缓激肽对中枢神经系统和胃肠道作用的研究进展

缓激肽对中枢神经系统和胃肠道作用的研究进展 缓激肽对中枢神经系统和胃肠道作用的研 究进展 当代医学2009年9月第l5卷第27期总第182期ContemporaryMedicine,Spt.2009,Vo1.15No.27IssueNo.182 缓激肽对中枢神经系统和胃肠道作用的研究进展 邹飞 【摘要]缓激肽作为激肽释放酶一激肽系统的主要终末效应物,主要通过B1和B2两个G蛋白耦联受体参与平滑肌收缩,凝血和纤溶,细胞增殖 与凋亡,炎症与疼痛,休克等多种生理和病理过程,从而实现对心血管,肾脏,神经以及胃肠道等多个系统功能的调节.国内外有关缓激肽对各组 织器官作用的研究报道较多,本文仅就缓激肽对中枢神经系统和胃肠道作用的研究进展作一综述 [关键词]缓激肽;CNS;胃肠道 激肽释放酶一激肽系统(kallikrein—kininsystem,KKS) 是机体重要的炎性调节系统,它主要通过影响白介素,细胞 因子,花生四烯酸等多种炎症因子的释放参与多种生理和病 理过程.KKS的终末效应物缓激肽(bradykinin,BK)主要来 自于组织损伤,缺氧和炎症时产生的激肽原,具有强烈的直 接致痛作用,它也是许多炎症细胞因子~NTNF,IL-1和IL-6 等的刺激物.许多类型的细胞,如纤维原细胞,平滑肌细 胞,神经细胞和上皮细胞等都存在BK受体.因此它对细胞生 长,肌肉收缩,神经递质释放和液体的分泌等都有非常重要 的作用. 1激肽释放酶一激肽系统 KKS包括4个成员:激肽释放酶(kallikrein,KLK),激 肽原,激肽和激肽酶.KLK是一种丝氨酸蛋白酶,为KKS 的核心成员,分为血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶(issue kallikrein,TK),激肽原分为高分子量激肽原(highmolecular weightkininogen,HMNK)和低分子量激肽原(1owmolecular weightkininogen,LMWK).血浆激肽释放酶主要以前激肽 释放酶(prekallikrein,PK)的形式存在于血浆中.KKS级联活 化反应依赖于凝血因子XII(FXII),脯氨酸羧肽酶的活化.活 化的FXII(FXIIa)与血浆中HMWK均可使PK激活成为KLK, 后者又可与HMwK一起迅速激活大量的FXIIa产生.HMWK 在KLK与FXIIa的作用下生成生物活性物质BK而发挥生物学 作用….TK广泛存在于胰腺,肾脏,血管,肺,肾上腺,前列 腺,胃肠道及中枢神经系统(CNS)等组织中,可选择性地裂解 LMWK释放出胰激肽,胰激肽在氨基肽酶催化下可以脱去赖氨 酸生成BK. 血浆中存在几种能破坏激肽的水解酶.激肽水解酶I类似 羧肽酶B,能使BKC末端的精氨酸水解而生成des—Arg—BK; 激肽水解酶?是一羧端二肽酶,能除去C末端的2肽(苯丙一 精);还有能水解N末端精氨酸的氨肽酶也可使BK迅速丧失活 性.在机体内BK的存留时间不到几分钟,在血浆中BK的半衰 期不到30秒钟,只有在病理情况下体内KLK被大量激活,才导 致激肽累积.所以在正常情况下,血浆中只含有少量的BK,主 要在局部发挥作用. 2激肽受体 BK为KKS的主要活性产物,是一种重要的炎性物质,可 通过增加毛细血管通透性而引起白细胞渗出和血压降低及疼痛 的发生,对平滑肌具有缓慢的收缩作用.BK为九肽肽段,主 作者单位:443002三峡大学医学院(邹飞) 要以局部激素形式通过两种BK受体:即B1和B2受体(B1R和 B2R)发挥效应,两者都是膜G蛋白耦联受体.