本身或其代 谢产物可对肝细胞产生直接 或间接的毒性损伤.临床上最常见的是特异质性反应,对其机制和临床诊断进行了 探讨. 关键词:肝脏;药物;特异质肝毒性 中图分类号:R595.4文献标识码:A文章编号:1673—2197(2007)11—05503 药物的特异质肝毒性是指在药物治疗期问,发生 在一小部分病人中问的一种与药物的药理作用不相 关的不良反应,是一种重要的且所占比例较高的特异 质药物反应.本文主要探讨药物性肝损害的机制,并 对其诊断进行了概述. 1代谢产物的影响 绝大多数可诱发药物特异质性肝毒性的药物都 在肝脏被代谢转化成了活性代谢物,当活性代谢物在 体内达到一定的水平时,即可能导致生物大分子靶的 共价结合,并启动信号级联反应.其肝毒性作用的最 终通道均是破坏膜的完整性和膜的Ca一ATP酶系, 使细胞内外环境的Ca稳定状态遭到破坏,最终导 致肝细胞死亡.同时,也可以通过含有亲电子基,自 由基或氧基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合,形成 新抗原,诱导免疫反应来实现.其机制主要有: (1)药物被细胞色素P450酶系统CYP2E1的作 用下氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质 巯基(半胱氨酸)部位共价结合,形成完整抗原,诱发 免疫反应. (2)药物经细胞色素P450氧化还原所形成的不 成对电子代谢物称为自由基.这种代谢产物主要影 响肝细胞内的膜系统;可以使肝细胞膜和细胞器膜的 不饱和脂肪酸过氧化,改变膜的流动性与通透性,使 膜的caATP酶失活,胞质内ca+浓度增高,破坏 细胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能基因受损,核 酸转化和突变,使肝细胞死亡.此外,其它代谢物产 物也可与大分子结合而导致肝损害]. (3)某些药物在氧化还原循环中形成的氧自由基 也具有肝毒性.毒性代谢产物会损伤线粒体蛋白,抑 制脂肪酸B氧化和ATP合成,引起肝细胞脂肪变性. 2免疫机制介导 免疫机制介导的药物特异质肝损害具有不可预 测性和家族集聚现象,与药量和疗程无关,具有免疫 异常的指征.药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质 结合成为抗原,当肝细胞死亡或被破坏时,此种蛋白 被释放到细胞外,经抗原提呈细胞吞噬,分解,生成一 种肽段,经主要组织相容性复合体?类分子(MHC一 1I)达于细胞表面后,可被CD4+细胞识别,并刺激 其产生细胞因子介导局部辅助作用,进而激活作为效 应细胞的CDs+T细胞,产生细胞毒性反应,主要通 过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡.细胞因子在药物 诱导的免疫反应中具有重要作用,在动物实验中证 实:自然杀伤细胞(NK)和T杀伤细胞(NKTcells) 是通过分泌IFN—Y来调整趋化因子和中性粒细胞积 聚,上调肝脏FasL表达,从而在N一乙酰对氨基酚 (APAP)诱导的肝损害的过程中起重要的作用,能促 进肝脏内在免疫系统的炎症介质反应,造成APAP 代谢减弱,消耗还原性谷胱甘肽(GSH),从而导致肝 损害. 3遗传因素和特异体质在肝损害中的作用 一 些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人 作者简介i魏学鑫(1975一),男,江西人,江西中医学院药学院助理实验师,研究方向 为药理学;蒙晓芳(1983一),女,广西人,在读 硕士研究生,研究方向为中药药理现代化. —— bb—— 第3卷第ll期 2007年l1月 亚太传统医药 Asia-PacificTraditionalMedicine Vo1.3No.11 Nov.2007 是安全的,其对肝脏的损伤作用只发生在个别或少数 用者身上,这种反应不能用动物试验复制,故一般认 为此类药物性肝损伤与个体遗传或特异质有关.这 类肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免 疫介导的变态反应性损害. 3.1代谢异常引起的中毒性损害 由于遗传基因差异使得某些个体肝脏药酶系统 与众不同,呈现药物代谢的个体差异.