布地奈德结肠定位片的大鼠结肠靶向性评价

布地奈德结肠定位片的大鼠结肠靶向性评价 布地奈德结肠定位片的大鼠结肠靶向性评 价 布地奈德结肠定位片的大鼠结肠靶向性评价 刘辉,潘卫三(1.广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;2.沈阳药科大学药学院, 沈阳110016) 摘要:目的比较大鼠13"服不同布地奈德制荆后药物在胃肠道各段中的组织浓度, 评价布地奈德结肠定位片的结肠定位效 果.方法大鼠分别饲服布地奈德定位片,布地奈德普通片和布地奈德混悬液后,定 时取样,采用HPLC测定药物在大鼠 胃,小肠,大肠等各组织中的浓度分布结果大鼠口服定位片后,大肠组织中的药物 浓度于6h时达到峰值,c…= (7.17?2.32)Ixg?g,,明显高于混悬液组(1.37?0.82)txg?g和普通片组(0.47? 0.18)I-tg?g,;考察同一时间不 同口服制剂对布地奈德在大鼠胃肠道组织分布的影响,发现口服定位片后,除大肠 组织外,在胃部和小肠部等其他组织均 无药物分布.结论布地奈德结肠定位片具有显着的结肠靶向性 关键词:布地奈德;定位片;结肠靶向性;组织分布浓度 中图分类号:R944文献标识码:A文章编号:1001—2494(2008)23—1804—04 EvaluationoiltheColon-TargetingCharacteristicsofBudesonideColonicLocalizationTab letinRat LIUHui,PANWei—san(1.Dep.rtmen,ofPh? rmac)',WuhnnGeneralHospitalofGu0ngzhouMilit.ryCom,n.nd,Wuha 430070,China;2.SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyangl10 016,China) ABSTRACT:OBJECTIVEToevaluatethecolon— targetingeffectsofbudesonidecoloniclocalizationtabletbycomparingthe budesonideconcentrationingastrointestinaltissueafterora1administrationofdifferentbud esonidepreparations.METHODSThe differenttissuefluidsweresampledandtheHPLCmethodwasusedtodeterminethebudesonideconcentrationinstomach,small intestine,largeintestinetissueafterbudesonidelocalizationtablet,budesonidetabletandbudesonidesuspensionwereadministratedin rats.respectively.RESULTSWithora1administrationofbudesonidelocalizationtablets.thepeakconcentrationofbudesonide [c=(7.17? 2.32)Ixg?g]inlargeintestinetissuewasreachedatthe6handitwassignificantlyhigherthanthatofsuspension group(1.37?0.82)Ixg.gandcommontabletgroup(0.47? 0.18)Ixg?g,.Byinvestigatingtheeffectsofdifferentoral preparationsonthegastrointestinaltissuedistributionofbudesonideinratsatthesametime,budesonidewasfoundonlyinthelarge intestinetissue.butnodrugwasdistributedinthestomachandthesmallintestinetissuewithoraladministrationofbudesonide localizationtablet.CoNCLUSIoNThebudesonidecoloniclocalizationtablethasconspicuouscolon—targetingproperty. KEYWORDS:budesonide;localizationtablet;colon— targeting;tissuedistributionconcentration 应用皮质类固醇治疗炎症性肠病 (inflammatoryboweldisease,IBD)已近40年,至 今仍为治疗IBD的主要手段之一.虽然给药后患 者的症状得到明显改善,但因治疗效果难以维持, 且易发生与皮质类固醇副作用有关的不良反应,故 不宜长期使用.布地奈德(budesonide,BUD)是 近年来开发的一种新型糖皮质激素..,具有肝脏 首关作用强,半衰期短,吸收代谢少和糖皮质激素 受体亲和力高的特点,其局部抗炎作用明显优于全 身糖皮质激素作用. 