急性肾小管坏死

急性肾小管坏死 第二章急性肾小管坏死 第一节 病因分类 引起急性肾小管坏死(acute tubuler necrosis，ATN)的病因很多，主要分为肾缺血及肾中毒两大类。 一、 肾缺血、 缺氧引起急性肾小管坏死 各种引起肾前性氮质血症的肾缺血、缺氧的病因，如未及时消除，持续作用可使肾前性氮质血症发展为肾性急性肾衰、急性肾小管坏死[1,4，13,38,39]。 二、 肾毒素的中毒作用 (一)外源性肾毒素所致急性肾小管坏死 1(药物中毒 由于药物对肾小管的直接肾毒性所致。常由于剂量大、疗程长及肾毒性药物的联合使用致使药物的毒性加大所致[1,4’40,41]。 (1)抗菌药物:如氨基糖甙类抗生素(庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素及链霉素等);多肽类抗生素(粘菌素、多粘菌素、万古霉素);头孢类抗生素(如头孢霉素I、?等);二性霉素Bs磺胺药(如磺胺嘧啶等)[1~4,40,41]。 (2)造影剂:过量或短期内重复应用[1~4,13,42,43]。 (3)肿瘤化疗药及免疫抑制药:如顺铂、丝裂霉素、环孢素A、D—青霉胺等[1~3,44]。 (4)利尿剂:如汞利尿剂[1~3,45]。 (5)农药(有机磷农药、杀虫剂)及灭鼠药[1~4]。 (6)其他药物:如麻醉药(氨氟醚、加卤甲乙醚等)、右旋糖酐、大量甘露醇、甘油(注射剂)、安菲太明及海洛因等[1~4]。 可见于锑、铋、钡、镉、 2(重金属中毒 由于重金属对肾小管的直接肾毒性作用所致。 铜、金、铅、锂、汞、铬、银、钛及铀等重金属中毒时[1~4]。 3(有机溶剂中毒 如乙二醇、四氯化碳、甲苯、苯、酚等。 4(生物毒素中毒 如蛇毒、蝎毒、黑蜘蛛毒、生鱼胆毒及毒蕈等[1~4]。 5(微生物感染 严重的细菌感染(如金葡萄球菌败血症、革兰阴性菌败血症、军团菌感染)、霉菌感染、重症病毒感染(如流行性出血热感染)及钩端螺旋体感染等，由于微生物的毒素或其代谢产物损伤肾小管上皮细胞，导致急性肾小管坏死的病例近年来时有报道[1—4，46]。 (二)内源性毒物所致急性肾小管坏死 1(色素毒 见于血型不合的输血，自家免疫性溶血性贫血的危重患者，药物(包括抗疟疾药、避孕药、磺胺药等)、化学制剂类毒物(如甘油、奎宁、砷、苯胺、三溴乙醇、苯、酚、煤焦油、氯酸钠等)、生物或植物毒(蛇毒、生鱼胆毒、斑螯毒、蜘蛛毒、毒蕈毒等)、遗传性疾病(行军性血红蛋白尿、阵发性夜间寒冷性血红蛋白尿、葡萄糖—6—磷酸脱氢酶缺乏)及其他原因(如体外循环、热击伤、静注蒸溜水、误用自来水进行血液透析等)引起的急性溶血。由于急性溶血而产生大量的血红蛋白及红细胞的破坏产物，在肾小管内形成管型，堵塞管腔，导致急性肾小管坏死。患者尿呈酱油色(详见第三章第三节)[1,4，13，47]。 骨骼肌断裂、溶解破坏所产生的大量肌红蛋白及肌肉破坏产物，亦可在肾小管内形成管型，堵塞管腔，导致急性肾小管坏死。患者尿亦呈酱油色。骨骼肌断裂、溶解产生的肌红蛋白尿见于外伤、挤压伤或烧伤后，过度的肌肉运动，免疫性肌病(如多发性肌炎、皮肌炎)，糖尿病高渗非酮性昏迷或酮症酸中毒，应用大量强的松后，海洛因或水杨酸过量，乙醇、一氧化碳或氯化汞中毒，以及电击伤等情况(详见第三章第三节)[1,4，13,47]。 2(肿瘤放疗或化疗后产生的内源性毒物 由于大量的瘤细胞被破坏而产生大量尿酸及磷等内源性毒物，尿酸及磷酸钙大量沉积、梗阻并损伤肾小管，引起急性肾小管坏死[1~4， 13,47]。 第二节 发病机理 急性肾小管的发病机理仍未十分明了，如概论所述有多种因素参予。肾缺血和肾中毒两种病因相互作用而致病，很难截然分开，如图23-2-1所示[1~4]。 急性肾小管坏死的发病机理学说较多，归纳如下、 一、 肾小管损伤学说 在一般情况下，当肾小管急性损伤严重时，则仍以肾小管阻塞和肾小管基底膜断裂引起的肾小管内液反漏入间质这两点来解释急性肾小管坏死的发病机理。此外尚有多种因素参予致使肾血管收缩，使肾血流减少，肾小球超滤系数(kf)下降。两者共同作用最 终导致肾小球滤过率下降，少尿。如图25—2—2所示[1,4,20,22,48,49]。 肾缺血或肾中毒引起肾小管损伤，使肾小管上皮细胞变性、坏死，肾小管基底膜断裂，因之肾小管内液反漏入间质造成肾间质水肿(即反漏学说，back—leaktheory)。变性、坏死的肾上皮脱落入管腔内，与近端肾小管刷毛缘脱落的纤毛形成囊泡状物，并与管腔液中的蛋白质共同形成管型，阻塞肾小管(即阻塞学说，obstructiontheory)。阻塞的肾小管上方管内压升高并继之扩张，使肾小球的有效滤过压降低，从而引起少尿。持异议者的动物实验明，肾小管内压并不升高，多正常甚或降低，故推断肾小管内液反漏及阻塞仅在急性肾小管坏死的初期起重要作用，尚有其他因素参予了急性肾小管坏死的发病机理。 二、 细胞代谢障碍的细胞损伤学说 ATN发生过程中肾小管上皮细胞的损伤及其代谢障碍由轻变重，最终导致细胞骨架结构破坏和细胞死亡，此过程包括以下7个阶段[23]: 第一阶段:细胞的形态及功能大致正常。缺血后使细胞缺氧，氧张力降低伴线粒体磷酸化速度减慢，细胞内ATP减少。ATP减少一方面刺激无氧糖酵解，使细胞可利用的糖原贮备减少、乳酸增多、H+蓄积、使细胞内pH降低，染色质凝集;ATP减少的另一作用是使细胞膜的供能和,或转运紊乱，引起了细胞内的钠蓄积和钾离子的丢失和细胞内水肿。 第二阶段:ATP进一步减少，使细胞内K[+]、Na+分布和水的分布更加紊乱，导致细胞内质网肿胀，细胞变性、蛋白质的合成障碍。 第三阶段:线粒体内嵴肿胀和内质网扩张、细胞肿胀、蛋白质合成停止。 第四阶段:细胞染色质肿胀、变性、胞浆蛋白凝聚。细胞浆内钙(Ca[++])增加。产生 氧自由基(包括O2及OH)及H202使细胞膜脂质过氧化。 第五阶段:线粒体高度肿胀、基质中出现脂类。细胞膜通透性增高，转运功能更加恶化。 第六阶段:细胞坏死、钙离子向细胞内流不断增加。 ++ 第七阶段:细胞内钙离子大量蓄积，超过了正常细胞内的游离Ca的浓度(10[-7]mol,L)，从而导致细胞骨架结构被破坏和细胞死亡。 以上第一至第四阶段变化为可逆者，第五至第七阶段为不可逆，导致肾小管上皮细胞死亡。钙内流是由于血管紧张素?与细胞膜受体的位点结合，刺激了磷酸脂酶C，使受体依赖性钙通道开放，促使钙离子向细胞内流，最终导致细胞内Ca2+大量蓄积和细胞死亡。此外钙在细胞内蓄积亦可使血管收缩、系膜细胞收缩，使肾缺血，更加促进了肾细胞的死亡[29，32，48，49]。 三、 肾血流动力学变化学说 肾缺血和肾毒素的作用致使血管活性物质释放，引起了肾血流动力学变化，致使肾血灌注量减少、肾小球滤过率下降而导致急性肾衰[50~53]。持续的血管收缩，使入球小动脉阻力增高，肾小球有效滤过压、滤过分数和kf下降，引起少尿或无尿。微穿刺法证实急性肾衰发生的第1小时，单个肾小球的肾血流减少50,。肾皮质外1,3的肾小球的入球小动脉对血管收缩物质敏感，故皮质缺血严重，而近髓质的肾小球出球小动脉粗，阻力小，故流入 肾髓质的血流多，出现了肾内血流短路现象。如将致使肾缺血的钳夹放开使肾血流再灌入肾皮质，肾小球滤过率仍不见升高，由此可见单纯的肾血灌注量减少并不能全部解释肾小球滤过率下降的现象“”。