例如,异烟肼 的代谢速率可分为快乙酰化和慢乙酰化两种,分别由 常染色体的两个等位基因R和r构成的纯合子或杂 合子的显性或隐性决定.位于肝细胞表面内质网上 的P450系统是由众多P450酶组成的一组代谢酶系 统,每一种F450酶均由一种基因编码,与人类药物 代谢有关的P450酶主要有P450I,P450II与P450 ?.当某种P450酶基因变异时,便会使其表达异 常,酶活性变异.如当P450II—D6基因突变导致表 达异常时,可使抗心律失常药异喹呱的代谢能力降 低,并可使』3受体阻滞剂,al受体阻滞剂,三环类抑 郁剂,钙离子拮抗剂作用增强,延长,易导致肝损害. 谷胱甘肽是重要的抗氧化剂,有资料表明,某些个体 存在谷恍甘肽合成酶基因缺陷,导致谷胱甘肽合成减 少,故这类个体由于解热镇痛药引起肝损害的可能性 明显增加. 3.2免疫介导的变态反应性损害 部分药物自身并不具有抗原性,但某些个体由于 代谢异常,药物的代谢产物与细胞蛋白结合,刺激机 体产生抗体,后者甚至可成为机体的自身抗体,如异 烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组份抗体,引发了 免疫应答,或激发了细胞免疫,释放淋巴因子,最终导 致免疫性肝细胞破坏. 由遗传因素或特异质导致的代谢异常性中毒性 肝损害,常以皮疹,发热,嗜酸粒细胞增多等变态反应 问也 为临床表现,再次给药时,复制出的表现出现时稍晚,而免疫介导的药物性肝损害表现则会迅速出 现.由遗传因素或特异质诱发的药物性肝损害个体, 既可以单独通过代谢异常引起的中毒性途径或免疫 介导途径,也可以同时通过两条途径引起肝脏损伤. 4其它机制 4.1胆汁淤积 药物影响胆汁分泌主要表现在以下环节:干扰胆 汁酸的摄取,干扰胆汁酸的肝内转运,干扰毛细胆管 的胆汁分泌,干扰毛细胆管的骨架结构l6].皮质类固 一 56一 醇,避孕药,氯丙嗪等可干扰胆汁酸代谢;C-17烷化 类固醇,口服避孕药可破坏毛细胆管膜结构的完整 性;经肝动脉泵给药的5一氟脱氧尿嘧啶核苷则可广 泛损伤胆小管和胆管.上述药物均可引起胆汁淤积. 此外,蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用, 使胆汁酸合成过程中的羟化作用发生障碍,从而引起 毛细胆管的胆汁淤积l1. 4.2个体差异 个体对药物的反应受多种获得性因素的影响,包 括年龄(如超过5O岁易出现异烟肼引起的肝炎,儿童 易于出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝毒性),性别(女 性较男性更易出现甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒 性,而男性易于出现硫唑嘌呤诱导的肝损伤),营养状 态(低蛋白饮食会降低细胞色素P450的活性和数 量,而高蛋白饮食会增加P450系统的活性),怀孕情 况(大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四 环素的孕妇中),慢性酒精滥用(会促进扑热息痛,异 烟肼,氨甲蝶呤肝毒性),内分泌功能(甲状腺功能亢 进能增加几种药物的代谢,而甲状腺功能减退则相 反),个体自身合并的肝脏疾病或肝外疾病l6]等.另 外,女性对药物敏感性高于男性,因此药物性肝病以 女性为多见;肝微粒体酶的活性有昼夜节律变化,夜 问生物转化快,白天生物转化慢. 药物的特异质肝毒性的症状主要为药物服用后 5,9O天以及离最后一次用药l5天后出现的肝功能 障碍,以及发热,皮疹,皮肤骚痒等现象,经肝活检发 现有嗜酸粒细胞浸润,微血管脂肪变性等表现,少数 病例可检测出特异性自身抗体如抗线粒体抗体,抗肝,肾微粒体抗体2(抗.LKM2)和抗肝脏微粒体抗 体(抗.IM). 5药物性肝损害的临床诊断 药物性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性 两型,医学科学国际组织委员会认为:如肝功能异常 持续不超过3个月,为急性肝损害,如超过3个月为 慢性肝损害l8].损害的部位又可分为肝细胞型,肝内 淤胆型,混合型,肿瘤型和胆红素代谢障碍型等. 5.1急性药物性肝损害 (1)肝细胞型.急性肝炎型:药物引起肝实质细 胞的损害或坏死,其临床表现,实验室检查和病理改 变均与急性病毒性肝炎类似.