【doc】皮肤病光动力疗法系列讲座（五）——光动力疗法治疗微静脉畸形

【doc】皮肤病光动力疗法系列讲座（五）——光动力疗法治疗微静脉畸形 皮肤病光动力疗法系列讲座(五)——光动 力疗法治疗微静脉畸形 1342中圈美容医学2009年9月第l8卷第 9IChineseJournalotAestheticMedicine.Sep.2009.Vo1.18.No9 ? 讲座? 皮肤病光动力疗法系列讲座(五) —— 光动力疗法治疗微静脉畸形 刘仲荣,杨慧兰 (广州军区广州总医院皮肤科广东广州510010) 刘仲荣,副主任医师,出站 博士后,第三军医大学硕士生导 师.中华医学会美容美学分会青 年委员,广东省医学会激光分会 委员,中国医学美容》杂志编 委.长期从事光老化,皮肤激光 美容及化妆品学方面的X-作,擅 长于白癜风,色素性皮肤病等疾 病的激光,药物综合治疗. 1概述 微静脉畸形(鲜红斑痣)又称葡萄酒色痣(portwine stains,nevusftammeus),俗称"红胎记",是一一种良性的先 天性血管病变.其发病率为0.3%,O.5%,常在一出生或生后 不久出现,现为一个或数个境界清楚的淡紫红色,淡紫色 或红色形状不规则,大小不等的斑块;初起不高出皮面,压之 褪色,常见于面部,颈部,头皮等处,也可见于上下肢,前胸部 或手掌,手背等身体其他部位,多为单侧.随年龄增长,红斑 颜色加深,面积增大,但比例往往不发生变化,65%的患者在 4O岁前可增厚和出现结节,创伤后易出血.微静脉畸形也可 伴有唇部增厚或病侧面部明显高于对侧,或伴有其他器官的 损害,如伴有青光眼,癫痫等即Sturge—Weber综合征,伴有 患侧肢体粗长即KIipple—Trenaunay—Weber综合征.组织病 理改变主要表现为真皮浅层毛细血管异常扩张,管壁薄弱,但 内皮细胞不增生. 根据红斑的部位,微静脉畸形可分为两型:?中位型:常见于枕,项和面部中央,随患者年龄增长颜色可逐渐减退;? 侧位型:常局限于一侧,偶见双侧,最常累及面部一侧或两 侧.从组织学上,Seiicli将微静脉畸形分为4型:?收缩型: 其血管改变与正常组织区别不大;?扩张型:血管明显扩张, 通常有红细胞充盈;?中间型:介于收缩型与扩张型之间;? 深部扩张型:整个真皮层都有血管的扩张.而在临床上,根据 鲜红斑痣病变情况及PDT治疗需要,通常将其分为3种类型 6个等级:粉红型,病变平坦无隆起,同正常皮肤,色呈浅粉红 至深红,指压完全褪色.此类多见于儿童,粉红病变程度属于 l级,如发暗红属2级,深红则为3级;紫红型,病变平坦无隆 起,同正常皮肤,色呈浅紫红至深紫红,指压可褪色,也可不 完全褪色.多见于成年人,按颜色深浅又可分为浅紫和深紫, 病变程度属于4级和5级:增厚型:病变增厚高出正常皮肤 或有结节增生,色呈深紫红,指压不完全褪色或不褪色.严重 者表面可有疣状结节生长,触后易出血,常自觉发痒多见于 年龄较大者,病变分级属于6级.正确的病变分型与分级,是 治疗时确定激光照射剂量及光敏剂给药量的重要依据[口. 微静脉畸形可严重影响美容,传统的治疗方法包括外科 植皮,浅层x线照射或同位素贴敷,冷冻,电灼,各种外用药, 磁疗和多种激光(CO,YAG,氩离子,铜蒸气,KTP等)治疗,但 这些方法均可能损伤皮肤遗留瘢痕,或无明显而难以被患者 接受.