松果体区混合性生殖细胞肿瘤的临床和病理特点的研究（可编辑）

松果体区混合性生殖细胞肿瘤的临床和病理特点的研究（可编辑） 松果体区混合性生殖细胞肿瘤的临床和病理特点的研 究 南方医科大学级硕士学位论文 松果体区混合性生殖细胞肿瘤的临床和病理特点研究一 一 课题来源: 业 专 名 称 神经外科 学位申请人 肖罡 指 导 教 师 漆松涛教授 答辩委员会主席 陈忠平教授 答辩委员会成员 王伟民教授 王海军教授 陆永健教授 柯以铨教授 论文评阅人 陈忠平教授 詹升全教授日 年月 广州村/四燃 硕士学位论文 松果体区混合性生殖细胞肿瘤的临床 和病理特点研究 硕士研究生:肖罡 指导教师:漆松涛 摘要 目的 颅内生殖细胞肿瘤好发于松果体区,由于其位置深在,解剖结构复杂,病 理类型多样,恶性程度不一,至今仍是神经外科的难题,在诊断和治疗上有较 ,病理组 多的争议。混合性生殖细胞肿瘤 成成分复杂,需要通过较准确的定性并获得完整的病理标本,明确诊断才能 有 效的指导治疗,改善患者预后,提高患者生存质量。专门报道松果体区混合性 生殖细胞肿瘤的文献极少,对于病理成分的描述更加罕见。本研究立足于提 高 混合性生殖细胞肿瘤患者的治疗水平,对松果体区混合性生殖细胞肿瘤病理 成 分进行,研究其病理分布和免疫组化特点,结合手术中所见情况,探索其 生长方式,并通过对松果体区混合性生殖细胞肿瘤的影像学表现、临床特点、 治疗及预后的分析,并对比分析文献报道的混合性生殖细胞肿瘤患者的治疗 方 案及生存时间,探索混合性生殖细胞肿瘤目前的最佳治疗方式。 第一部分病理特点研究 资料与方法 对年月至年月间经首次在我院开颅手术切除病灶,术后病 理证实的例松果体区混合性生殖细胞肿瘤的病理标本及手术录像进行回顾性 分析,对所有石蜡标本标本采取重新切片进行及免疫组化染色,并结合原有中文摘要 病理切片标本,观察其病理分布特点,计算各种成分在肿瘤中所占百分含量。 病理含量计数采取面积估算与人工计数法,所得数据仅表示病理成分的大体分 布。免疫组织化学染色诊断标记物筛选指标如下:人类胎盘碱性磷酸酶、 甲胎蛋白、一人类绒毛膜促性腺激素、细胞角蛋白, 干细胞受体。一抗试剂选用:鼠抗人单克隆抗体阳性部 位:细胞浆,鼠抗人抗体阳性部位:细胞浆,鼠抗人抗体阳 性部位:细胞浆,兔抗人多克隆抗体阳性部位:细胞浆,鼠 抗人单克隆抗体阳性部位:细胞膜/浆。 结果 、染色结果:例患者编号重新切片复查后发现还含有胚胎癌、 绒毛膜上皮癌等其他生殖细胞肿瘤成分。例患者中例.%含有生殖 细胞成分,有例患者比例大于%,其中例超过%;例%含有畸 胎瘤成分,其中例标本比例达%以上,其中例大于%;例%含 有胚胎癌成分,例患者超过%,其中例大于%;例.%含有绒 毛膜上皮癌成分,例比例超过%:例.%含有卵黄囊瘤成分,有 例比例超过%,其中例大于%;例%含有横纹肌瘤成分,比例均 在%以下;所有标本中生殖细胞瘤和畸胎瘤其中一种或两种成分总含量大于 %的有例,例.%含有高度恶性成分的标本,含量在%以上的有 例,其中超过%的有例。例.%肿瘤边缘发现生殖细胞肿瘤成, 例.%患者生殖细胞肿瘤成分与其余成分相互混杂或被成分包绕其间。 、 免疫组化染色结果:例患者例表达阳性,例患者表 达阳性,例患者?阳性,例患者表达阳性,例患者? 表达阳性。其中例含生殖细胞瘤患者全部表达,含有胚胎癌例标本全 部表达%,含卵黄囊瘤例标本,例表达.%,例含未成 熟畸胎瘤标本全部表达%,含绒毛膜上皮癌标本例,例表达 %。 、术中所见:几乎所有肿瘤都位于大脑大静脉蛛网膜袖套包绕形成的松果 硕士学位论文 体隐窝内,肿瘤和松果体关系十分密切,通常粘连在一起,难以看到完整的松 果体形态。 结论 、多数混合性生殖细胞肿瘤.%含有高度恶性的生殖细胞肿瘤成分, 生殖细胞瘤和畸胎瘤两种成分组合在混合性生殖细胞肿瘤中出现频率最高 .%%,且畸胎瘤成分在肿瘤中所占比重很大,例含有畸胎瘤标本中 有例比例超过%,例超过%。 、生殖细胞瘤成分常出现在肿瘤边缘.%,其他肿瘤成分各成分间相 互穿插、包绕,无特定的分布规律。 、松果体区混合性生殖细胞肿瘤发生于松果体,生殖细胞瘤成分最为常见 .