近年报道有多种血管活性物质引起了血流动力学变化，参与了发病。参与发病的血管活性物质主要有如下几种: (一)肾素—血管紧张素系统 在急性肾小管坏死的初期，肾素—血管紧张素系统的活性显著增高[1~4]。急性肾小管坏死时，受损的肾小管上皮细胞对钠的重吸收功能减退，流至致密斑处的肾小管内液的钠浓度升高，从而刺激了球旁装置使分泌激活肾内肾素—血管紧张素系统，引起入球小动脉痉挛。肾皮质外层肾素含量最高，故肾皮质缺血最为严重[50~52]。持异议者指出，应用血管紧张素?拮抗剂或转换酶抑制剂，虽可使肾素—血管紧张素系统的活性降低，但并不能减轻或防止急性肾小管坏死的发生。 (二)儿茶酚胺 经肾动脉造影证实，休克或创伤所致的急性肾小管坏死，肾皮质缺血与儿茶酚胺的大量释放有关。儿茶酚胺使肾血管收缩，引起肾缺血、缺氧，继之肾小球毛细血管内皮细胞肿胀使血管腔变窄，致使肾血流减少及肾小球滤过率降低[48,52]。 (三)前列腺素 前列腺素系统的失调，在急性肾衰的发病初期和持续期起着重要作用[1~4,51,54]。花生四烯酸衍生物内过氧化物PGH:在血小板内经血栓素A:合成酶的作用转化为TXA2，TXA:具有强烈的血管收缩作用和血小板聚集作用。PGH:又可被血管内皮细胞摄取，经PGI:合成酶的作用转化为PGI2，它具有强烈的血管扩张作用和抗血小板的聚集作用。TXA:和PGI:两者间的平衡防止了血小板的粘附与聚集。(甘油导致的和缺血导致的ATN动物模型的早期，PGI2的代谢产物6-酮-PGF1α和TXA:的代谢产物TXB:在血浆中和尿中的浓度均升高，但二者平衡失调，使肾血管收缩、肾血流减少和肾小球滤过率下降，在ATN的持续期，6—酮—PGF:a和TXBz在血浆中和尿中的浓度渐降至正常范围。内毒素导致的急性肾衰主要是通过TXA:的血管收缩作用。肾小管阻塞时，TXA:亦明显增多。上述诸点表明，在ATN的初期和持续期，肾内前列腺素系统的血管收缩作用超过了血管扩张作用，两者平衡失调致使肾缺血、肾小球滤过率下降。 (四)内皮素 血管内皮细胞可分泌一组引起血管收缩的物质，称为血管内皮源性收缩因子(en-dothelium derived contractive factor，EDCF)，其中活性最强的一种是内皮素(endothelin，ET)，它对肾入球和出球小动脉均有收缩作用，对后者的作用更大。ET参予急性肾小管坏死发病的依据如下[32,54]: 1(ATN时血浆ET水平均明显升高，其升高程度与血肌酐上升水平一致;在ATN的恢复期，ET大多下降。 2(内皮素注射后ET水平明显升高伴肾小球滤过率下降，尿量减少，一侧肾脏注射ET抗体可阻断肾小球滤过率下降，使尿量恢复正常。 3(缺氧、低灌注情况下，肾细胞膜下ET受体对ET的结合率明显增加。 ET是通过以下三方面使肾血管收缩、肾血流减少[55,56]: 1(通过系膜细胞收缩，使肾小球超滤系数(kf)降低，肾小球滤过率降低。 2(与受体结合致使蛋白结构变化，再通过活化磷酸脂酶C激活磷酸肌醇系统，使细胞内肌浆网中Ca++释放，又可激活花生四烯酸而影响前列腺素系统。 3(体内实验注射ET后肾素分泌增多;兴奋交感神经诱发儿茶酚胺分泌增加。 (五)血管内皮源舒张因子 血管内皮细胞还可产生一种舒张血管的物质——血管内皮源性舒张因子(endothe— lium derived relaxing factor，EDRF)，与急性肾小管坏死的发病亦关系密切[32,57]。体内实验表明缺血、中毒、内毒素性休克及药物毒性(如环孢霉素、两性霉素B)导致的ATN初期，出现肾血管收缩、阻力增高、kf值下降、肾皮质与髓质血流重新分配现象;体外实验表明缺血性ATN如灌注乙酰胆碱或血管舒缓素后，血管不扩张。以上体内及体外试验均提示ATN发生过程中，EDRF的释放发生障碍。缺血再灌注后活性氧产物明显增加，可阻断EDRF的作用，使肾缺血时间延长。 (六)心钠素 肾缺血小动脉张力增加时，心钠素作用于入球小动脉使之扩张，使肾小球滤过率增加，反之则减少[1~4,58,59]。 (七)抗利尿激素 严重低血容量或麻醉药导致的急性肾小管坏死时，抗利尿激素的释放增加，致使血管收缩，肾小球血流减少，滤过率下降[1,4，32]。 (八)影响急性肾衰的肾血流动力学的其他因子 近年报道，由内毒素或休克肾缺血导致急性肾小管坏死时，血小板活化因子(PAF)c60，[60,61]和肿瘤坏死因子(TNF)均增加[61,62]。PAF输注可使肾血流、肾小球滤过率和尿钠排出均显著下降，如终止输注PAF，则上述的血流动力学变化逆转。PAF使肾小球系膜细胞收缩，致使kf下降，滤过率降低。内毒素可刺激多形核白细胞、单核细胞、内皮细胞和系膜细胞，使合成和释放PAF。此外PAF尚可刺激Ca++向细胞内流并激活血小板使之聚集和发生脱颗粒变，此亦有助于急性肾小管坏死的发病。内毒素导致的急性肾小管坏死与TNF增加有关，TNF直接作用于内皮细胞，导致弥漫性血管内凝血和白细胞粘附，亦有助于急性肾小管坏死的发病。此外内毒素还可激发白细胞介素1及白三烯等活性物质释放，致使急性肾小管坏死发生[31,61~62]。以上诸物质的作用机理尚待进一步阐明。 四、 缺血再灌注性肾损伤学说 实验表明肾缺血后如使肾血流再通时，反而可见细胞的损伤继续加重，称为缺血再灌注性肾损伤[Z7~29]。目前认为细胞内钙超负荷和氧自由基在急性肾衰缺血再灌注性肾损伤中起重要作用，特别是在老年急性肾衰时，细胞内Ca++代谢紊乱(Ca++内流)和氧自由基的消除功能减退占重要地位[63]。血液再灌注使细胞内ATP大量释放，生成次黄嘌呤。细胞内钙离子超负荷使黄嘌呤氧化酶活性增加，此酶催化次黄嘌呤生成黄嘌呤及尿酸，同时产生大量的超氧阴离子(O2)。肾缺血时，还原型辅酶?(NADPH)浓度增高，亦促进血流再灌注时O2生成，其后O2转化为H2O2。及OH。这些活性氧、尤其氧自由基使肾小管上皮细胞的内膜脂质过氧化增强，导致了细胞功能紊乱、以至细胞死亡[33]。上述氧自由基的作用和细胞内钙的超负荷导致的肾损伤常见于缺血和庆大霉素中毒所致的急性肾小管坏死及老年急性肾衰时。老年的肾小管上皮细胞的线粒体功能下降，对肾缺血的敏感性增高，更易发生急性肾小管坏死[63,64]。 五、 管—球反馈作用学说 ATN时，肾小管受损后对钠、氯的重吸收功能降低，使到达致密斑处的小管内液的 钠，氯浓度升高，进而通过肾素—血管紧张素的作用使入球小动脉收缩、阻力升高，肾血流减少、肾小球滤过率降低。由此可见肾小球滤过率降低是肾小管功能障碍直接作用的结果。管—球反馈系统的激活作用将持续到肾小管损伤及功能恢复时。肾小管对钠、氯的重吸收功能恢复正常时，致密斑处的钠、氯浓度渐降至正常，肾小球滤过率亦恢复正常。近年来报道管—球反馈系统的激活与调节还受其他因素(如腺苷、前列腺素、细胞内钙离子浓度等)的影响，这些尚待进一步阐明[1~4,65]。 六、 肾脏的自主调节功能在急性肾小管坏死发病机理中的作用[1~4,34,48,57] 肾脏有自主调节功能，它是维持肾血流和肾小球滤过率恒定的能力。当平均小动脉压 (MAP)降至8.0,9.3kPa(60,70mmHg)时，可发生肾前性氮质血症;但往往MAP还未降至8(0—9(3kPa(60,70mmHg)时，肾小球滤过率(GFR)已降低，这是由于肾脏的自主调节而获代偿。