急性脂肪肝型:主要是 药物引起肝细胞的脂肪变性,其临床表现类似妊娠急 性脂肪肝. 第3卷第11期 2007年11月 亚太传统医药 Asia-PacificTraditionalMedicine VoL3No.11 NOV.2007 (2)急性肝内淤胆型.药物引起胆汁分泌过程发 生障碍,使胆汁不能到达十二指肠而返流入血液,临 床上引起明显黄疸.临床表现类似于病毒性肝炎的 胆汁淤积型或梗阻性黄疸. (3)混合型.有许多药物引起的肝损害不易归 类,病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改 变,因此称之为混合型.世界卫生组织所属医学科学 国际组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶(AIT) 上升至正常上限2倍以上时,ALT/碱性磷酸酶 (AIP)?5,为"肝细胞型",AIT/AIP?2,为"肝内 淤胆型";AIT和AIP均升高,AIT/ALP在2,5 之间,为混合型肝损害. 5.2慢性药物性肝损害 医学科学国际组织委员会认为:如肝功能异常持 续时间不超过3个月,为"急性肝损伤";如肝功能异 常持续时问超过3个月,为慢性肝损伤".而我国临 床上一般以第一次发病,肝功能异常持续半年以内的 肝损伤定为急性,两次以上发病或肝功能异常持续半 年以上者为慢性. (1)慢性肝炎型.临床表现与病理改变均与肝炎 病毒引起的慢性活动性肝炎相似.潜伏期较长,6个 月,2年,起病缓慢,多在长期用药的情况下发生,有 乏力,厌食,肝区疼痛,黄疸等症状,可有肝脏肿大,肝 掌,蜘蛛痣等慢性肝病的体征,及关节痛,皮疹,闭经, 多毛,痤疮等肝外系统表现.血清AIT升高,胆红 素升高,凝血酶原时间延长,Y一球蛋白增高,IgG,IgM 增高,此外尚能检测到自身抗体.多数患者停药后可 恢复,再次用药症状迅速出现. (2)慢性肝内淤胆型.氯丙嗪和磺胺类等还可引 起慢性胆汁淤积,临床有长期黄疸的表现,肝,脾肿 大,肝功能异常,血清AIP和胆固醇明显增高,结合 性胆红素增高. (3)慢性脂肪肝型.长期应用生长激素,.肾上腺 皮质激素,门冬酰胺酶等可引起似长期饮酒所致的酒 精性脂肪肝一样的病理改变和临床表现. (4)肝血管病变型.6一巯鸟嘌呤和口服避孕药可 引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征.某些抗 肿瘤药物可直接损伤血管壁,引起血管周围肝细胞坏 死,继而引起肝小静脉阻塞. (5)肝硬化.以上任何一型肝损害长期持续发展 均可演变成为坏死后肝硬化,脂肪性肝硬化,胆汁性 肝硬化或淤血性肝硬化等. 5.3药物性肝损害的诊断 由于药物性肝损害患者一般都不会有典型的临 床症状及明显的实验室阳性试验结果,因此,临床医 生要正确地诊断药物性肝病很困难.目前虽然有 1978年日本药物与肝研究会提出的一个药物过敏性 肝病诊断标准和1988年Danan等提出的药物性肝 损害欧洲共识会议诊断标准,但是要准确地诊断药物 性肝损害还必须与药物制剂相联系,如多数可疑药物 性肝病病人都有明显的服用可疑药物后不久起病而 停药后肝功能逐渐恢复的过程,即便如此,诊断的同 时仍需要排除其它疾病(如病毒,自身免疫)l】. 6展望 随着医药技术的发展,治疗作用小而毒性大的药 物已经逐渐被淘汰或得到改进,但是对于一些有治疗 作用并且无可替代的药物,在研发过程中,要明确肝 损害机制,在使用的过程中应结合患者本身情况合理 用药,或应在使用的过程中及时检测肝脏功能指标. 我国应建立及完善药物肝损害数据库,尽可能地提高 减小药物性肝损害的能力. 参考文献: [1]施畅,廖明阳.肝脏毒理学研究中的体外试验模型[J]. 癌变?畸变?突变,2004,16(2):121—124. [2]张呈菊,钱蓓丽.肝脏体外实验模型在毒理学中的应用 【J].中国医药工业杂志,2004,35(10):631—633. [3]陈敏,谢吉民,程晓农,荆俊杰.镉对小鼠肝脏的毒作用 机理探讨[JJI江苏大学,2002,12(4):321—323. [4]施尧,李继强.药物性肝损害的病理[J].肝脏,2001,6 (1):42. [5]李玉凤,吴纯启,廖明阳.药物特异质肝毒性的发生机制 及预测筛选方法[J].国外医学药学分册,2005,2(5): 338—340. [6]支杰华,朱萱.药物性肝病发病机制的研究进展[J].