哆扣%,根据其生长方式及病理特点推测其极有可能来自单一的原始生 露: 殖细胞。 第二部分临床特点与治疗及预后的分析 资料与方法 、回顾性分析内容包括:发病年龄,各年龄段患者比例,性别分布,临床 表现,影像学表现。患者起病时间,在外院进行的手术、化疗、放疗情况 及肿瘤切除情况。 、比较患者治疗前后血清肿瘤标记物变化,肿瘤标记物参照指标按南方 医院正常值:血清癌胚抗原正常参考值范围./,甲胎蛋 白正常参考值范围./,人类绒毛膜促性腺激素一正常 参考值范围为~./。使用统计软件.版本对随访结果进行 生存分析,手术前后肿瘤标记物做配对样本检验。 、对所有患者进行随访,随访时间个月到年,检索相关文献,搜集 文献中或混合性生殖细胞肿瘤的治疗及生存时间,对颅内或松果 体区?或混合性生殖细胞肿瘤患者治疗方式和预后进行比较,评价疗效。 并对有原始数据生存月数的文献与本组进行?生存分析,对以 中文摘要 , 生殖细胞瘤和畸胎瘤为主肿瘤与含高度恶性成分为主肿瘤生存率进行组内 及组 间的对比分析。探讨混合性生殖细胞肿瘤的最佳治疗方案。 结果 、本组例患者,性别全部为男性,发病年龄在岁岁,平均年龄 .岁,岁例%,岁例%,岁例%。 、主要临床表现及外院治疗情况 主要临床表现:初诊时有颅内高压例.%,眼球运动受限例 .%,视力下降例.%,视物重影例.%,听力下降例 .%,共济失调例.%,倦怠、思睡例.%,未发现性早熟 患者病程天年。 外院治疗:例患者因脑积水曾在外院行脑室腹腔分流术,例患者因颅内 高压曾在外院急行侧脑室穿刺外引流术,例患者外院行放射治疗,例行单纯 伽马刀治疗,例行单纯普通放疗,另外例行伽马刀后复发再次行普通放疗。 、结合颅脑和,第一次影像学检查脑室系统明显扩大患者例, 例含有囊变,例存在钙化,例含有脂质。所有患者头颅表现均为混 杂信号,以稍长、他信号为主,呈现明显的不均一强化,但程度有所区别, 例强化的程度相对较弱,其余例强化信号十分明显,均是含有胚胎癌、卵黄 囊瘤、绒毛膜上皮癌恶性成分的病例。矢状位不规则形状例,呈结节状或分 叶状,边缘多突起,例均含有畸胎瘤成分,类圆或类椭圆形状例,其中例 以高度恶性成分为主,边缘稍毛糙。有例四叠体形态尚能分辨,两例因肿瘤 巨大未见四叠体,肿瘤切除后形态基本恢复。 、 肿瘤标记物检查结果:例患者行血清肿瘤标记物检查,所有患者血 清正常,例患者三种肿瘤标记物检查均正常,例患者肿瘤标记物异常, 其中例患者仅有增高,例患者仅一增高,例患者和. 两项指标同时增高,有例患者血清大于 /。手术后所有标记物异 常患者肿瘤标记物均有不同程度下降,其中号患者术前血清达 /,术后复查仅剩./。手术前后标记物变化明显,使用. 硕士学位论文 统计软件对手术前后血清标记物进行两相关样本检验,得出值分别为., 有显著统计学差异。 、治疗及随访结果: 所有患者入院完善检查后即拟定手术方案,均采用枕部经小脑幕 入路切除肿瘤,术后给予辅助放化疗。 总共随访例患者,例患者生存,例患者死亡。例术后并发颅内血 肿,第次手术清除血肿后未醒,治疗个月,因家属放弃治疗死亡,另例 患者因肿瘤复发分别在手术后个月和个月时死亡,例患者均为含有绒毛 膜上皮癌和胚胎癌等高度恶性肿瘤成分患者。.统计软件分析例患者 生存时间表,总体年生存率为%、年生存率均为%,年生存率 %。仅含生殖细胞瘤和畸胎瘤成分患者及含生殖细胞瘤和畸胎瘤成分%患者 年、年、年生存率均为%,高度恶性成分%患者年妻 生存率%,年生存率%,年生存率为。两组患者经 检验卫 户现、和?检验曼以,有显 著统计学差异。 本组近期总体生存率与报道高于文献报道,但年远期生存率略高或持平 于文献。本组以生殖细胞瘤和畸胎瘤成分为主患者及以高度恶性成分为主患 群 生存率均高于报道的一组病例,并明显高于乜报道的一组采用活 检或根据标记物诊断为并使用首先放化疗再开颅手术的病例。与 报道的一组获得全切的以生殖细胞瘤和或畸胎瘤为主的混合性生殖细胞肿 瘤患者与本组同类型患者对比,本组患者生存率更高,且有显著统计学差异, ?检验幺尸:现、 检验幺踢尸以和?检验幺,户现。 结论 、松果体区混合性生殖细胞肿瘤在.岁青春期阶段发病率最高,男性 占有绝对优势。 