其中B2R为管家 基因表达,其选择性激动剂主要有BK和胰激肽,以BK的作用 为主,BK已知作用中的大多数由B2R介导.B2R的选择性拮抗 剂有艾替班特(HOE140),FR173657,NPC567和WIN64338. BK通过与G蛋白耦联的B2R结合后诱导激活许多第二信息系 统.磷脂酶C的激活可诱导三磷酸肌醇(IP,)和二酰甘油(DG)的 产生,IP与DG又分别通过促进胞内Ca动员和激活蛋白激酶 C而影响细胞多方面的功能,导致细胞Ca通道开放,NO合成 增多,细胞炎性因子和自由基释放.胞内Ca浓度增加又可激 活磷脂酶A2(PLA2),而PLA2的激活可以促进花生四烯酸的生 成,在环氧合酶和脂氧化酶的作用下生成大量的前列腺素类化 合物】.大多数健康组织主要表达B2R,B1R含量甚微,在正常 生理状态下除在CNS组成性表达少量B1R以外几乎不表达,而 在细菌脂多糖,白介素刺激,创伤,感染,炎症等多种致病因 素作用下可快速,持续地表达.B1R对去9位精氨酸BK和赖氨 酸一去精氨酸BK敏感,它的选择性拮抗剂有Leu8一des—Arg9一 BK和des-Argl0-HOE140等.有关B1R的生理学和病理生理 学的重要意义还不十分清楚.一般认为BK对生理功能的调节主 要通过B2R介导,B1R则主要在组织损伤后的炎症反应中发挥 重要作用,如促进血管扩张,介导疼痛反应,促进细胞因子释 放等.但在机体抗感染和炎症过程中,B1和B2受体与配体BK 结合发挥共同的调节作用. 3缓激肽对中枢神经系统的作用 目前认为KKS广泛分布于CNS内,并在脑血管病,CNS 变性,炎症,肿瘤等多种疾病中发挥作用.BK对神经元的作 用包括直接作用和间接作用,其中也包括了复杂的神经细胞 和免疫细胞之间的相互作用.BK通过直接作用于感觉神经纤 维使其对其它刺激的敏感性明显提高,也可协同其它致痛物 质,如前列腺素和5一HT的作用,从而间接提高神经系统对 痛觉刺激的敏感性.BKB1R和B2R广泛分布于CNS的血管 内皮细胞,胶质细胞和神经元.并且这些特异性受体在脑部 缺血,炎症或脑组织损伤时表达会显着增加.有研究表明, 脑缺血再灌流后BK及其受体的表达量明显上调,并且BK的 两种受体的动态变化存在很大差异.在脑缺血急性期,B1R 受体的表达量迅速上调,而B2R上调缓慢.脑部炎症或单纯 的脑组织损伤均可以诱发BK在CNS的迅速合成与释放.BK 除了直接介导所有的炎症特性外,它又是诱导CNS神经组织 和神经胶质组织中其它前炎症介质如前列腺素类和一些细胞 当代医学2009年9月第15卷第27期总第182期 ContemporaryMedicine,Spt.2009,Vo1.15No.27IssueNo.182 毒性物,包括细胞因子,自由基和NO等的合成和释放的强 烈刺激物.这些物质可导致脑部神经组织损伤以及血一脑屏 障功能的持久紊乱,而组织损伤又可导致脑部炎症持久的发 生,从而进一步导致临床上严重并发症的发生,如脑水肿和 细胞毒性作用.通过全脑缺血模型研究认为,脑缺血后血浆 和组织中显着增高的BK水平与缺血后组织的水肿程度密切相 关.局灶性脑缺血大鼠,缺血后4h开始出现组织水肿,持续 48,72h.伊文斯蓝测定结果显示缺血后6h开始出现血脑屏 障破坏,241”1达到高峰j.脑组织的这些变化与组织中BK水平 相一致.崔梅等通过大鼠大脑中动脉梗塞模型,在脑缺血后 24h进行血脑屏障通透性测定,结果显示BK的两种受体抑制 剂均能明显减轻血管内皮细胞和星形胶质细胞的肿胀,维持 正常的紧密连接结构,从而有效降低脑缺血引起的血脑屏障 破坏,其中B2R抑制剂的上述效果优于B1R抑制剂.