自从1985年出现以脉冲染料激光为代表的选择性光 热作用治疗以来,选择性地治疗微静脉畸形成为现实,治疗 后很少出现增生性瘢痕,对浅表的病灶效果较好,尤其对婴 幼儿期的微静脉畸形治疗比较理想,目前已成为较为普及的 治疗方法,但对于较严重的病变疗效仍然欠佳.光动力疗法 与激光相比具有更高选择性,尤其适合于大面积的微静脉畸 形治疗,治疗后的皮损消退均匀,没有类似"花斑"等治疗留 下的痕迹,效果更自然;同时治疗次数较少,治愈后一般无再 通复发的现象.这些优点恰好弥补了脉冲染料激光治疗的一 些不足,为大面积微静脉畸形的患者带来更优的治疗选择, 也带来更大的治愈希望. 2光动力疗法治疗微静脉畸形作用原理 光动力疗法(Photodynamictherapy,PDT)的作用机理 包括了3个层次,首先是光敏剂吸收光后产生光毒性物质, 其次是这些毒性物质破坏生物大分子,最后导致细胞和组织 的破坏,产生生物学效应.其治疗微静脉畸形主要是通过选 择性损伤,阻塞真皮浅层扩张畸形的毛细血管网以消除病变 部位的异常红色,同时又不损伤位于其上的表皮层和紧接其 下的真皮深层组织来实现的.其高度的选择性与光动力疗法 的3个要素均有关系:?光敏剂的选择性分布:光敏剂经静 脉注射后立即在血液中形成浓度高峰,并被血管内皮细胞迅 速吸收,而表皮层和周围正常的真皮细胞吸收尚很少,光敏 剂的分布在血管内皮细胞与表皮层细胞之间形成明显的浓 度差;?激光的选择性作用:在光动力治疗中,采用波长短并 可被血液选择性吸收的激光(如绿光),则可使位于扩张畸形 毛细血管网下的正常的真皮深层组织处因激光穿透浅,辐射 到的激光量小,难以达到光敏剂的有效激发光剂量,因而产 生的毒性物质不足,使正常的真皮深层组织得到保护;?氧 浓度的选择性分布:光动力疗法必须是在有氧的条件下,才 能产生活性氧物质.微静脉畸形的病变部位为血管,氧含量 查兰[)(】!!星1鱼塑9期 ChineseJournalofAestheticMedicine.Sep.2009.Vo1.18.No.91343 是非常充分的,足以满足PDT中的氧消耗,而表皮和真皮正 常组织相对于病变血管是处J氧含量低的?域,在PDT过程 中出现氧的足,限制活性氧物质的产牛,尤其存光敏剂和 激光剂量较大,使氧消耗加人的情况下,表皮中出现缺氧状 态,可能会使PDT,矗=生的活lr}氧物质减少,从而达到和加强 对剧围正常绀织的保护作用. 3疗效及相关因素 光动力疗法对微静脉畸形有很好疗效,国内的人量资料 表明其有效率达90%以卜,但其完全治愈率一般只有20%左 右.光敏剂种类,光敏剂给药量,给药至照光间隔时间,激光 波长和只{{光剂量诸素均可对PDT的作用结果产生不同程 度的影响,光敏剂,激光光源的选择及鲜红斑痣的分型是影 响其疗效的关键冈素. 3.1光敏剂的选择:刖以治疗微静脉畸形理想的光敏剂应有 以下特点:?组分单一,结构明确,性质稳定;?侄光照时具 有强的光毒性,对机体无副作用,安伞;?能选择性分布于 病变的血管组织中,I时不被刷围组织吸收;?在体内的滞 留时短,可迅速代谢;?在微静脉畸形光疗窗}__}特定波长 (绿光)的光照肯强吸收,而对其他波长的光照无光敏特性. 口前临床使用的光敏剂尚无完全符合各项条件的,但新型光 敏卉IJ的开发和应用已成为光动力治疗鲜红斑痣的主要研究 内容. 我困是国际上开展PDT治疗微静脉畸形最早的国家之 ' ,也是围际E瀹疗临床病例最多的家,目前在图内使用 于治疗微静脉畸形的光敏剂主要有3种:OHpD注射液(血卟 啉沣射液),山北京制药_[业研究所生产,故又称BHPD,已获 得国家新药试验批准文号,规格为100mg/20ml,光敏反应较 强烈,治疗后患者需避光1个月以;?