肾脏自主调节中EDRF是一个重要活性物质。EDRF具有血管舒张作用，而N“—硝基—L—精氨酸甲基酯(NW-nitro—L-argininemetylester，L-NAME)能拮抗EDRF此作用。用L—NAME 50mg,kg静脉注射做实验发现，注入后MAP升高，心率及肾血流下降，GFR无变化，但滤过分数增加，使水、钠、葡萄糖的相对重吸收作用增加，该试验也提示ESRF对肾小球功能具调节作用[57,64,65]。 七、表皮生长因子(epithelial growth factor，EGF) 近年来实验表明，肾脏是体内合成EGF的主要部位之一，并富含EGF的受体，尿中EGF含量高，EGF对肾脏的修复与再生起重要作用。根据细胞培养实验发现，肾小管上皮细胞能产生生长刺激因子和生长抑制因子。当细胞修复再生时，生长刺激因子的作用占优势，细胞表面该受体表达增强;当肾损伤单位再建后，EGF及其受体均减少，此时生长抑制因子的作用占优势[66]。由顺铂、毒物中毒、或缺血导致的急性肾衰、急性肾小管坏死动物模型，可见EGFmRNA水平降低持续7天以上，尿中EGF水平显著降低，急性肾衰时由于肾脏受损致使EGF产生降低;而在急性肾衰的恢复期，肾小管上皮细胞的EGF及其受体数目明显增多，血肌酐水平及钠滤过分数均下降，以上结果提示EGF与肾功能的修复有关[67,68]。EGF促进肾脏的再生与修复作用是通过?增加DNA、RNA、蛋白质和透明质酸的合成，促进肾细胞的修复与再生。?调控前列腺素的产生从而调节了肾血流和肾小球滤过率，有助于加速肾功能的恢复。?调节肾小管上皮细胞的离子和营养物质的溢出，有助于肾受损细胞的修复与再生[67~69]。 非少尿型急性肾小管坏死的发病机理 八、 非少尿型急性肾小管坏死的发病机理主要是由于损伤的肾单位的不同一性(nephronheterogenicity)所致[1~4,34,48,70]。1981年有作者报道，由麻醉药导致的缺血型ATN动物模型可见，少尿型的肾单位的肾小管全部变性坏死，并有管型阻塞，而在非少尿型的肾单位，仅2,3的肾小管上皮细胞有损伤和管型阻塞，肾小管内原尿充分且流通畅快，以上事实说明非少尿型急性肾小管坏死时，肾单位损伤的不同一性是主要病理生理学基础。除肾单位存在不同一性外，肾单位的液体动力(hydrodynamic)变化亦不同。非少尿型者肾单位间液体流动变化有较大差异，有些肾单位肾血流灌注量不减少，无明显血管收缩， 血管阻力亦不高，而另一部分肾单位的肾血流灌注量少，血管收缩显著且血管阻力升高，kf亦降低。由庆大霉素及硝酸铀导致的轻型急性肾小管坏死动物模型，可见kf轻度下降，同时伴有多尿现象(即非少尿型);而病变严重者，重度受累的肾单位kf下降较著，由多尿转变为少尿。此外在同一个肾单位，肾小球与肾小管受损程度亦不一致。肾单位受损轻重不一，肾小球受损的程度亦不同。由于肾小球受损，故肾小球滤过率下降，血尿素氮及血肌酐均升高。静注菊粉后可见尿菊粉排泄时间延长，在某些肾单位由于肾小管受损轻，钠、水转运功能障碍轻，故钠排泄分数(FENa)及水排泄分数(FEH:O)均增高[1,4，7o,72]。 第三节 病理变化 急性肾小管坏死是由各种不同病因引起的肾小管上皮细胞坏死而多不伴有肾小球病变。根据病因可将病理变化分为缺血型及中毒型两种。 一、 缺血型[1~4,73] 正常情况下，肾血流量90,以上流经肾皮质肾单位，而不足10,的血流流入肾髓旁肾单位。当休克、出血致急性肾小管坏死时，出现血流短路现象，约仅10,的血流进入肾皮质肾单位，而髓旁肾单位的血管扩张，使90,的血流流经髓旁肾单位，皮质血管痉挛收缩使皮质缺血。在髓旁肾单位的入球与出球小动脉间可见比较粗的毛细血管连接形成分流。所以休克、出血时肾皮质色苍白;而髓质充血色深，肾小管由于严重缺血而发生变性及坏死。 缺血，缺氧以动脉末梢部受累最早、最显著，故肾小管的下段(髓袢升段及远曲小管)的变化最著，且最早出现。缺血愈严重，病变范围越扩大，甚至波及集合管。病变的分布可不均匀，呈节段性分布。光镜下可见早期出现上皮细胞肿胀、脂肪变性和空泡变性，晚期出现上皮细胞坏死，细胞核出现核浓缩、核破碎及核溶解现象。坏死的肾小管上皮可脱落入管腔内，呈模糊的颗粒状结构。近端肾小管上皮细胞扁平，管腔扩张(图23—2—3)。肾小管基底膜常因缺血而断裂，使管腔与肾间质直接连通，腔内尿液流入肾间质，引起小管周围的间质充血、水肿及炎性细胞浸润。有时可形成肉芽肿病灶。如病变的肾小管波及附近小静脉时，则可引起血栓形成及出血。如基底膜未断裂则可见上皮细胞再生，如已有断裂则无法再生，仅可见结缔组织增生、甚至形成瘢痕。 凡由不合血型输血或挤压伤所致的急性肾小管坏死，可见血管痉挛、肾皮质缺血及 肾小管中出现浓染的血红蛋白管型或肌红蛋白管型阻塞了管腔。肾小管基底膜断裂使尿液反漏入肾间质，引起肾间质水肿，并进而压迫肾小管。 二、 中毒型[1-4,73] 毒物对肾小管有直接的肾毒性，致使肾小管发生变性、坏死。此型病变分布均匀。由于各种毒物作用在肾小管的部位不同，故肾小管的病变部位亦不同。此外中毒型肾小管上皮细胞虽有变性、坏死，但常见不到基底膜断裂现象，而可出现肾小管上皮细胞再生的现象(图23—2—4)。 由于肾缺血与肾中毒两者很难截然分开，故上述两种病理变化常混合存在。 第四节 临床表现 一、 缺血型急性肾衰临床表现的病理生理基础[1] 缺血型急性肾衰的临床表现及肾功能减退的程度取决于肾血灌注量。肾血灌注量减少的程度和持续时间不同，引起肾实质细胞损伤的程度不同，致使临床表现、肾功能减退的程度及可逆性亦不相同[1]。现将肾血灌注量与临床表现及肾功能变化的关系列表23-2-1。 二、 少尿型急性肾小管坏死的临床表现[1~4] 少尿型急性肾小管坏死一般都经过少尿期(或无尿期)、多尿期及恢复期三个阶段。 (一)少尿期 病人遭受缺血、创伤、毒物等损害后1,2天出现少尿(尿量少于400m1/d)或无尿 (尿量少于50mi,d)。一般少尿期持续2,3天到3,4周，平均约10日左右。少尿期长者肾损害重，超过(1个月以上，提示有广泛的肾皮质坏死。少尿期的主要临床表现如下: 1(水、钠潴留 表现为全身浮肿，血压升高。肺水肿、脑水肿及心力衰竭常危及生命，为主要死因之一。发病初期，由于未严格限制入量可使出现水肿，又由于创伤及休克致使钠泵失灵，细胞外钠向细胞内转移，加之饮食限钠，常使血清钠低于正常，发生稀释性低钠，使低渗细胞外液内的水进入细胞内引起细胞水肿。脑水肿者表现为衰弱无力、头痛、食欲不振、视力模糊、嗜睡、躁动、惊厥、昏迷等一系列精神及神经症状。肺水肿者表现为端坐呼吸、咯血沫痰、两肺满布湿罗音。 2(电解质紊乱 (1)高钾血症:少尿期钾排出减少致使血钾升高;如合并感染、溶血及大量组织破坏，均可使钾由细胞内释放到细胞外液，引起高钾血症;此外酸中毒、摄入富含高钾的食物或输注陈旧血亦可引起高钾血症(血钾超过6(5mmol,L)。此为少尿期的首位死因。高钾血症有烦躁、嗜睡、恶心、呕吐、四肢麻木、胸闷、憋气等症状，并致心率缓慢、心律不齐，甚至心室纤颤、停搏。心电图示T波高尖、QRS波增宽、P-R间期延长、P波消失、I。一?。房室传导阻滞，最后出现室颤和停搏。对高钾血症患者应严密监测血钾及心电图。 (2)低钠血症:少尿期因水潴留引起稀释性低钠血症。 (3)高磷血症:少尿致使磷排出减少或因大量细胞破坏释放磷均使血磷升高，可达6mmol ,L(18(6mg,d1)以上。 (4)低钙血症:挤压伤肌肉断裂溶解及急性胰腺炎患者可出现低钙血症。血钙约为1.25,2.0mmol儿(5—8mg,d1)。游离钙不低，故很少出现低钙症状，但在纠正酸中毒之前如不补充钙剂，则可导致低钙性抽搐发作。 3(尿毒症症状 因尿少致使各种毒素在体内蓄积引起全身各系统的中毒症状。首先出现消化系统症状，食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。呼吸系统除肺水肿合并感染的症状外，尚有呼吸困难、咳嗽、憋气、胸痛等尿毒症肺炎症状，是由于肺泡及间质有大量纤维素渗出所致。循环系统因毒素潴留、高钾血症、严重贫血及酸中毒可引起严 重的心肌病变，又因尿少、体液过度负荷、高血压及电解质紊乱，常导致难以控制的心律紊乱和,或心力衰竭。中枢神经受累可出现意识障碍，躁动、谵语、抽搐、昏迷等尿毒症脑病症状。血液系统受累可有出血及轻度贫血现象。病情危重者由于进食少、营养不良及免疫力低下，易合并严重感染、常为呼吸道及泌尿系感染。 4(代谢性酸中毒 酸性代谢产物在体内蓄积引起酸中毒。感染及组织破坏可使酸中毒加重。酸中毒表现为恶心、呕吐、疲乏、嗜睡、呼吸深大呈Kusmul呼吸，重症昏迷可致死。此外酸中毒时，心肌及周围血管对儿茶酚胺的反应性降低，抗休克能力下降，故常出现休克、低血压。 5(内分泌及代谢异常[74] (1)甲状旁腺素及降钙素水平升高:由于低钙血症致使甲状旁腺激素分泌增多、水平升高，继之抑制肾脏产生1，25(OH)2D3，使1，25(OH)2D3水平降低。肾功能急骤减退使降钙素的降解减少，故血清降钙素水平升高。 (2)其它激素的变化:急性肾衰时，血清总甲状腺激素(T3、T4)降低，而游离的T3、T4吸收率及甲状腺刺激激素TSH值均正常。血清卵泡刺激素、睾丸素及红细胞生成素水平均降低，而黄体激素正常。抗利尿激素、胃泌素、泌乳素、肾素—血管紧张素—醛固酮及生长激素均升高。上述激素水平的变化当肾功能恢复后，均恢复到正常水平。 (3)糖代谢变化:急性肾功能衰竭早期糖耐量降低，出现胰岛素抵抗现象。胰岛素、胰高血糖素水平升高均是由于肾功能急剧减退对上述激素的降解降低所致。 (二)多尿期 少尿期后尿量渐增多，6,7天后可多达3000,5000ml,d，说明肾功能逐渐恢复。多尿1周后，血尿素氮、血肌酐开始下降，尿毒症状逐渐改善。多尿期因大量水份及电解质随尿排出，故可出现脱水及低血钾、低血钠等电解质紊乱情况，如不及时补充纠正，患者可死于脱水及电解质紊乱[1,4]。 (三)恢复期 多尿期后肾小管上皮细胞再生、修复，肾功能逐渐恢复，肌酐清除率逐渐升高，血尿素氮、血肌酐降至正常范围，肾小管浓缩功能及酸化功能亦恢复。肾功能的恢复约需半年至1年时间。少数患者遗留不同程度的肾功能损害，而呈慢性肾功能不全或衰竭表现，甚至需长期透析疗法以维持生命[1,4]。 三、非少尿型急性肾小管坏死的临床表现[1~4] 非少尿型是指无少尿或无尿表现的急性肾小管坏死，患者每日平均尿量超过1000ml[1~4,34,70~72]。40年代初即对此型有报道，发病率为2,。70年代后报道日渐增多。1971年报道此型发病率高达59,，平均尿量为1280_+75ml,d;1977年及1980年有作者先后报道在心脏手术后此型的发病率高达80,,88,。发病率提高的原因是?对本病的认识提高了。?使用氨基糖甙类抗菌药增多了，药物所致急性肾小管坏死多是非少尿型。?急性肾衰早期合理使用利尿剂(速尿等)、多巴胺和甘露醇等增加了肾血流，同时由于尿量增加后的尿液冲刷作用，使不出现少尿。 非少尿型的致病因素与少尿型者不同，前者多由肾毒性物质所致，以由氨基糖甙类抗生素及造影剂所致者为主，而少尿型者则多由手术、肾缺血导致(表23—2—2)。由化验 指标亦可见非尿型者较少尿型者变化轻(表23—2—3)。非少尿型的合并症亦较少尿型者为少，病死率亦低(表23—2—4)[1~4,48]。 由表23—2—3及表23—2—4可见，非少尿型者的临床表现较少尿型者为轻(化验指标变化轻、并发症的发生率低、病死率低、需透析者少);但非少尿型的病死率仍有26,，且 需透析治疗，应予以重视，临床上可由于漏诊和延误治疗而致死。对年老体弱、原有肾功能不全的非少尿型者应尽早透析，可提高存活率、减少病死率[1-4,48]。 四、 高分解型急性肾小管坏死的临床表现[1-4] 由于大面积外伤、烧伤或挤压伤、大手术后、严重感染高热、败血症等所致的急性肾小管坏死病情危重、组织代谢分解极度旺盛，致使血尿素氮、血肌酐及血钾迅速升高，血HCO『迅速降低，酸中毒严重。组织代谢分解产物产生的速度远远超过了残余的肾功能清除毒物的速度[1,4]。 造成机体高分解代谢的原因是;?患者血清中有增强蛋白质分解的一种活性循环肽类物质，促进组织蛋白质分解。?患者血中有高浓度儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状旁腺激素及胰岛素都使代谢旺盛，每日尿素氮生成率增高，大于5g,d，甚至高达20,30g,d(正常<5g,d)。?蛋白合成障碍。 高分解型急性肾小管坏死的诊断指标见表23—2—5。 高分解型急性肾小管坏死，高钾血症及严重的代谢性酸中毒是两个主要死因。毒素急剧升高，中毒症状严重，神经系统症状突出，表现为嗜睡、昏迷、癫痫发作、反射亢进或减低，肌颤搐等。病情危重者常并发呼吸道、尿路及创面、皮肤感染，重者发生败血症。并常伴多脏器衰竭。 第五节 主要并发症 一、 感染 感染是最常见、最严重的并发症，多见于严重外伤所致高分解型ATN[1-4]。并发感染者存活率低，为29,;而未并发感染者存活率高，为67,[75]。尿路感染最为常见，占急性肾小管坏死的33,-89,，其次为肺部感染(占40,-77,)和败血症(占11,-28,)。最常见的致病菌是金葡萄球菌、链球菌及各种革兰阴性杆菌、(包括变形杆菌、大肠杆菌、类大肠杆菌、绿脓杆菌及克雷白菌)。败血症后果严重，急性肾小管坏死患者死亡病例中，70,死于败血症，为主要死因[1-4]。严重创伤、伤口愈合能力差，全身抵抗力低下，细胞免疫低下，留置导尿管、血液透析的动静脉瘘感染、腹膜透析感染以及较长期营养物质摄入不足，都是招致感染的重要原因。呼吸道感染可导致急性呼吸功能衰 竭[75,77]。 二、 心血管系统并发症 心律紊乱、心力衰竭、心包炎，其至心包填塞和高血压皆为常见的心血管系统并发症[1-4,67]。心律紊乱表现包括房性早搏、心房纤颤，室性早搏甚至发生心室纤颤，以及不同程度的房室传导阻滞。心律紊乱多是由于电解质紊乱(高钾血症、低钙血症、高镁血症)、严重酸中毒或毒素潴留引起，以及它们导致的心肌病造成。心力衰竭多是由于水潴留所致，表现为急性肺水肿。此外高血压及严重贫血亦为诱发加重因素。心包炎见于危重病例，心前区出现心包摩擦音或有心包积液，呈心包填塞表现者少见。高血压多为水潴留所致。透析疗法可清除体内潴留过多的水份，纠正酸硷平衡及电解质紊乱，清除毒素，因之心律紊乱、心力衰竭、心包炎及高血压均可缓解。 