、 松果体区混合性生殖细胞肿瘤临床表现不典型,病程常较短,颅内高 中文摘要 压和眼球运动受限常见,头颅和等影像学检查必不可少,、 等血清肿瘤标记物有较强特异性,应列为常规检查,可提高本病的诊断率。 、松果体区混合性生殖细胞肿瘤病理特点为:生殖细胞瘤成分常分布于肿 瘤边缘,畸胎瘤成分和高度恶性肿瘤成分出现频率高,单纯放化疗难以发挥 根 治性效果,所以混合性生殖细胞肿瘤手术治疗是必须的。 、手术全切肿瘤可以获得准确病理,有效指导辅助治疗方案,提高松果体 区混合性生殖细胞肿瘤患者生存率。本研究显示对于以生殖细胞瘤和畸胎瘤为 主的混合性生殖细胞肿瘤,全切后辅以放化疗要显著优于先放化疗再全切病灶 ? 的治疗方案。高度恶性成分为主的混合型生殖细胞肿瘤,全切后辅以放化疗的 生存曲线要优于先放化疗再全切病灶。建议采用先手术再辅助放化疗的方案治 疗松果体区混合性生殖细胞肿瘤。 、混合性生殖细胞肿瘤所含主要成分决定其预后,以生殖细胞瘤和畸胎瘤 为主的混合性生殖细胞肿瘤生存时间要高于以高度恶性成分为主的混合性生殖 细胞肿瘤的生存时间。 、混合性生殖细胞肿瘤诊治总结如下,影像学发现肿瘤发自松果体的男性 青少年患者,应常规行血清或脑脊液肿瘤标记物检查,多项标记物阳性或单项 结果阳性又可见钙化、脂质颗粒和囊变等,可基本定性为混合性生殖细胞肿瘤, 推荐手术切除病灶后辅以放化疗。结果阴性,影像学提示为生殖细胞瘤者,可 考虑放化疗。 关键词:松果体区混合性生殖细胞肿瘤临床病理起源治疗 硕士学位论文。 ‘ ’ ‘? : :/ , ? , ., . , ,? , . .. . .? . ?. ,. 、析 . ;. : , , 一 ,, ? .、: . . 、析、析. ., . 、 : ,, %, , % , %,诵 %. ,% , 、: 晰 ? . %, .%, %,谢%. . 、 . 硕士学位论文 ,廿、 、析, . . 、 , . ,、 , .. ,、析廿 . .. . .仃:, , . ,.: ~., ./, . ~/. , . 、 , , , . ,%, %, %. 、: .%, ’.%,, 呦, .呦, .呦, , ,. . 、析 . : ,、析 .、对, : , , . , 一,,, . 撕? , . , .: 、 , ’ , . , ’硕士学位论文,’, 几. ’ ’ . / ./. 、 :. . , , , ’%, . . ’%,% ,一 %, ‘““嚆%.%, %, . ’,. ’... , , / .. . , .【 . , ,.’ ’ , . ’. . . . . ...,’ . .: ’,, . 晰 , . : ; ;;;; 硕士学位论文 目 录 摘 要前 日 言?。 舌?.. 第一章病理特点分析?.. .材料与方法?. .结果?。 .讨论? 第二章临床特点与治疗的分析. .资料与方法? .结果.... .讨论?. 结论? 综述? 附 录? 攻读硕士学位期间撰写论文。:一 致谢? 学位论文原创性声明?。 统计学证明.硕士学位论文 ?? 刖 青 神经外科医师对颅内生殖细胞肿瘤的认识经过了一个艰难而又漫长的过 程,上世纪六七十年代,学者根据其好发部位将其命名为“松果体瘤”,后随着 对其生殖细胞来源这一本质的进一步认识,准确的命名也逐渐形成,年 根据病理类型将生殖细胞肿瘤划分为生殖细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、内胚前言 决定了它将是探索中枢神经系统的起源问题的一个热点,对本病乃至所有 颅内生殖细胞来源肿瘤的诊疗都具有十分重要的意义。本研究从临床和病理两 方面对松果体区混合性生殖细胞肿瘤进行分析,从中总结本病的临床特点,病 理学特性,以更好的指导临床治疗,为未来研究奠定基石。回顾行分析我院 年月致年月间收治的松果体区混合性生殖细胞肿瘤患者的病例资料, 病理标本及影像学资料,探讨本病目前的最佳治疗方案,并通过对影像学、病 理学及术中所见的分析,探索其发生发展及其演变规律。硕士学位论文 第一章病理特点分析 .材料与方法 对我院年月致年月问经术后病理证实的例松果体区混合 性生殖细胞肿瘤的病理标本重新切片进行染色,并结合原有病理切片,观察 其病理分布特点,计算各种成分在肿瘤中所占比例以百分比表示。 