癌光啉注射液,又称 PsD一007,第二医人学523药物研究室研制,PSD007,系 1983年由解放军总后勤部卫生部批准过渡临床试用,研究阐 明了痛光啉(PsD一007)各组分的化学结构及光生物活性成 分,使得癌光啉成为当时国际上第'种被明各组分化学结 构及肿瘤光生物活性成分的卟啉类光敏剂,规格为 100mg/10ml,光敏反应较BHPD弱,治疗后患者亦需避光1个 月左有;?海姆泊芬(血啉甲醚,血卟啉单甲醚, hemHtoDorphvrinmonomethylether,HMME),是一种纯化的 单体卟啉,由第军医大学523药物研究室最先研制成功, 由于它从组织中清除迅速,正常组织光毒反应极低,避光5, 7天即可,无须像前两种光敏剂那样要严格避光1个月,目前 已进入国家一类新药三期临床试验,结果显示其在治疗微静 脉畸形具有很好的应用前景.国内外也有采用8一氨基一Y一 酮戊酸(5一ALA)静脉给药或局部外用光动力治疗微静脉畸形 的报道,但ALA分子量小,容易进出血管,病变周围组织也常 有较高的潴留量,与目前使用的光敏剂相比并无优目.另外 其它类型的光敏剂如叶绿素光敏剂,竹红菌素B等也有动物 实验的报道,但均未进入临床使用-= 对于目前围内丰要使用31~,I-啉类的光敏剂,顾瑛等 分析1216例治疗瘸例的疗效认为不同的光敏剂疗效 基本相同,HMME—PDT治疗总有效率略高于HpDPDT,但显效 和治愈率则略低HpDPDT,而鲁元刚等嘲对比研究则认为,治 疗3个疗程,PSD一007组患者的显效率,完全治愈率明显高出 HMME组.而无论哪种光敏剂,提高光敏剂给药量均可提高治 疗效果,但超过一定的范围则可能增加其副作用.光敏剂存 光动力治疗中被消耗的现象称为光漂白,光漂白对光动力效 应的影响取决于光敏剂的补充速度.根据靶组织光敏剂的补 充速度,合理利用光漂白特性,将有助于提高PDT的疗效.光 敏剂静脉给药可以保证PDT治疗微静脉畸形时细胞内被光 漂白消耗的光敏剂可以得到快速补充,所以光漂白一般不会 减弱PDT对血管内皮细胞的损伤强度.而光敏剂需要通过组 织液的间接扩散才能到达表皮层,其补充速度显着低于血管 内皮细胞,如果光敏剂的光漂白速率大于光敏剂的扩散速 率,表皮层内就不会有光敏剂存在.因此,在PDT治疗微静脉 畸形时,提高光漂白速率能使表皮层细胞得到更充分的保 护,例如采用漂白速率高的光敏剂,使用低剂量给药和高功 率密度照射等. 除了光敏剂的给药量,给药至照光间隔时问也会影响到 激光照射时血管内皮细胞中光敏剂的含量,进而影响到PDT 的作用强度.给药至照光间隔时间越短,PDT对靶组织的光敏 损伤作用就越强,在非靶组织光敏损伤方面,给药至照光间 隔时间长,对表皮层和真皮正常组织的损伤作用增强.此, 在微静脉畸形的光动力治疗中,一般在光敏剂静脉注射同时 或10min内给予激光照射. 3.2激光光源的选择:激光波长对PDT的疗效有重要影响,光 动力治疗微静脉畸形的理想波长应具有很好的光敏剂激发 效率,可充分诱导真皮浅层畸形血管网的光敏损伤,同时还 应不会损伤到真皮深层的正常皮肤血管.目前微静脉畸形光 动力治疗都选择穿透较浅可被血红蛋白选择性吸收的绿光 波段,一方面表皮对它的吸收比蓝紫波段少,可以保证有足 够的光到达病变血管;另一方面其穿透仅达真皮浅层,可以 有效保护真皮深层.