三、 神经系统并发症 神经系统并发症表现为头痛、嗜睡、肌肉抽搐、昏迷、或呈癫痫样发作，病情危重者可致死。神经系统并发症与毒素潴留、水中毒、电解质紊乱及酸硷平衡失调有关。透析疗法可使神经系统并发症缓解[1-4]。 四、 消化系统并发症 消化系统并发症表现为厌食、恶心、呕吐、腹胀、呕血或便血，出血多是由于胃肠粘膜糜烂或应激性溃疡引起。大多数患者血小板数正常，但其功能异常(聚集、粘附功能降低以及血小板第三因子缺少)。患者可因消化道大出血而致死。急性肾衰合并消化道出血者占10,,40,，其中20,,30,死亡[1,4]。 五、 血液系统并发症 急性肾小管坏死发生后由于两肾功能急剧减退致使红细胞生成素减少，可引起贫血，但多不严重，血红蛋白80,lOOg,乙左右。若由于合并大出血或溶血情况，则可出现严重贫血，血红蛋白可低达50,60g,L，红细胞比积可降低至20容积,左右。血小板数目正常或减少，由于毒素作用致使血小板的质量下降，多种凝血因子亦减少，故有出血倾向。白细胞总数常增多，中性粒细胞增多[1,4]。 穴、 电解质紊乱 高钾血症是最危险的并发症。由于少尿所致，高钾血症可引起心脏骤停。如由外伤、严重感染、酸中毒、出血或溶血所致的急性肾小管坏死，则可使血钾急剧升高，当血钾浓度升高达6mmol几以上时，心电图可见高尖T波，如升高达8mmol,L时，可因?。房室传导阻滞、心室纤颤、心跳骤停而死亡。 急性肾小管坏死时常因少尿、水潴留而出现稀释性低钠血症。又由于毒素作用及酸中毒引起的恶心、呕吐，或外伤、烧伤所致的体液丢失，使低钠血症更加严重，血钠可低达130mmol,L以下。患者可因低钠血症、血渗量降低，引起脑水肿，癫痫发作甚至昏迷、死亡。 ATN急性肾衰时因少尿而常出现高镁血症，镁中毒可引起心律紊乱，心电图示P-R间期延长。 急性肾小管坏死时因少尿及组织严重破坏的高分解状态可引起高磷血症，高磷血症又可引起低钙血症。此外，纠正酸中毒时亦可引起低钙性抽搐。低钙血症常使高钾血症的心脏毒性作用加重，心电图示Q—T延长，引起心跳缓慢。 第六节 急性肾小管坏死的诊断及鉴别诊断 急性肾衰诊断前首先应排除慢性肾衰，以及在慢性肾功能不全基础上，某些诱因作用使肾功能急剧恶化，后一种情况称之为慢性肾脏病基础上的急性肾衰(acuteon chronic)[1—4，36]。 一、 与慢性肾衰的鉴别 慢性肾衰具有如下特点:[1,4]?既往有慢性肾脏病史，平时有多尿或夜尿增多现象。?患者呈慢性病容、贫血严重(血红蛋白多低达60g,L以下)，有尿毒症性心血管系并发症、骨病或神经病变等。?B型超声检查示双肾缩小、结构紊乱。 二、急性肾小管坏死的诊断依据[1-4] ?既往无肾脏病史，此次发病前有引起急性肾小管坏死的病因(如肾缺血或肾中毒等)。?在补液扩容后或控制心力衰竭、纠正心律紊乱后，尿量仍不增多。?肌酐清除率较正常值下降50,以上，血尿素氮、血肌酐迅速升高;如急性肾衰发生在慢性肾功能不全基础上，肌酐清除率较原水平又下降15,，血肌酐升达400μmmol,L(4.5mg,d1)以上。?B型超声检查示双肾增大或正常大小。指甲肌酐正常?无大量失血或溶血证据者，多无严重贫血，血红蛋白多不低于80g,L。?能肯定排除肾前及肾后性氮质血症和其它肾脏病所致急性肾衰。 三、 肾前性氮质血症少尿与急性肾小管坏死之鉴别[1,2] 肾前性氮质血症少尿是由各种肾外原因引起的肾血灌注量不足、肾小球滤过率减少，多可找到致病原因。肾前性氮质血症久不缓解将发展成急性肾小管坏死，二者需明确鉴别。主要鉴别方法如下: (一)补液试验 根据中心静脉压决定补液量。如中心静脉压低，补液后尿量增多、血尿素氮下降，提示为肾前氮质血症;如补液后尿量不增加且中心静脉压正常时，于20分钟内静脉滴注20,甘 250ml，如尿量增加，提示为肾前氮质血症，可再用一次;如静脉滴注甘露醇后露醇200, 尿量不增加而中心静脉压升高，提示血容量已超过正常，此时再予以速尿，每次剂量为4mg,kg静注，如尿量不增加则提示为肾小管坏死。 (二)尿诊断指标检验(见表23—2—6)[1,2] 注钠排泄分数,暑碧姜畏器署XlOO,;肾衰指数;Bm,9飞耗吕争!??g公式 上述指标中以钠排泄分数最敏感，阳性率高达98,;自由水清除率、尿渗量及尿钠排出量阳性率亦可高达90,,95,。各指标均需在应用甘露醇及速尿前留尿检测。治疗过程中宜注意各指标动态变化，以助了解病情是否好转。 四、 与肾后性氮质血症鉴别 肾后性氮质血症具有如下特点[1,4]:?有导致尿路梗阻的原发病(如结石、肿瘤、前列腺肥大等)史。?梗阻发生后尿量突然减少，梗阻一旦解除，尿量突然增多，血尿素氮降至正常。?B型超声检查或静脉肾盂造影见双肾增大、有肾盂、肾盏、输尿管扩张、积液现象。此法诊断阳性率高达98,。?同位素肾图示梗阻图形。?经皮穿刺入扩大的肾盂，注入造影剂作顺行尿路造影，可助确定梗阻的部位。?CT、磁共振检查对测量肾脏大小、结构、诊断肾盂积水和发现结石、肿瘤均有帮助。 五、 排除肾小球疾患、 肾间质疾患及肾血管疾患等所致的肾性急性肾衰[1—4，36] (一)肾小球疾患所致急性肾衰 原发性肾小球疾患所致的急性肾衰，见于新月体形成的急进性肾炎，重症急性肾小球肾炎(如链球菌感染后肾炎)及IgA肾病等;继发性肾小球疾患所致的急性肾衰多见于系统性红斑狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎等。此外肾病综合征大量蛋白尿期亦可引起特发性急性肾衰。可根据各种肾小球疾病所固有的特殊病史、临床表现、化验异常及对药物治疗的反应作出诊断。肾小球疾患所致急性肾衰者尿蛋白多达+++,++++，超过2g,d，多伴血尿、红细胞管型尿及其他种管型，高血压及浮肿[1-4,14,16,35,36,78]。 (--)急性间质性肾炎所致急性肾衰 药物过敏性急性间质性肾炎多有用药过敏史，用药后出现发热(药物热)、皮疹(药疹)、淋巴结肿大及关节酸痛等症状、血嗜酸细胞升高、血IgE升高、尿中白细胞增多， 早期为嗜酸性粒细胞而非中性粒细胞，且尿培养无细菌生长，尿蛋白轻微，血尿及红细胞管型少见。如由重症急性肾盂肾炎导致的急性间质性肾炎急性肾衰，多有高热、末梢血白细胞增高，中性粒细胞增多，尿中中性粒细胞增多，出现脓尿及白细胞管型，尿培养常获阳性结果[1—4,35,36，79]。 (三)肾脏小血管炎所致急性肾衰 临床呈急性肾炎综合征表现，尿蛋白抖,栅不等，伴血尿及红细胞管型尿。继发性血管炎系全身系统疾患，故同时有多种脏器受累之证据;原发性小血管炎ANCA试验阳性常可助诊断[l-4，14，16]。 (四)双侧肾动脉或肾静脉血栓栓塞所致急性肾衰 经肾动脉造影或肾静脉造影可确诊。核素肾扫描或肾动态γ照像对肾动脉血栓栓塞能助诊[1,4]。 六、肾穿刺活检是重要的诊断手段[1-4，37,80-83) 急性肾功能衰竭经及时、正确的治疗，常可痊愈或停止进展，否则部分病例转变为慢性肾功能衰竭或死亡。急性肾衰是由多种疾病所致，临床上典型的急性肾小管坏死较易诊断，但由肾小球疾病或血管炎导致的急性肾衰，往往过多的被疑诊为急进性肾炎。 1993年北京医科大学第一医院肾内科报道的误诊率为50,[37]。被误诊为急进性肾炎的毛细血管内增生性肾炎及硬化性肾炎的治疗与急进性肾炎截然不同;此外经肾活检诊为急进性肾炎者中，50,的病例新月体已非细胞新月体，已进入纤维新月体阶段而失去了治疗机会。