口服常规BUD制剂治疗结肠炎时,有80%, 90%的药物在首关作用时被肝脏内CYP3A4代谢失 活,再加上还有部分药物经小肠部位被吸收进入血 液循环,故再分布到结肠部位的药量很少.可以通 过加大口服剂量的办法提高结肠局部的药物浓度, 但由于血药浓度随之增加,反而会引起一系列的类 固醇全身性毒副作用,使患者难以坚持长期治疗. 为了提高BUD的结肠靶向性,增加药物的结肠局 部浓度和局部生物利用度,提高BUD对结肠局部 疾病的治疗效果,我们结合酶控型结肠靶向原理和 膜控型药物传递技术,成功制备了一种新型BUD 结肠定位片(BUD定位片)J. 本实验采用HPLC测定大鼠胃肠道各段组织中 的药物浓度,通过比较不同BUD制剂在大鼠体内 基金项目:辽宁省自然科学基金资助项目(20052059) 作者简介:刘辉,男,副主任药师通讯作者:潘卫三,男,教授,博士生导师 Tel/Fax:(024)23953241E-mail:pharmacymanLH@ 163com ? 1804 ChinPhnrmJ.2008December.Vo1.43No.23中国药学杂志2008年l2月第43卷第23 期 的药物分布,初步肯定了BUD定位片的结肠靶向 效果,为结肠定位给药制剂的靶向性评价提供了新 的思路. 1材料与仪器 1.1药品与材料 BUD(山东鲁南制药有限公司惠赠);BUD结 肠定位片(BUD定位片,自制);甲醇为HPLC 级;冰醋酸,乙酸乙酯均为分析纯;Wistar大鼠 (沈阳药科大学动物实验中心). 1.2仪器 A一4750—55型组织匀浆机(美国Cole. Parmer公司);XW一80A型旋涡混合器(上海精密 仪器仪有限公司);ARI140型电子分析天平 (奥豪斯国际贸易上海有限公司);Agilent1100型 高效液相色谱仪(美国安捷伦公司). 2实验方法 2.1组织样品的处理 将称重后的各组织剪成小块,加人2mLPBS (pH6.0),冰浴匀浆30s,离心(1200r?rain,, 10min),取上清液0.5mL,加入2mL乙酸乙酯, 涡旋混合10rain,离心(1200r?rain,,10 rain),取水相,加2mL乙酸乙酯,同法再提取1 次.合并有机相,氮气吹干,残渣用200流动 相振荡溶解后,离心(1200r?min,,5rain), 取上清液待测. 2.2供试样品的制备 按文献l3方法制备BUD定位片,将处方量的 BUD与壳聚糖和其他辅料手工混合均匀后,3.0mill 平冲压片,配制微孑L型半透膜包衣液和肠溶膜包衣 液,分别按各项包衣参数包衣,至衣膜厚度达到规 定要求后,取出包衣片,置于恒温烘箱中,除去残 余有机溶剂,即得BUD定位片(每粒0.64mg);片 芯仅包肠溶衣膜,同法操作,即得BUD普通片(每 粒0.64mg).另取处方量BUD,用等渗生理盐水稀 释,得到BUD混悬液(0.64g?L). 2.3色谱条件 色谱柱:LichospherCl8柱(4.6millx250inm, 5m);预柱(C18,4.6mmx50mltl,5Ixrn);流 动相:甲醇.水(含0.1%醋酸,pH3.0)(65:35); 流速:1.0mL?rain,;柱温:(20?2)oC;检测波 长:240nm.取组织液样品,精密进样2O,测定 峰面积,计算各组织液样品中BUD的浓度. 中国药学杂志2008年12月第43卷第23期 2.4动物实验方法 取体重190,210g的雄性Wistar大鼠72只,随 机分成A,B,c3组,每组24只.禁食不禁水24 h,乙醚轻度麻醉后,经口插人聚乙烯管,通过聚乙 烯管分别给A组大鼠口服BUD定位片1粒(1mL 蒸馏水送服),B组大鼠口服BUD普通片(仅包肠 溶衣,片芯处方同定位片)1粒(1mL蒸馏水送 服),C组直接灌服含药等渗生理盐水混悬液1mL. 动物苏醒后正常进食.分别于给药l,3,4,4.5, 5,6,8,10h后断颈处死各组大鼠3只,分离大肠 组织,用生理盐水洗净,拭干后称重,按"2.1"方 法测定BUD在大肠组织中的含量,考察大鼠口服不 同制剂后大肠组织药物分布经时变化规律. 另取体重190,210g的雄性Wistar大鼠9只, 随机分成A,B,C3组,每组3只.禁食不禁水 24h,乙醚轻度麻醉后,经口插入聚乙烯管,通过 聚乙烯管分别给A组大鼠口服BUD定位片1粒(1 mL蒸馏水送服),B组大鼠口服BUD普通片(仅 包肠溶衣,片芯处方同定位片)1粒(1mL蒸馏 水送服),C组直接灌服含药等渗生理盐水混悬液 1mL.动物苏醒后,正常进食.于给药6h后断颈 处死大鼠,分离胃,小肠组织,大肠组织,用生理 盐水洗净,拭干后称重,按"2.1"方法测定BUD 在各段组织中的含量,考察口服不同制剂后药物在 大鼠胃肠道各组织中的分布. 3结果与讨论 3.1不同口服制剂对BUD在大鼠大肠组织分布经 时变化的影响 大鼠口服不同制剂后大肠组织药物分布经时变 化规律见图l. 口服BUD混悬液组,4h时在大肠组织内检测 到药物,含量为(0.52?0.31)Ixg?g,,其后逐渐 增加,在6h时达到峰值,c为(1.37?0.82) Ixg?g,.口服BUD普通片组,也于4h时在大肠 组织内检测到药物,含量为(0.20?0.11)g? g,,大肠组织中最高浓度c…为(0.47?0.18) Ixg?g一,10h后未能检测到药物.