一、石蜡切片苏木素一伊红染色眦染色步骤 脱蜡 . 二甲苯 . 二甲苯 逐级降浓度酒精水化 . %醇 ? %乙醇%乙醇蒸馏水 染色 . 苏木精液染色 . 流水稍洗去苏木精液 . %盐酸乙醇分化 ? 稍水洗 . 促蓝液返蓝 . 流水冲洗 .蒸馏水过洗 . .%伊红液染色 蒸馏水稍洗 . 逐级升浓度酒精脱水第一章病理特点与起源分析%乙醇稍洗 %乙醇%乙醇 无水乙醇无水乙醇 透明化 二甲苯 ? 二甲苯二甲苯? 中性树胶封固盖玻片 使用 荧光正置显微镜倍放大对切片进行观察及取 图,各成分比例采用粗略估算面积法获得,技术过程采用具有正方形网格的 小 型细胞计数软件,置于显微镜取图窗口重叠,计算每种不同病理成分 方格数量,大于/格按一格计入,小于/格则忽略为,以计得方格数除以 切片总格术为成分所占比例,成分交错者使用人工肉眼计数,总细胞数量使 用 方格数乘以每格内细胞总数,各成分比例以肉眼观察数除以总数获得。 免疫组织化学染色诊断病理科提供,未作免疫组化患者重新切片进行染 色,筛选指标如下:人类胎盘碱性磷酸酶、甲胎蛋白、 一人类绒毛膜促性腺激素、,细胞角蛋白,干细胞.址 受体。一抗试剂选用:鼠抗人单克隆抗体阳性部位:细胞浆,鼠抗人 抗体阳性部位:细胞浆,鼠抗人?抗体阳性部位:细胞浆,兔 抗人多克隆抗体阳性部位:细胞浆,鼠抗人单克隆抗体 阳性部位:细胞膜/浆。 .结果 .. 染色结果 染色表现:胞核呈蓝色,胞浆呈红色,红细胞呈桔红色,其它成分呈 硕士学位论文 不一的红色。号患者重新切片复查后发现还有胚胎癌和绒毛膜上皮癌两种病 理成分。例患者中例含有生殖细胞成分,有例患者其比例大于%, 例超过%;例含有畸胎瘤成分,例标本比例在%以上,例大于%; 例含有胚胎癌成分,例患者超过%,其中例大于%;例含有绒毛膜 上皮癌成分,例比例超过%;例含有卵黄囊瘤成分,有例比例超过%, 其中例大于%;例含有横纹肌瘤成分,成分比例均小于%;所有标本中 生殖细胞瘤和畸胎瘤其中一种或两种成分总含量大于%的有例,例含有 高度恶性成分的标本,含量在%以上的有例,其中超过%的有例。肿 瘤所含成分及各成分比例见表.。在例肿瘤边缘发现生殖细胞肿瘤成分, 例患者生殖细胞肿瘤成分与其余成分相互混杂或被成分包绕其间如图一, 图、取自肿瘤边缘,可见清晰完整的蛛网膜结构,蛛网膜旁可见大量典型的 生殖细胞瘤成分,核大呈泡状,核仁明显。图、见生殖细胞瘤成分呈灶状被 包绕于未成熟畸胎瘤组织中,可见较典型的未成熟结缔组织。图见生殖细胞 瘤,零散分布于肿瘤组织之间,可见梭形细胞。图示未成熟软骨组织及腺样 结构。 图卜病理分布特点:、示肿瘤边缘的生殖细胞瘤成分,为小细胞生殖细胞瘤, 为 典型生殖细胞瘤细胞,箭头示完整的蛛网膜结构,×;、示生殖细胞瘤成分被 包 其他成分之间,示不成熟软骨结构粗箭头及腺 绕,×;示生殖细胞瘤穿插于 样结构细箭头, 娼 .. 硕士学位论文 呐 摹摹乱 价一 . . 鋈鋈 鋈 、~ 汰?岭 ~ ~ ~ 琴 零 . ‘ 装 摹 “? 摹 装? ? 。 摹。寸 装罱 装一 . 摹 装 零? 甙. 纂。岭 装” ?? . 摹 卜 装。甙 卜 装” 摹卜装零峥装.【 纂 寸 装寸蚺 装 零豁 . 寸 . 琴价 装 装。小 . . 摹 摹? 菪。口? . . 装。卜 装 。对。铀 . . 装。心 誉寸 ? 蟛 蕺餐 山皿《 蕺馁怅 山 .皿 旗掣警茸 讴餐岬蒜 懊球槛器 婺妄《辎 集罂最樱酬 联姆卸襟貅晕蒜囊嵌嘏。掣.僻 甑一口一日?厶皿《、?/.\厶《厂厶;?‘入扫?一工。?一工。口葛.. 一母卜 暴筮七蕊求餐姑导将蜷。?僻 一七。盆厶。:【一.【。一盘 ?恬求跫求餐七止毯呕毯.丑瞎趟恹纂基霉最 瞥翼匠咪删姐求餐婶。燃 懊警誊 第一章病理特点与起源分析 生殖细胞瘤畸胎瘤 生殖细胞瘤卵黄囊瘤 生殖细胞瘤绒癌 畸胎瘤卵黄囊瘤 生殖细胞瘤卵黄囊瘤横纹肌瘤 生殖细胞瘤畸胎瘤横纹肌瘤 畸胎瘤胚胎癌卵黄囊瘤 生殖细胞瘤胚胎癌绒癌 生殖细胞瘤胚胎癌卵黄囊瘤 生殖细胞瘤胚胎癌绒癌横纹肌瘤 生殖细胞瘤畸胎瘤胚胎癌卵黄囊瘤 生殖细胞瘤畸胎瘤胚胎癌绒癌卵黄囊瘤 合计 : ..