目前用于微静脉畸形光动力治疗的光敏 剂主要为卟啉类衍生物,大多在410nm附近有最大吸收峰, 在512rim,546nm,590nm和645nm等波长附近则有较弱吸收 峰.有研究显示,510.6nm,578.2nm和627.8nm3种波长激 光对海姆泊芬的激发有各自的特点,波长越短,光敏产物的 生成速度越快,但产物的总产量基本相同.光敏损伤程度虽 然与激光波长有关,但在488.0~578.2nm波长范围内差别 并不十分显着,表明这几种波长激光的光敏激发效率虽有些 差别,但对靶组织光敏损伤作用的影响是有限的.其次,作用 深度也与激光波长有关,镜下测量488.0~578.2nm段激光 的作用深度约为0.2,0.4mm,限于真皮浅层,而627.8nm激 光的作用深度大于0.5rmn,对真皮深层血管有破坏作用,进而 影响皮肤血运和营养,容易引起皮肤破溃和对皮肤各层非靶 组织的非特异性损伤,动物实验显示其部分治疗区在3天, 1344中荚容医学2009年9月第18第9期 ChineseJoinhalofAestheticMedicine.Sep.2009.Vo1.18.No.9 2周还有皮肤破溃和结痂改变,这表明627.8rim波长激光并 不适用于微静脉畸形的PDT治疗. 目前国内微静脉畸形的PDT治疗主要使用以下几种激 光:氩离子激光,输出波长为488.Onm和514.5nm,连续输出. 532nmKTP(倍频Nd:YAG)激光器,输出波长532nm,脉冲输出, 脉冲频率,IOKHz,脉宽200~300ns.铜蒸气激光,输出波长 510.6~578.2nm,脉冲输出,脉冲频率6KHz,脉宽20~40ns. 也有研究认为,主要谱线为752.5rim,676.4nm,568.2nm, 468.Ohm,413.1nm等的氪激光(KryptonLaser)在微静脉 畸形光动力治疗中也有一定的优. PDT对靶组织的光敏效应强度取决于光敏剂含量和激发 光量,在一范围内提高光剂量可增加疗效.提高光剂量一 方面可以提高激光的功率密度,二则可以提高其能量密度也 就是延长照光时间.提高激光照射的功率密度可增加激发光 量,从而增加光敏反应强度,并同时增加光漂白作用而更好 地保护表皮层,但也会增加对皮肤的非特异性热损伤,研究 表明,照光功率密度在150mW/cm时,无皮肤热损伤反应,所 以临床中通常使用804100mW/cm的安全功率.延长照光时 间可能提高能量密度,但照射时间过长,在一定的能量范围 内既不能提高疗效,同时还会因表皮层光敏剂含量的逐渐增 多而增加对表皮组织光敏损伤的机会,一般认为,在鲜红斑 痣光动力治疗中,能量密度为190~360J/cm的照光量较为 适度.皮肤的透光性还与年龄有关,婴幼儿皮肤的透光性较 ,在治疗中的婴幼儿应适当降低其 成年人高4倍左右,因此 照光量,lO岁以下患者照可选择光功率密度为80mW/em,能 量密度一般不超过270J/cm.;而随年龄增大可增大其照光 量,1O岁以上患者照光功率密度为lOOmW/em,能量密度在 270~360J/cm之间,个别年龄大,肤色较黑的增厚型患者照 光量可渐次增至540J/cm[43.一 3.3疗效的其他影响因素:PDT的疗效与微静脉畸形的分型 密切相关,三型间疗效差异非常显着.对粉红型病变的治疗 效果明显优于紫红型,对增厚型病变的疗效低于前两者.皮 肤血流量的研究结果表明PDT对各型病变的作用强度基本 相同,而临床疗效主要取决于病变程度].