中 国实用内科杂志,2006,26(10):793—796. [7]闫明.药物性肝病的发病机制[J].中华肝脏病杂,2004, 49(12):240. [8]厉有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J].中华 肝脏病杂志,2004,12(7):445—446. [9]缪晓辉.药物性肝损害的免疫机制[J].肝脏,2001,3 (1):41. [10]袁海鹏,李廷青.药物性肝病的发病机制及治疗[J].山 东医药,2004,4(10):54—55. [11]陈成伟.缪晓辉.细胞色素P450遗传多态性与药物性 肝病[J].肝脏.2002,7(4):263. 57 第3卷第11期 2007年l1月 亚太传统医药 Asia-PacificTraditionalMedicine Vo1.3No.11 NOV.2007 重症支气管哮喘的临床护理分析 武文博 (青海省人民医院,青海西宁810007) 摘要:目的:探讨重症支气管哮喘的护理方法,为患者的及时治疗与护理提供参考. 方法:对32名重症支气管 哮喘患者进行病症观察,护理,指导.结果:经周到的护理后,患者均在7,21天治愈 或缓解,无死亡病例,效果满 意.结论:对重症支气管哮喘患者应加强综合护理,特别需要进行心理干预以提高 其生命质量. 关键词:重症支气管哮喘;症状;临床护理 中图分类号:R562.2+5文献标识码:A文章编号:1673—2197(2007)ll058—03 支气管哮喘是一种由多种细胞和细胞组分参与 的气道慢性炎症性疾病,其发生与遗传,过敏,感染因 素及某些药物有关.哮喘严重发作持续24小时以上 不能缓解者称重症哮喘,是常见的急重症,如不及时 抢救,可造成死亡.近年来,重症支气管哮喘的发病 率和病死率都呈上升趋势,由于其发作存在突然起 病,迅速恶化,经适时处理又可迅速缓解的特点,早期 干预可缩短发作时间,防止症状恶化和致死性哮喘发 生.因此,对重症支气管哮喘患者进行及时,合理,有 效的护理极其重要.我院呼吸内科2004年4月, 2007年4月共收治重症哮喘32例,现将护理体会报 告如下. 1临床资料 1.1一般资料 我院呼吸内科2004年4月,2007年4月共收 治重症哮喘32例,其中,男22例,女1l例;年龄22, 72岁;病程最短的6天,最长的20天,平均12天;与 感染有关的15例,与过敏有关的7例,与劳累有关的 4例,与精神紧张有关的4例,无明显诱因的2例;发 [12]LiuZX,KaplowitzN.Immune-mediaeddrug-inducedliver[14] diseas[-J].ClinLiverDis,2002,6(30:755-774. [13]MananueZ,Hepatotoxicityofantiretruvirals:Incidence,E15] mechanismsandmanagement[J].JHepaated,2006,44:E16] 132-139. MichaelP.CynthiaJu.Mechanismsofdrug-inducedliv— erinjury[,J].AAPSJ,2006,8(1):48—54. 陈成伟.药物性肝病[J].肝脏,2004.9(1):52—57. PrescottLF.Paraceramo1.alcoholandtheliver[J], 2000.49(4):291—301. Drug-inducedLiverandItsDiagnosis Abstract:Theliveristhemajorityofmedicinestransformationmetabolismplace,whenliver metabolism,somemedicinesitself anditsmetabolitemayhavedirectortheindirecttoxicdamagetOthelivercel1.Mostcommoni sidiosyncraticreaction,thisarticle mainlycarriesonthediscussiontOitsmachanismandtheclinicaldiagnosis. Keywords~Liver;Drug;Drug—inducedliver ),女,汉族,吉林人,初级护士. 作者简介:武文博(1982一 一 58—