如能及早进行肾活检则可及时作出正确诊断和制定治疗方案，提高疗效和改善预后。急性间质性肾炎，特别是并非由药物过敏所致者，常由于临床表现不典型而难以作出诊断，肾活检则可助诊断及决定治疗方案。此外病情危重的急性肾衰，也可能系肾皮质坏死引起。部分肾皮质坏死预后差，病情逆转者少;如发展为双肾皮质全部坏死，多不可逆转”—“。及时进行肾活检可助诊断及估计预后，患者常需长期依赖透析疗法以维持生命或等待时机进行肾移植术。文献报道急性肾衰临床表现不典型者经肾活检证实为急性肾小管坏死者占17,一30,，血管炎综合征者占18,一32,，肾小球肾炎占24,,52,，间质性肾炎占13,[1]。北京医科大学第一医院肾内科报道，对46例病因不明的急性肾衰患者进行肾活检，发现穿刺后诊断或,和治疗明显更改者高达77(3,[37]。 1985年Richct报道，巴黎Tenon医院自1966年至1980年，共有889例急性尿毒症患者，进行紧急透析治疗者占178例。这些患者需作肾活检以明确诊断及确定治疗方案。多属下述三种情况?病史不典型，起病较慢;?临床表现提示可能肾小球小血管受累或为间质性肾炎;?有肾外表现，提示可能为系统性疾患所致的肾病变。通过肾活检明确了诊断，纠正了错误的诊断及治疗方案，并能正确地估计疾病预后[84]。因此我们强调对病因不明、临床表现不典型、无法解释肾功能急剧下降原因的急性肾衰病例，应尽早进行肾活检，以便尽早明确诊断，制定正确治疗方案，从而提高急性肾衰的疗效，减少病死率和改善预后。但急性肾衰肾穿刺后的肉眼血尿、肾周围血肿及动—静脉瘘等并发症的发生率远远高于一般病例，可高达30(4,，为此应作好肾穿刺前的一切准备工作、掌握好适应证，对有出血倾向、高血压及重度贫血者应慎重[37]。 预防性措施第七节 治疗与预防 目前尚不能作到有把握地防止急性肾小管坏死发生，但对某些病例在采取一些预防性措施后，在防止ATN发生上仍具有重要意义。主要措施如下。 (一)控制原发病或致病因素 积极纠正、治疗引起ATN的原发病或致病因素，有效地控制下列诸环节，是预防ATN发生的关键措施。 1(积极纠正水、电解质和酸碱平衡失调，恢复有效循环血容量 细胞外液丢失、低血容量、电解质紊乱及酸中毒在ATN发病中起重要作用，这些因素可引起肾功能衰竭。对有感染、创伤、大手术及麻醉者，ATN发病率高，故对上述患者尤应积极补充血容量，纠正水、电解质及酸碱平衡失调(1-4]。老年患者肾储备能力差，肾血流减少，肾小球滤过率降低、肾血管自身调节功能降低，在脱水、休克、血容量不足时，肾脏对缺血的敏感性增高，故易发生缺血性ATN[27,63]。实验表明Ca++向细胞内流和氧自由基增加与细胞衰老、线粒体功能低下有关，两者在老年缺血性ATN的发病中起重要作用。因此对老年患者有感染、体液丢失所致低血容量时、或手术后更应警惕急性肾小管坏死之发生[27，63]。 2(抗休克治疗 休克时体内分泌大量儿茶酚胺，肝、肾及胃肠道血管收缩以保证心、脑血管的血流供应。休克时若不有效地扩充血容量而只用血管收缩剂以期血压升高，势必加重肾缺血，促发急性肾小管坏死。对创伤或感染中毒性休克患者，静脉输注林格液、等渗葡萄糖盐水以扩充血容量，同时应用肾上腺能。受体阻断剂或β受体兴奋剂(多巴胺)，可恢复血容量，降低外周血管阻力及血粘稠度，防止红细胞聚集，改善肾组织血灌注量。多巴胺(1,3μg,kg?min)有扩张肾血管，增加肾血流作用，与速尿合用疗效好[85,86]，对心脏手术 者可增加心排血量，改善肾血流，但对尿素氮、肌酐的清除并不增加[87]。合理使用抗休克药物，密切监测尿量有助于防护。 3。有效的抗感染治疗 及时应用适量、适宜的抗菌药物，清除感染灶或清创、引流均是防止ATN发生的重要环节[1,4]。 4(预防弥漫性血管内凝血 创伤、休克、感染均可激发凝血因子，引起弥漫性血管内凝血(DIC)，促发ATNCS8~。有效的控制感染和休克为预防DIC及ATN的重要措施。肾素—血管紧张素系统活性增加和体内大量儿茶酚胺释放均可使小动脉痉挛，促发血管内凝血;肾上腺素能。受体阻滞剂等血管扩张剂可使小动脉痉挛缓解。早期(高凝血期)应用肝素(按lmg,kg计)每6小时1次，亦有预防ATN的发生或使其病情减轻的作用。后期(消耗性低凝血期)应用适量的纤维蛋白原及输注血小板，可使弥漫性血管内凝血减轻Cl-43。 (二)利尿冲刷治疗 在血容量恢复、休克纠正后如尿量仍不增加，提示肾细胞已受损伤，有由肾前性氮质血症发展为ATN可能。应及时应用甘露醇、速尿等利尿剂以使尿量增多，减少肾小管阻塞，降低管内压，增加肾小球滤过率。多巴胺与速尿合用时利尿效果好[45,85,86]。 1(甘露醇 甘露醇经肾小球滤过，不被肾小管重吸收，它具有渗透利尿作用。动物实验表明甘露醇通过增加尿量(而不是增加肾小球滤过率)有助于预防ATN发生。可能机制是[45，85，86]: (1)甘露醇的渗透性扩容作用，使红细胞比积降低，血粘稠度降低;使血管内皮细胞水肿减轻，血管阻力降低。两者均使肾血循环改善。 (2)渗透性利尿作用增加毒素的清除。 (3)渗透性使肾小管上皮细胞及肾间质的水肿减轻，从而使肾小管阻塞减轻。 (4)维持致密斑区或肾小管内尿流量，减少肾素—血管紧张素的活性，因此保持了一定尿量。 甘露醇对心脏、胆囊及大血管手术后防止ATN发生有效。日用量不得超过100g。因该药的血容量扩张作用可使心脏负担加重，导致心功能不全，故应对已有心功能不全或水潴留者慎用。 2(速尿 速尿的利尿作用可减轻肾小管阻塞、抑制管球反馈，且能扩张肾血管[1-4]。对非少尿型急性肾衰可防止发展为少尿型，对少尿型可减少透析次数及缩短少尿期的疗程。有作者报道速尿剂量少于3g,d则无明显利尿作用，该药并不能增加肾小球滤过率[3,44]。但大量速尿具有肾毒性应注意。 (三)其伯预防措旆 近年来关于应用药物预防ATN时的细胞损伤和促进细胞修复与再生的报道日益增多。 1(腺嘌呤核苷酸类药物 肾缺血后，肾组织内腺嘌呤核苷酸缺乏到达临界时，将引起细胞损伤和死亡。在缺血、中毒或梗阻性损伤导致的ATN动物模型，静脉输入ATP—MgCl。混合液后，经磁共振分光检测法证实受损的肾脏细胞内已下降的ATP再度上升，细胞内能量贮存增加，使肾小管阻塞减轻，肾小管液反漏入间质减轻，恢复了肾单位组织的完整性[58]。腺嘌呤核苷酸促进受损肾细胞的结构恢复和肾功能恢复，是通过腺苷刺激DNA的合成和细胞生长因子的释放，促进受损的肾细胞的增殖与修复，使肾单位的上皮细胞再生(reepithelialization)[66,89-91]。 2(氧自由基清除剂 缺血性或肾毒性(如庆大霉素)ATN动物模型，可见肾小管上皮细胞产生的氧自由基(O2、OH?)及H2O2增多，清除减少，继之引起细胞膜脂质过氧化损伤。应用氧自由基清除剂(如别嘌呤醇、谷胱甘肽、超氧化物岐化酶及维生素E等)可增加对氧自由基的清除，从而保护了受损的肾细胞[23,63]。 3(钙离子阻滞剂 动物实验表明钙离子阻滞剂(如维拉帕米、心痛定)对缺血性急性肾 衰有防御作用[63,65]。缺血24小时后，肾小管上皮细胞内C,大量堆积，应用钙离子阻滞剂后可减少C,向细胞内流，维持细胞内、外钾与钠的平衡，使达正常水平。