免疫组化染色结果 免疫组织化学染色表现:阳性表达细胞,细胞胞浆和或胞膜呈棕褐色 染色,其他部分呈浅蓝或紫色。各标记物染色阳性结果如表?,例患者 例表达阳性,例患者表达阳性,例患者阳性,例患者 表达阳性。其中例含生殖细胞瘤患者全部表达,含有胚胎癌例标 本全部表达%,含卵黄囊瘤例标本中,例表达.%, 例含未成熟畸胎瘤标本全部表达%,含绒毛膜上皮癌标本例,例 表达%,图.为以上指标在免疫组化染色后表现,图、示典型 生殖细胞瘤细胞染色表现,为生殖细胞瘤细胞表达人类胎盘碱性 磷酸酶,为生殖细胞瘤表达人类绒毛膜促性腺激素,图为典型 胚胎癌染色表现,见腺样排列的胚胎癌细胞,细胞角蛋白染色呈 强阳性反应,图为典型卵黄囊瘤染色表现,为卵黄囊瘤成分染色硕士学位论 文 阳性反应,四幅图左侧图片为各类型肿瘤典型的染色表现。第一章病理特点 与起源分析 :见疏松网状腔隙样结构伴大量透明小体,不甚典型的胚胎样小体,,:卵黄囊 瘤一阳性::箭头示类似滋养细胞的瘤细胞,内含多个细胞核,,:绒 癌一阳性× 图典型染色表现小写字母及强阳性表达的免疫组化指标大写字母: . /肛//..术中所见 我们在手术中也发现几乎所有肿瘤都位于大脑大静脉蛛网膜袖套包绕形成 的松果体隐窝内,且可见肿瘤和松果体关系十分密切。肿瘤和松果体通常粘 连 在一起,甚至看不到完整的松果体形态。图.为两例患者术中情况,图示 一例岁患者术中情况,松果体已呈轻微棕黄色,质地较硬,粗箭头指向形态 基本正常的松果体,与肿瘤关系密切,细箭头示肿瘤基底部,很明显的粘连, 图为一例岁患者术中情况,松果体质地柔软,图见松果体被拉伸,不能看 到基本形态,箭头示将肿瘤最后离断时的松果体。 硕士学位论文 图卜图粗箭头指示松果体,细箭头指示肿瘤与松果体粘连基底部;图 箭头示松果体被拉伸变形 .第一章病理特点与起源分析 .讨论 松果体区肿瘤病理类型众多,是多细胞起源的肿瘤,其源自于松果体细胞 的多样性,正常生理状态下松果体含有松果体实质细胞、血管内皮细胞、结缔 组织细胞、三脑室后部的室管膜细胞及支配松果体细胞的交感神经末梢,而病 理状态下可含有以上各类细胞恶变及生殖细胞成分,而生殖细胞相关肿瘤又有 多种亚型,这一特点也给松果体区肿瘤的病理诊断增加了难度,给病理研究带 来了更多的不定因素,而混合性生殖细胞可同时具有生殖细胞肿瘤类亚型的 任意两种以上成分,为生殖细胞肿瘤的研究提供了一个全面的观察平台。以往 大多数颅内生殖细胞肿瘤的研究集中在了临床治疗方面,缺乏对疾病本身的深 入探索。本研究结合松果体区混合性生殖细胞肿瘤的影像表现、病理成分分布 和术中所见,分析了其生长特点,以为临床治疗提供参考。 各类型颅内生殖细胞肿瘤光镜下都有其各自的特点,生殖细胞瘤:瘤细胞 大小一致,胞浆丰富,核大,呈空泡状,核仁明显,核分裂像常见,间质常有 多少不等的淋巴细胞,有的可见大量淋巴样细胞反应,易与肿瘤细胞混淆,此 类肿瘤有时还可以合并合体滋养层巨细胞成分,提示肿瘤更容易复发。畸胎瘤: 可见个胚层组织的分化,内胚层结构可见消化道、呼吸道及粘液腺体等,中 胚层可有骨、软骨及肌肉组织,外胚层常见鳞状上皮、神经组织等,以上组织 分化成熟则为成熟性畸胎瘤,含未分化成熟组织则称未成熟畸胎瘤,如出现组 织恶性变成分就是畸胎瘤恶变。卵黄囊瘤:细胞类似卵黄囊内膜原始上皮细胞, 常见疏松网状腔隙样结构伴大量透明小体,有时可见纤维血管突起形成的乳头 状结构,称小体,还可有立方形或扁平上皮组成的囊腔,叫做胚 胎样小体。胚胎癌:瘤细胞成多角形、柱状或立方形,胞体较大,紧密相连呈 巢状或不规则腺样排列,核仁大而胞浆丰富,核分裂像多。绒毛膜上皮癌:可 见滋养细胞和合体滋养细胞样瘤细胞,后者占到肿瘤大部分比例,丰富的嗜碱 性胞浆中可见多个深然细胞核集聚成绳结状,其间常见不规则血窦,伴破裂出 血。混合性生殖细胞肿瘤则可具备以上各种特征,但不一定完全典型,其成分 硕士学位论文 组合也多样化。而在免疫组织化学染色中,这些肿瘤也各自表达不同的抗体, 在卵黄囊肿瘤中常呈强阳性表达,它也在胚胎癌和不成熟畸胎瘤中表达。 