经统计分析,4 h后各时间点口服BUD混悬液后大肠组织中的药物 浓度均显着高于口服BUD普通片后大肠组织中的药 物浓度(P<0.05),其原因可能是由于口服混悬液 时BUD与胃及肠道黏膜的接触面积更大,在增加吸 收的同时,有更多的药物在组织黏膜处滞留,从而 使混悬剂给药组在大肠组织中的浓度高于普通片组. ChinPharmJ,2008December,Vo1.43No.23 左氧氟沙星对COPD患者体内多索茶碱药动学的影响 李朵璐,阚全程,张琨(1.郑州大学第一附属医院,郑卅i450052;2.河南省职工医学院, 郑州451191) 摘要:目的探讨在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)患 者体内联用左氧氟沙星 (1evofloxacin,LVFX)和多索茶碱(doxofylline,DFL)时,LVFX对DFI药动学的影响? 方法采用RP—HPLC测定COPD 患者单用DFI及与LVFX联用后DFI的血药浓度.用3P97软件进行药动学分析, 比较两组DFL药动学参数的变化,结果 DFL单用组及与INFX合用组主要药动学参数分别为(26.53?l1.77)和(19.20? 8.28)h;t分别为(0.05? 0.01)和(0.04?0.01)h;tR分别为(1.72?0.44)和(1.80?0.41)h;AUC分别为(31.06? 6.29)和(35.28?7.02) mg?h?L,;c分别为(23.644-5.02)和(20.78?4.77)L?h,.两组各药动学参数差异均 无显着性.结论LVFX对 COPD患者DFL的药动学过程无影响,提示两者联合应用相对安全. 关键词:多索茶碱;左氧氟沙星;药动学;高效液相色谱法 中图分类号:R969.1文献标识码:A文章编号:1001—2494(2008)23—1807一o4 EffectofLevofloxacinonPharmacokineticsofDoxofyllineinChronicObstructivePulmonaryDisease Patients LIDuo—lu,KANQuan.chengh,ZHANGKun(1.Fi ,ClinicalMedicineSchool0/ZhengzhouUniversity,Zhengzhou 450052,China;2.1tenanMedicalCollege.forS(andWorkers,Zhengzhou451191,China) ABSTRACT:OBJEC'TIVETostudytheeffectoflevofloxacin(LVFX)onpharmacokineticsofdoxofylline(DFL)inchronic obstructivepulmonarydiseasepatients.METHoDSThesel3dmconcentrationofDFLinCOPDpatientswasdeterminedbyRP—HPLC afteradministrationsofDFLandDFL+LVFX.ThedataoftheserumconcentrationofDFLwasanalyzedby3P97softwareandthemain pharmacokineticparameterswerecomparedbeweenthetwogroups.RESULTSThemainpharmaeokineticparametersofthegroup treatedwithDFLaloneandthegrouptreatedwithDFLandLVFXwererespectivelyVc(26.53?l】.77)and(19.20?8.28)h;tl/2 (0.054-0.O1)and(0.04?0.01)h;tI/2B(1.724-0.44)and(1.80?n41)h;AUC(31.06?6.29)and(35.284-7.02)mgh'L一'; 此无法进行血药浓度的测定.即使服用胃及小肠部 药物吸收较好的BUD混悬液和普通片,由于BUD 较高的肝脏首关效应(达到90%),致使大鼠血液 循环中的药物浓度较低,仍然不能精确定量,因此 本实验未能给出DDI值. 4结论 以上实验结果均初步,BUD定位片具备 显着的结肠靶向释药能力,但限于血药浓度测定的 困难,本实验未能得到DDI值以定量评价定位片 的结肠靶向效率.下一步拟设计药效学实验,通过 观察BUD定位片对结肠炎造模大鼠的治疗效果, 对BUD定位片的结肠靶向性进行深入的研究. 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TOZAKIH.0D0RIBAT.0KADAN.eta1.Chitosancapsules forcolon.specificdrugdeliveryenhancedlocalizationof5一 aminosalicylicacidinthelargeintestineaccelerateshealingof TNBS.inducedcolitisinrats『J].JControlledRelease,2002, 82:5l-61.(收稿日期:2008-05-27) 作者简介:李朵璐,女,主管药师,博士研究生通讯作者:阚全程,男,教授,博士 Tel:(0371)63046179E-mail:dorali1979@ yahoo.COB.cn 中国药学杂志2008年12月第43卷第23期 ChinPharmJ,2008December,Vo1.43No.231807?