此外钙阻滞剂还有扩张肾血管、增加肾血流妁作用。钙离子阻滞剂可用以防御环孢素A的肾毒性、肾性高血压、X线及造影剂所导致的ATN[3,27,63]。 4(钙、镁、锌等两价阳离子 对氨基糖甙类抗生素所致的肾毒性有保护作用[1,3,40,41]。庆大霉素具有肾毒性，随着剂量加大及疗程延长，其肾毒性亦加大，肾病变亦加重[3,40]。北京医科大学第一医院肾内科[40]经动物实验表明，雄性杂种兔每日肌注硫酸庆大霉素150mg,kg，连续7天，可造成肾毒性病变。肾活检标本电镜下可见近端肾小管上皮的细 胞器肿胀、变性、溶酶体增多伴有髓样小体形成，乃至细胞崩解坏死，肾小球上皮细胞和内皮细胞也有类似病变。上述病变主要是由于庆大霉素沉积于溶酶体内，使磷脂酶受到抑制造成的，称为继发性溶酶体贮积病。随庆大霉素给药时间延长，血及尿化验显示,实验动物蛋白尿日趋增多并出现IgG成分，尿N—乙酰—β—氨基葡萄糖苷酶(NAG)升高，血肌酐上升。当给雄性杂种兔每日肌注庆大霉素50mg,kg、或每日肌注庆大霉素150mg,kg并口服钙剂时，上述病理及化验改变均明显减轻，后者提示Ca”具有防护作用(表23—2—7)。 5(血管紧张素转换酶抑制剂 此类制剂(如巯甲丙脯酸)可抑制血管紧张素?生成，阻滞肾内管—球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种防护措施已应用于临床[51]。 6(前列腺素PGI2或PGE2可增加肾血流及肾小球滤过率，已应用于临床[1-3,89]。 7(甲状腺素(T4) T4能促进肾脏再生，刺激蛋白合成和摄取营养物质，使肾皮质的Na—K—ATP酶的活性增加。氯化钴导致的急性肾小管坏死，经甲状腺素(T4)治疗后可见几种肾小管酶的活性恢复[66]。重铬酸钾导致的急性肾衰，甲状腺素(T4)治疗后可见肾小球及肾小管功能好转，与ATp—MgCl。的防护效果相同。 二、 治疗 (一)保守疗法 1(少尿期?应以“量出为入”的原则控制液体入量。[1-4]。少尿型患者入量应少于1000ml,d。每日液体入量应?前一日排尿量+大便、呕吐、引流液量及伤口的渗出量+500ml(为不显性失水量一内生水量)。发热者体温每升高1?，应增加入水量0(1ml,(kg?h)。由于分解代谢每日体重减少约1,2磅。少尿期应严密监测体重、血钠和中心静脉压。如每日体重减轻0.3,0.5kg、血钠为140,145mmol,L，且中心静脉压正常时，可认为补液量适当;如体重无变化、血钠为140mmol,L且中心静脉压升高，可认为是补液量多，易发生急性肺水肿或脑水肿;如每日体重减轻lkg、血钠高于145mmol/L，且中心静脉压低于正常，提示有脱水，补液、补钠不足。 电解质紊乱、高钾血症是少尿期的主要死因，应将血钾控制在6mmol,L以下，血钾高于8mmol,L可导致心律紊乱、心跳骤停而致死。应密切监测血钾、心率及心电图。降低及防止高钾血症的措施如下[1-4，75]: (1)严格限制食物及药物中钾的摄入量 食物中如瘦牛肉、桔子、香蕉、炒花生、海带、紫菜、土豆、豆类制品等含钾量高;药物中青霉素钾盐(每100万单位含钾 1(7mm01)，不宜大剂量应用。 (2)积极控制感染 清除病灶及坏死组织、扩创、引流。 (3)避免输注陈旧库存血液(两周以上库存血)。 (4)使钾排出体外 透析疗法是排除体内高钾的最快最有效的措施。当血钾?6(5m-mol,L或心电图示高钾图形时应及时进行透析治疗。此外口服阳离子交换树脂可使钾从消化道排出，钙型或钠型树脂中的钙或钠与钾交换，使钾排出体外，钠型树脂的钠进入体内可因钠潴留导致水潴留，对少尿型不利，近年来多采用钙型树脂。口服钠型或钙型树脂1e可交换 钾o.8,1.0mmol，根据血钾水平服树脂20,60g,d可有效地降低血钾。 (5)纠正酸中毒 这是纠正高钾血症的有效措施之一，血pH每下降0(1，血钾升高0.6mmol,L。当CO:结合力?15mmol/L并高钾血症时，静脉注入或滴注5,NaHCO3，按5(0ml,kg可提高CO:结合力4(5mmol,L计算患者所需补充的量，严重酸中毒者由静脉直接推入60,100ml。纠正酸中毒同时静脉注入10,葡萄糖酸钙10,20ml以防低钙性抽搐。THAM(三羟甲基氨基甲烷)o(3M溶液静脉滴入，在体内与H+结合亦能纠正酸中毒，其优点是可进入细胞内，纠正细胞内酸中毒，又不含钠。但因有呼吸抑制作用，疗效不肯定，故未广泛应用于临床。 (6)10,葡萄糖S00ml加普通胰岛素10单位静脉滴注 可促进糖原合成使钾进入细胞内，作用可持续4,6小时。 (7)10,葡萄糖酸钙静注10,20ml静脉注入，可拮抗钾对心肌的毒害作用。 低钠血症、低氯血症亦常见于急性肾衰，应予以纠正。补钠量(mmol,1),(142一患者血钠)×体重×o.2。补充钠盐亦可使钾进入细胞内，钠亦有拮抗钾对心肌的毒性作用。其作用维持1小时之久。 ATN时常出现低钙血症、高磷及高镁血症，低钙又可加重高镁血症。紧急情况下可用磷吸附剂，如碳酸钙或肾骨胶囊250,500mg，日3—4次，或氢氧化铝凝胶10,20ml，每日2—3次。钙对镁有拮抗作用，有低钙、高镁血症时亦可静注10,葡萄糖酸钙。透析疗法是纠正电解质紊乱和代谢性酸中毒的最有效措施[1—4]。 2(多尿期 出现大量利尿后要防止脱水及电解质紊乱(低钾血症、低钠血症、低钙血症、低镁血症等)。应根据患者体重、血钠、血钾、血钙及血镁的测定结果及时予以补充。多尿期约1周左右可见血尿素氮、血肌酐逐渐降至接近于正常范围，此时饮食中蛋白质摄入量可逐渐增加，以利于损伤的肾细胞的修复与再生，并逐渐减少透析次数至停透。 3(恢复期 恢复期无需特殊治疗，避免使用肾毒性药物，如需要时，应根据肌酐清除 -4]。每1,2月复查肾功能一次，受损的率或血肌酐调整用药剂量及给药间期以防肾中毒[1 肾细胞的功能和结构完全恢复正常约需半年至一年之久。少数重症、病情复杂、年迈的患者，以及原有肾脏病或已存在肾功能不全者，肾功能难以完全恢复，常遗留永久性肾功能损害，甚至需依赖维持性透析而生存。 (二)透析疗法 透析疗法是抢救ATN急性肾衰的最有效措施，可使患者渡过少尿期、降低死亡率和缩短病程。对纠正氮质血症、高钾血症，水中毒所致的肺水肿、脑水肿及高血压，纠正酸中毒和改善症状均有效[92-97]。凡保守治疗无效，出现下列情况者应进行透析:?少尿或 无尿2天。?尿毒症症状。?肌酐清除率较正常下降超过50,，或在原肾功能不全基础上，肌酐清除率又下降超过15,;或血肌酐升达442t~mol,L(5mg,d1)，血尿素氮升达21mmol,L(60mg,d1)。?血钾?6(5mmol,L。?代谢性酸中毒。C02CP?13mmol几。?有肺水肿、脑水肿等先兆者。原则上应尽早进行透析，其目的是?尽早清除体内过多的水份，避免水中毒。?尽早清除体内毒素，使毒素造成的体内各脏器的病变减轻、细胞损伤轻，以利于损伤细胞的修复。减少各脏器并发症。?预防或及早纠正了高钾血症和代谢性酸中毒，以稳定机体的内环境，有利于病体的恢复。?减少并发症及病死率，提高存活率(表23—2—8)。?使体液、热卡、蛋白质及其他营养物质的摄入量放宽些，有利于肾受损细胞的修复与再生[97]。 持异议者认为早期充分透析并无助于提高存活率[71]。 