是胎盘滋养层组织的产物,在生殖细胞肿瘤中,除了可在绒毛膜上皮癌中 升高外还可见于含有多核性合体滋养细胞的卵黄囊肿瘤、滋养叶分化的不成熟 或恶性畸胎瘤、胚胎癌和含有合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤中【,。在 【】报道的一例顶叶胚胎癌中,患者血清、脑脊液及免疫组化、 两项指标均呈阴性,所以目前认为胚胎癌较有特征的免疫组化表现为细胞角蛋 白,在瘤细胞胞膜及胞浆内呈弥漫性强阳性表达【】,其表示肿 瘤各部分都有上皮细胞分化。胎盘碱性磷酸酶、胚胎发育转录因子 、干细胞?受体等指标被认为在生殖细胞瘤中有特异性表 达【】。 发生在颅内的生殖细胞肿瘤与发生在生殖系统的生殖细胞肿瘤在病理学上 都有惊人的相似之处,由此也衍生了一些比较有说服力的相关假说。目前比较 公认的就是胚芽移行异常学说 ,在此假说外,还有两种肿瘤发生的不同观点: ?原始生殖细胞学说:此观点最早由教授提出,其主要内容为,肿瘤 由原始全潜能肿瘤细胞分化形成,原始生殖细胞在胚胎发育第周时在卵黄 囊尾侧的内胚层开始出现。此后经原始肠系膜向生殖腺嵴迁移,迁移需要一周 左右完成,之间残余的细胞落入外胚层,即成为颅内生殖细胞肿瘤的来源。而 残留的原始生殖细胞是一种原始全能肿瘤细胞,可向多个方向分化,若向上皮 分化时形成胚胎癌,向卵黄囊分化则构成卵黄囊瘤或内胚窦瘤,向绒毛膜细胞 的分化则形成绒毛膜上皮癌,分化成三个胚层组织则形成畸胎瘤,未分化的 生 殖细胞增殖则形成生殖细胞瘤。?错误包裹学说【刀:教授认为肿瘤由不同 的前体细胞增殖形成,生殖细胞肿瘤不是来源于单一的原始生殖细胞,而是来 源于原始生殖细胞分化的不同阶段,其可以在胚胎发育的更早阶段周以前 随着胚层的迁移被“包裹进入神经轴,若肿瘤由发育阶段较早的细胞构成, 则恶性度较高,若由处于较晚发育阶段的细胞构成,则恶性度较低,生殖细胞 则是在胚胎发育周左右生殖系统初步成型时随着迁移移行至颅内的,各累肿第一章病理特点与起源分析 瘤“源细胞发展成肿瘤的时间和空间上均不同步。 本研究观察各肿瘤成分的百分比发现,畸胎瘤可在混合性肿瘤中占到较大 比例,基本都在%以上,而生殖细胞瘤含量相对较少,有例在%以下, 例在%以下,例含有高度恶性成分的标本,各高度恶性成分总和在%以 上的有例,%以上的有例,所以对于放化疗敏感的生殖细胞瘤成分比例并 不占优势,绝大多数的混合性生殖细胞肿瘤还需要手术切除病灶。而放疗除了 可能造成肿瘤卒中外,也会影响病灶周围血管及组织弹性、增加粘连,将加大 手术难度。但是在术后可对肿瘤起到积极的治疗作用,结合化疗可控制肿瘤转 移及复发【,。 混合性生殖细胞肿瘤中出现频率最高的肿瘤成分组合是畸胎瘤和生殖细胞 肿瘤,本组例中例含有生殖细胞瘤.%,例含有畸胎瘤%, 例含有畸胎瘤标本中仅例无生殖细胞瘤成分,且这例患者表中号和 号患者术前均曾行放射治疗,因生殖细胞瘤对放疗十分敏感,因此肿瘤在放 疗前很有可能还含有生殖细胞瘤成分。例标本中例边缘都存在有生殖细胞 瘤成分,当其与畸胎瘤混合时,可夹杂于畸胎瘤之中或被畸胎瘤包绕,其细胞 团在肿瘤中分散存在,当与胚胎癌、绒毛膜上皮癌、卵黄囊瘤等多种恶性程度 高的成分混合时,生殖细胞瘤细胞在肿瘤组织中分散存在,可呈小灶状也可散 布于其他成分之间,形成相互穿插的情况。根据“错误包裹”学说,各亚型的 肿瘤细胞应在胚胎发育的不同阶段出现,胚胎第周才出现细胞滋养层和卵黄 囊??前者发展为绒毛膜上皮癌,后者成为卵黄囊瘤,在第周的三胚层胚胎 时期出现转化为胚胎癌的胚胎干细胞,等到周左右胚胎细胞逐渐形成胚体时 则出现形成畸胎瘤的前体肿瘤细胞,这无法解释混合性生殖细胞肿瘤中同时出 现的以上成分。再者混合性生殖细胞肿瘤是由同时存在于松果体的不同亚型肿 瘤细胞增殖形成,不同肿瘤成分在空间上是相对独立的,当肿瘤进展时其生长 关系应该是相互推挤,不同亚型肿瘤间应留有较明显界限,或产生不同亚型肿 瘤边缘的少部分瘤组织被侵袭的现象。在我们观察的切片中,含有恶性程度极 高成分的肿瘤中并不仅仅是边缘部分侵袭,更多的是各种细胞无规律的排列, 硕士学位论文 并没有大块界限清楚的肿瘤灶。而畸胎瘤中也常常存在小片状的生殖细胞瘤, 且瘤细胞比较分散,以生殖细胞瘤质地及侵袭性,也很难自然生长挤入质地坚 硬的结缔组织当中。