疗效与皮损的部位 也有一定关系,一般认为前额,颈部疗效最佳,而躯干,颊部, 眼睑,四肢的疗效次之.另外年龄,肤色等因素对疗效也有一 定影响. 3.4治疗的注意要点:在激光照射过程中,微静脉畸形治疗区 对PDT主要表现为褪色,暗紫色加黑点,暗紫色或颜色略暗 等几种治疗反应类型,这与微静脉畸形的病变分型,治疗次 数和治疗效果有关,是治疗巾确定最佳照射时间,保证治疗 安全有效的重要客观指标.因此,在微静脉畸形的PDT治疗 前应明确病变分型,对异常毛细血管网的数量,深度等情况 进行初步判定,根据病灶类型与反应类型间关系特点,对病 灶在治疗过程中可能出现的反应类型进行预测,进而判断其 疗效.如果病灶在治疗中较快出现褪色,暗紫色加黑点,暗紫 色等反应,照射时间可适当缩短;反之则应适当延长照射时 间,以免因光剂量不足而影响疗效.但应注意,并非增加照射 时问就一定会出现预期的反应类型,应结合年龄,肤色,光敏 剂用量,病变部位等多种因素综合考虑,以免因剂量过大造 成皮肤损害,遗留瘢. PDT治疗微静脉畸形还应注意询问病史,避开可能的禁 忌症;采用HpD,PsD一007应进行皮试;光敏剂及激光照射的 剂量的确定应从多种素综合考虑,对于经验不足者,应以 保证安全为第一原则,从小剂量开始逐次增加,同时照射过 程中要保证照射的均匀性;重复治疗应在光敏剂从体内完全 排出,治疗区完全恢复正常后进行,使用的光敏剂不同,两次 间隔时间也不同,,一股为1个月,使用HMME的患者,如果两 次治疗部位不同,一般只需间隔15天,而使用HpD的患者, 间隔时间甚至可超过3个月;而对曾行同位素贴敷或浅层x 线照射的患者,要特别注意红斑祛除后同位素对皮肤损害的 后遗症,如色素沉着或色素脱失会更加明显.同时还应注意 术后的避光和治疗区的局部,静脉推注光敏剂如有不慎 造成渗漏,漏出部位的避光措施要更严格,时间要更长些. 总之,光动力疗法中目前治疗微静脉畸形最有效的方法 之,,随着相关技术的不断进展和推广,必将为更多的患者 带来治疗的希望,但作为一项操作较为复杂,影响因素众多 的技术,光动力疗法治疗微静脉畸形还应严格掌握适应症并 逐渐形成规范的操作治疗,这对在保证其疗效和安全性 无疑都是重要的. [参考文献] [1】王开,顾瑛,刘凡光,等.光动力疗法治疗鲜红斑痣在l临床应用中 应注意的几个问题[J].中国激光医学杂志,2002,11(3):190—192. [2]EvansAV,RobsonA,BarlowRJ,eta1.Treatmentofportwinestains withphotodynamictherapy,usingpulseddyelaserasalightsource, comparedwithpulseddyelaseralone:apilotsmdy[J】.LasersSurg Med,2005,36(4):266—269. [3]黄乃艳,刘凡光,顾瑛,等.竹红菌素B的两种剂型用于鲜红斑痣 光动力治疗的动物实验研究?.激光生物,2007,16(3): 359—363. [4]顾瑛,刘凡光,王开,等.光动力疗法治疗鲜红斑痣1216例临床分 析[J].中国激光医学杂志,2001,1O(2):86.89 [5]鲁元刚,伍津津,杨宏珍,等.两种光敏剂对鲜红斑痣光动力学疗法 的疗效影响『J】.中国激光医学杂志,2008,17(2):28—30. 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