急性肾衰可采用的透析技术包括:?血液透析;?腹膜透析;?单纯超滤和/或序贯超滤;?连续性动静脉血液滤过(CAVH)及连续动静脉血液滤过和透析(CAVHD);?血液灌流;?血浆置换;?吸附式血液透析。上述透析技术各有其利弊，各有适应证、及禁忌证，应根 据个体情况及医疗、经济条件选择[97,98]。一般以血液及腹膜透析为主，适应证见表23—2—9。 腹膜透析疗法简便、安全、经济，可在基层开展。单纯超滤可用以治疗急性肺水肿。序贯超滤用以治疗作常规血液透析易出现症状性低血压者。ATN急性肾衰患者有心功能不全，同时伴肝功能不全者适应作碳酸氢盐血透，以避免醋酸盐透析对心肌的抑制作用及症状性低血压。心功能不良、血压偏低、血流量偏低、以体液负荷为主、不适宜作血液透析或腹膜透析者，可选作持续性动、静脉血液滤过，脱水效果好，但它清除尿素氮、血钾效果差，故有高钾血症或尿素氮升高速度快者(高分解状态者)，可选作持续性 动、静脉血液滤过—透析疗法。血液灌流适用于急性中毒，但它不能吸附尿素氮、肌酐等毒素，且无脱水功效，故凡中毒者并有尿毒症、水潴留者，应作血液灌流联合血液透析的疗法。血浆置换疗法适用于危重中毒患者、重症肝炎以及急进性肾小球肾炎，ATN时较少应用[99]。吸附式血液透析可根据病情变化随时调整透析液配方，适用于有严重酸中毒、心功能不全或肝功能不良的急性肾衰及急性中毒患者。血透机可推至无血透设备的医院或患者家中进行紧急透析(100]。 (三)营养疗法 ATN少尿期因限制入量会出现营养不良，ATN伴多脏器功能衰竭的发病率高及病死率高与营养不良关系密切。营养疗法可维持机体的营养状况和正常代谢，提高存活率，葡萄糖及氨基酸有助于损伤肾细胞的修复与再生[1-4,91,101]。病情危重的ATN患者(如大手术、烧伤、多处外伤、感染者)氮丢失的累积量约为50一170g。维持体重的基础能量需要量可按下列公式计算[1]: 热卡需要量,基础代谢率×1.25×应变因素 从体重估计基础代谢率见表23—2—10。 热卡来源:?碳水化合物，每日至少需100g。?脂肪，占总热卡的30,,40,。?富含必需氨基酸的高生物效价蛋白质，可促进蛋白质合成，急性肾衰透析者还应补充由透析丢失的量，血液透析应补充蛋白质0(5g,kg?d，腹膜透析者应补充蛋白质1.0g,kg?d。足够的热卡摄入量应为体内组织分解代谢所需量加应变因素(stressfactor)所需的量的总和。应变因素与病情关系[1]见表23-2—11。急性肾小管坏死体重减轻的患者为了恢复体重应增加热卡摄入量，每日增加热量 4(184kJ(1000kcal)可使每周体重增加lkg[1]。 静脉高营养、胃肠外营养(TPN)可提供足够的热卡，减少体内蛋白质分解，使尿素氮升高速度减慢、增加抗感染能力，降低病死率[l-4]。静脉营养液每单元750,1000ml，内含8种必需氨基酸、葡萄糖及各种微量元素及维生素。Dudrick配方如下: α-异亮氨酸 0(70g α-苯丙氨酸 1(10g α-亮氨酸 1(10g α-苏氨酸 0(50g α-赖氨酸 0(85g α-色氨酸 0(25g α-蛋氨酸 1(10g α-缬氨酸 0(80g 加入葡萄糖使达100,125g，总热量为1500,2000kcal(6276,8368kJ)，含氮量1.0g，渗透压高达3000mOsm,L。由于其高渗性须由腔静脉插管输入，输注后由于尿素氮、血钾、血镁及血磷均下降，故可减少透析次数，甚至不需透析。 (四)抗感染治疗 感染是急性肾小管坏死的常见病因和主要死因，发生ATN后更易合并感染或使感染恶化，因此控制感染极为重要。应避免用肾毒性强的药物，根据肾功能调整用药剂量及给药间期;避免联合应用具有肾毒性的药物。许多种抗菌药物可经透析排除，透析后应补充经透析丢失的剂量;许多种抗菌药物与血浆白蛋白结合率高，不能经透析膜排出，应根据血药浓度 调整剂量以免发生毒性反应[94]。 (五)贫血和出血的处理 因肾功能减退，毒素潴留或存在造血抑制因子使骨髓造血机能减退、红细胞寿命缩短，或由于急性失血或溶血等原因使ATN急性肾衰患者都有不同程度的贫血，但较慢性肾衰贫血轻，除大失血及溶血外，多为轻度贫血，血红蛋白为80,lOOg,L左右[1—4]。输血可使贫血暂时得到改善，如无效时可应用基因重组人红细胞生成素纠正贫血[102,103]。此外ATN急性肾衰时可见血小板数减少，血小板功能减退(血小板粘附、聚集功能减退)，加之毛细血管脆性增加及凝血酶原生成受抑制)，致使急性肾衰患者有明显的出血倾向，表现为皮下瘀斑、鼻衄、牙龈出血及呕血、便血。严重创伤、内毒素所致急性肾小管坏死常因应激性溃疡发生消化道大量出血不止而致死。此时应静脉滴注甲氰咪胍200mg，每日2,4次，用冰盐水洗胃(去甲肾上腺素5—10mg加冰生理盐水100,200ml胃内灌注保留30分后吸出)，连续4—6次，通过收缩血管达到止血目的，或以5,,10,孟氏液50,100ml胃内灌注，配合输血及止血药。重症出血不止，应考虑立即作胃切除术可挽救生命[10]。 第八节 预 后 随着医学的发展、重视ATN急性肾衰的防治工作，尽快纠正可逆因素，开展充分的早期透析治疗，以及根据不同的病因、病情制定个体化的透析方案及选择不同的透析技术，可降低ATN的病死率、提高存活率[92-100]。但近10年的疗效观察表明，急性肾小管坏死的病死率仍高达50,左右[1]。据统计约50,的外科性、创伤性ATN患者，1,3的内科疾患ATN患者，15,的产科疾患ATN患者死亡[1]。病死率在老年患者(60岁以上者)、多脏器功能衰竭患者甚高，3个或3个以上脏器衰竭的病死率高达85,以上;有低 血压、呼吸功能衰竭、中枢神经系统受累、黄疸、肝脏受累者病死率高[11]。另有报道， 近10年来急性肾小管坏死由外科疾患所致的病死率从60年代的61,(45,,84,)降至13,，由药物、毒物所致的病死率从60年代的34,(15,,56,)降至8,，而由其他病因所致的ATN的病死率则无明显降低[1](见表23—2—12)。 影响ATN预后的因素为:?原发性疾病;?肾功能减退的严重程度;?病情进展的速度;?存在的并发症等。 急性肾衰的死因第一位为感染(包括败血症及支气管肺部感染)，第二位为心血管并发症(包括充血性心力衰竭、心肌梗塞及心律紊乱)，第三位为呼吸功能衰竭或肺动脉栓塞[1]。 血肌酐水平与预后关系密切，见表23—2—13[1]。 急性肾小管坏死的远期预后:大多数急性肾小管坏死患者肾功能可恢复正常而存活。但5,以下患者，肾功能永不恢复，特别见于老年患者，因已存在潜伏的肾血管疾患(如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)，预后差，肾功能多不可恢复[1-4，11];此外病变严重者，(如双肾皮质全部坏死)，或有多脏器受累者则肾功能永不恢复，如少于50,的肾皮质有坏死者，肾功能的可逆性决定于坏死的范围及程度[1,77]。追踪观察可见在急性肾小管坏死1年或1年后，部分病人肾小球滤过率仍仅为正常人的20,,40,，并且遗留永久性远端肾小管酸化功能以及浓缩功能减退。有作者报道，急性肾小管坏死数年后，肾脏出现弥漫性或局灶性间质纤维化伴不同程度的肾小管萎缩，残余肾功能渐减退而转变为慢性肾功能衰竭[1-4]。