所以,混合性生殖细胞肿瘤生长方式可能是在肿瘤生长过 程中,“肿瘤原胚内部不同位置的生殖细胞性瘤细胞向着不同亚型分化,从而 形成了各类细胞相互夹杂、包绕的现象。 本组标本中,有例术前放疗患者标本中无生殖细胞瘤成分,生殖细胞瘤 对放疗十分敏感,很可能在放疗后此类成分全部坏死,另一例放疗患者表 中号患者标本中仅剩不到%的生殖细胞瘤成分,所以本组混合性生殖细 胞肿瘤很可能%含有生殖细胞瘤成分,换而言之,即混合性生殖细胞肿瘤中 极有可能都含有生殖细胞瘤,从中我们推测此类肿瘤可能是由单一的“原始生 殖细胞性肿瘤细胞”分化,分化程度低的肿瘤,代表起源于胚胎发育阶段越早, 恶性程度越高,如绒毛膜上皮癌、卵黄囊瘤、胚胎癌,且这三种肿瘤分化程摩: 依次增高,恶性程度依次降低。分化程度更高的畸胎瘤恶性程度相对更低,至 完全分化的三胚层成熟型畸胎瘤则是良性肿瘤。本组值得注意的是号患者,.。 术前曾在外院行伽马刀放射治疗后肿瘤消失,无瘤生活个月后复复查?, 发现肿瘤原位复发,再次放疗无明显效果,来我院行手术治疗后病理切片几乎 全部为非成熟畸胎瘤,很有可能为残余的原始生殖细胞再次突变分化形成。” ?啪报道一例岁男性松果体区生殖细胞瘤患者,无肿瘤标记物升 高,内镜活检为生殖细胞瘤,完成标准放化疗方案后,影像学复查示肿瘤消失, 年后患者因头痛再次入院,影像学示右颞叶占位,且有血清肿瘤标记物升 高,达,./,二次手术全切肿瘤,病理为含有生殖细胞瘤与卵黄囊 瘤的混合性生殖细胞肿瘤,肿瘤是残留的生殖细胞瘤转移生成,还是肿瘤细胞 本身存在于颞叶不得而知,但是报道这一病例显然初诊时没有含 卵黄囊瘤成分证据,因为卵黄囊瘤患者一般都会出现血清或脑脊液的肿瘤标记 物升高,此病例异位病灶卵黄囊瘤成分的出现从侧面支持了混合性生殖细胞肿 瘤极有可能为单一细胞起源的观点。 此外我们还在手术中观察到,肿瘤均位于大脑大静脉蛛网膜袖套包绕形成 第一章病理特点与起源分析 的松果体隐窝内,跟松果体之间是粘连的,两者间不存在分隔或蛛网膜结构, 需要将松果体切除或者切除部分松果体方能完全切除肿瘤,这直接提示混合性 生殖细胞肿瘤是生长于松果体上的。 在混合性肿瘤的病理诊断中,有些含量较少的成分染色可能不够典型, 甚至较难发现,这就需要免疫组织化学染色加以识别,比如生殖细胞瘤有一类 细胞体积较小的细胞和瘤内的淋巴细胞极其相似,有时难以区分,但和 的免疫组化染色阳性表达可将其辨别。因其阳性表达多为棕褐色,可表现 于胞浆及胞膜,与背景颜色对比鲜明,较易发现小灶的不明显的肿瘤成分,对 混合性生殖细胞肿瘤的诊断及鉴别有重要意义,可提高诊断的准确性。本组标 本各免疫组化指标阳性表达与文献报道基本相符【】。 乜订对比纵隔和性腺基因型发现,虽然其组织来源不同 却有同样的遗传学特性,也有研究发现混合性生殖细胞肿瘤各成分具有相同的 遗传学表现【刀,也支持了各肿瘤成分细胞同源的假说,至于为何细胞会同时向 不同方向分化或只朝着单一方向发展,还需要更多分子生物学的研究,这也是我 们今后努力的方向。 硕士学位论文 第二章临床特点与治疗的分析 .资料与方法 ..研究对象 收集年月~年月经病理证实的例混合性患者的 资料,包括:临床特点、血清肿瘤标记物、治疗方法以及预后。所有患者由漆 松涛教授主刀,在全麻下行枕部经小脑幕入路显微手术切除肿瘤,并 行辅助放化疗。例患者病灶均达到全切程度,所切除病灶完整送检病理诊断 科,明确为混合性生殖细胞肿瘤诊断。 ..研究方法 、回顾性分析内容包括:发病年龄,各年龄段患者比例,性别分布,临床 表现,影像学表现。总结患者起病时间,在外院进行的手术、化疗、放疗情况 及肿瘤切除情况。 、比较患者治疗前后血清肿瘤标记物变化,肿瘤标记物参照指标:血清癌 胚抗原正常参考值范围~./,甲胎蛋白正常参考值范围 ~./,人类绒毛膜促性腺激素正常参考值范围为./。 使用统计软件.版本对随访结果进行 生存分析,手术前后 肿瘤标记物做配对样本检验。 、对所有患者进行随访,随访时间个月到年,检索相关文献,搜集 文献中或混合性生殖细胞肿瘤的治疗方案及生存时间,对颅内或松果 体区或混合性生殖细胞肿瘤患者治疗方式和预后进行比较,评价疗效。 