提示BK 在脑缺血急性期可以加重脑损伤,其受体的特异性抑制剂可 以减轻脑损伤.在CNS,BK可以促进星形胶质细胞和神经元 释放谷氨酸和天冬氨酸.这些炎症介质和兴奋性氨基酸的产 生,在脑缺血后进一步加重组织水肿,损伤血脑屏障结构, 促进炎性细胞的聚集,最终引起神经细胞死亡.此外,BK 也介导中枢的其它许多作用,如BK可介导脑部和脊髓初级伤 害性感觉传人部位疼痛信号的产生,它对初级痛觉传人神经 的作用和疼痛与镇痛密切相关,对神经活动与感觉的两个主 要作用均为B2R介导.BK还可以诱导感觉神经元和交感神经 元释放感觉神经肽(包括速激肽和降钙素基因相关肽),前列腺 素类化合物和其它的神经递质或调质. 4缓激肽对胃肠道的作用 在正常情况下,人类,狗,猴子和猫科动物的结肠壁内有 大量的激肽释放酶,它可以作用于激肽原生成激肽.尤其是某 些病理情况下,如分泌性腹泻,炎性肠病(IBD)和肠易激综合 征(IBS),在肠道和循环血液中BK的生成量明显增加.提示BK 可能是分泌性腹泻,炎性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS)中的 一 个重要的因子.有关BK对消化道的作用,说法不统一.如 Ooldstein等认为BK对豚鼠消化道平滑肌具有收缩和舒张双重 作用.而另有实验BK通过刺激豚鼠结肠肌间神经丛神经元 释放乙酰胆碱或直接兴奋回肠的B2R来促进消化腺的分泌和消 化道平滑肌的收缩.近期有研究表明BK可通过B2R介导抑制豚 鼠回肠的蠕动,且此作用呈浓度依赖性.BK是刺激肠隐窝分泌 Cr的最强大的刺激物之一.在豚鼠小肠,BK通过对上皮细胞 的直接作用和通过刺激前列腺素的合成而引起cr的分泌.近端 结肠的神经成分在BK的c1一分泌行为中起主要作用.在大鼠空 肠,BK通过B2R的介导,刺激PGE2的释放,从而增强浆膜传 入神经的敏感性.在消化系统内,极微量的内源性BK就能通 过刺激内脏感觉神经末梢,诱发强烈的心血管反射.BK和胰 激肽在鼠,兔,犬和豚鼠小肠及结肠的粘膜上皮细胞均能诱发 短路电流.Hu等的一系列研究表明,在豚鼠小肠肌间和粘膜下 神经丛的大多数神经节细胞上有B2R表达;BK能诱发豚鼠小肠 肌间和粘膜下神经丛AH一2型和s一型神经元膜电位的缓慢去极 化,增加其放电频率,从而提高神经元的兴奋性,?且这些作用 均能被B2R拮抗剂所抑制,B1R拮抗剂则无此作用”川.BK对 豚鼠小肠粘膜下神经丛神经元作用的信号传导机制是:BK作用 于B2R,I]激PGE2的合成与释放,PGE2通过作用于EP,受体而诱 发粘膜下神经元的去极化反应.其中受体后信号传导包括磷脂 酶C的激活;IP的合成;细胞内ca”的动员;蛋白激酶C的激 活以及阳离子通道的磷酸化u. 5结语 由于早期的那些有关BK的似乎很完整的既定知识在很大 程度上限制了人们对激肽更深入的认识,使人们忽视了对BK 其它可能作用的研究,尤其是那些与中枢和外周神经,包括 自主传出神经纤维和痛觉传人纤维的刺激和敏感性有关的作 用.BK作为ENS的前炎性介质或神经调质的可能作用的研究 国内还不多见.但随着人们对CNS及胃肠道疾病认识深入, 科学技术的发展和实验手段的不断改进,以及越来越多的 KKS的选择性拮抗剂或抑制剂的供应,为我们在这方面的研 究提供更多的研究手段,人们对BK的认识必将越来越深入. 这将有助于我们更好的了解在正常和病理情况下BK对CNS和 ENS的生理和病理生理作用,为进一步防治CNS疾病及消化 道疾病提供新的策略.团 —— 2O—— 一一,一一一一一一一一一一,一一一一一,,一一一一