并对有原始数据生存月数的文献与本组进行生存分析,对以 生殖细胞瘤和畸胎瘤为主肿瘤与含高度恶性成分为主肿瘤生存率进行组内 及组 间的对比分析。探讨混合性生殖细胞肿瘤的最佳治疗方案。 第二章临床特点与治疗的分析 .结果 ..年龄与性别 本组例患者,性别全部为男性,发病年龄在岁~岁,平均年龄. 岁,岁例%,岁例%,岁例%图。 图混合性生殖细胞肿瘤年龄分布硕士学位论文 图?混合性生殖细胞肿瘤临床表现 ..外院治疗情况. 例患者因脑积水曾在外院行脑室腹腔分流术,例患者因颅内高压曾在外 院急行侧脑室穿刺外引流术,例患者外院行放射治疗,例行单纯伽马刀治疗, 例行单纯普通放疗,另外例行伽马刀后复发再次行普通放疗。 ..影像学检查 结合颅脑和/,第一次影像学检查脑室系统明显扩大患者例, 例含有囊变,例存在钙化,例含有脂质。所有患者头颅刚表现均为混杂 信号,以稍长、信号为主,呈现明显的不均一强化,但程度有所区别, 例强化的程度相对较弱,其余例强化信号十分明显,均是含有胚胎癌、卵黄 囊瘤、绒毛膜上皮癌恶性成分的病例。矢状位不规则形状例,呈结节状或分 叶状,边缘多突起,例均含有畸胎瘤成分,类圆或类椭圆形状例,其中例 以高度恶性成分为主,边缘稍毛糙,不同成分的混合性生殖细胞肿瘤影像学 表 现见图?、图.。有例四叠体形态尚能分辨,两例因肿瘤巨大未见四叠体, 肿瘤切除后形态基本恢复见图.。 第二章临床特点与治疗的分析图?两例患者肿瘤切除后四叠体形态基本回 复; . .肿瘤标记物检查 例患者行血清肿瘤标记物检查,所有患者血清正常,例患者三种 肿瘤标记物检查均正常,例患者肿瘤标记物异常,其中例患者仅有增 高,例患者仅.增高,例患者和.两项指标同时增高,有 例患者血清大于 /,结果如表.。手术后所有标记物异常患者肿瘤 标记物均有不同程度下降,其中号患者术前血清达/,术后复 .统计软件对手术前 查仅剩./。手术前后标记物变化明显,使用 后血清标记物进行两相关样本检验,得出值分别为.,有显著统计学差 异。手术前后标记物变化如图、和号患者标记物绝对值在. 之间,因各患者标记物数值相差较大,为方便图示,图中较大值经处理缩小为 以下。 第二章临床特点与治疗的分析 表?血清肿瘤标记物异常患者、一值 .. 宰.为有显著性差异硕士学位论文 膜上皮癌成分,例.%含有卵黄囊瘤成分,例%含有横纹肌瘤成 分;所有标本中生殖细胞瘤和畸胎瘤其中一种或两种成分一起含量大于%的 有例,例.%含有高度恶性成分的标本。免疫组化染色例表 达阳性,例患者表达阳性,例患者阳性,例患者表达阳 性,例患者 ?表达阳性。其中含有胚胎癌例标本全部表达 %,含卵黄囊瘤例标本,例表达.%,例含未成熟畸胎瘤标 本全部表达,含绒毛膜上皮癌标本例,例表达%。 ..治疗及预后 所有患者入院完善检查后,采用枕部经小脑幕入路切除肿瘤, 有明显脑积水出现颅内高压危象的患者,可给予术前侧脑室穿刺外引流或在 开 颅后行枕角穿刺脑室缓慢释放脑脊液圈,例患者均达全切,获得完整病理标 本,证实为含有两种以上成分的混合性生殖细胞肿瘤,术后给予放疗,术前未 行放疗患者术后放疗采用全脑?瘤床推量~ ,二者总量不 超过,术前已行放疗者根据全身情况及术前放疗剂量,放射强度做相应减 少。化疗方案:顺铂/足叶乙苷/化疗个疗程,含 高度恶性成分者还可选用博来霉素和环磷酰胺联合,对于已有高度恶性成分 椎 管转移患者同时加用甲氨蝶呤.鞘内注射。 随访结果:总共随访例患者,例患者生存,例患者死亡。例术因 后并发颅内血肿,第次手术清除血肿后未醒, 个月后家属放弃治疗,另 例患者因肿瘤复发分别在手术后个月和个月时死亡,例患者均为含有绒 癌和胚胎癌等高度恶性肿瘤成分的患者。例生存患者中有例患者所含高度 恶性肿瘤成分的比例大于,而生存时间均已达到年以上,其中例以卵黄 囊瘤成分为主的患者生存时间分别达到为个月和个月。.统计软 件分析例患者生存时间表、图?,总体年生存率为%、年生 存率均为%,年生存率%。仅含生殖细胞瘤和畸胎瘤成分患者及含生殖细 胞瘤和畸胎瘤成分%患者年、年、年生存率均为%,高度恶 性成分%患者年生存率%,年生存率%,年生存率为%。