人绒毛膜促性腺激素避孕疫苗的研究进展

人绒毛膜促性腺激素避孕疫苗的研究进展 9月第31卷第9 钎础 ‘ 综 ?569? 述? 人绒毛膜促性腺激素避孕疫苗的研究进展 曹佐武潘善培刘学高————一———, 人绒毛膜促性腺擞素(hOG)是人类受孕詹胎盘潜 彝层细赡分泌的一种糖蛋白激素,在妊娠早期对雏持 黄体分泌孕酮有重要作用.匠此,hCG被认为是发展避 孕疫苗较理想的靶抗原. 一 ,对hCO结构的新认识 hOG与黄体生戚素(LH),促卵泡激素(FSH),促 甲状臃素(TSH),均为由n和p阿十亚基组成的糖蛋白 激素.它们的a亚单位结构非常相似,仅B亚单位现 出各自的特异性.hCO的13亚单位由145十舞基酸组 成,与LH的B亚单位有很大的同谭性,但hCG的羧 基蚺是特异的.hOG的舞基酸砸序和基因图谱已研究 清楚,对其空间结构也有所了解.采用单克隆抗体技 术研究发现,hOG分子上有一些结构位点能诱发抗 hCG的特异抗体,它们的抗原决定麓分布于hCG的 全条肽链上,且与肽链的空间结构密切相关.深入研究 IIcG厦其亚单位的构囊发现,在糌离的hCO亚单位 单链表面有9十不同的抗原决定麓(此,抗风和 岛的抗体仅中和hCG的生物活性口叫]. 二,hCG原型疫苗的研究 (一)hCO亚单位为抗原的差孕痉苗 zO年代初,Talwar等将hCG酶解詹制成仅与抗 ~-hOO抗体反应的酶切hCO多肤片段(Pr一~-hCG). 研究表明,抗Pr一~-hCO抗体能有效地中和hoG的生 物活性”],对动物和人均不产生明星的副作用,也不 引起自身免疫性疾病,测试的各项生理生化指标基本 作者单位,510632广州,t南大学生殖免痉研究中心 77.2f 正常0一目.全hOG亚单位与Pr-hCO的差异.在于 前者的抗体与hLH有交叉反应.但研究表孵,与hLH 的交卫反应尚不影响捧卵.可能是匠为交卫反应的抗 体与hLH的亲和力差.或者在人体LH峰值时有足够 的剩余LH诱发捧卵tlo,n].基于前阶段对P卜hOG与 破伤风类毒素(1vr)偶合物(Pr-hCG-TT)的研究结 果.hCG避孕疫苗在5十国家的6十研究中心进行 了第一期临床试验.结果表明,疫苗墨安全的,改有任 何明显的剐作用,而且免疫反应是可逆的[1.]. (--)以hCO羧基蚺37肽为抗原的疫苗 为了避免与LH的交叉反应,美国Stevens等劓取 hCG羧基蚺第1og,145位氨基酸问的特异性37肽 (cGTP)作为hCO差孕疫苗的特异性抗原. hCOTP疫苗在动物上进行了安全性试砬.唯 一 引起注意的是,少救狒狒的血清与奠岛中产生了生 长擞素释放抑制因子的细奠反应.h~~-CTP疫苗的 第一期临床试砬,巳由世再卫生组缎安捧在澳大利亚 完成.结果表明.所有接受到穗定乳化的完全疫苗的受 试者.都产生抗hCG抗体.髂十别受试者出现肌痛,注 射部位瘙痒和红胂外.均无严重的与免疫有关的不良 反应,月经周期未见有明显改变,所有血清均不和人的 FSH(hFSH)厦hLH产生反应.常规的自身抗体检查仅 发现十别的血清对一些组织有短暂的截弱反应[1. (三)我国的hCG避孕疫苗的研究 我国从七五以来,将hCG差孕疫苗的研制刊为 重点攻关项目.并对hCO二聚体,hCOTP—TT和 Pr-hCO为抗原的几种原型疫苗进行了猕猴的免疫 试验和安全性试验,束发现明显的毒翻作用【l..八五 j坶问扮建了hCC-TT为抗原的第一代原型疫苗, 并进行了第一期I瞄床璃,初试验. 三,cG的异种二聚体(HSD)疫苗 印度Talwar实验室将hCG和羊LH的n亚单位 (n-dLH)偶连成一十异种二聚体I暂建的疫苗,对妇女进 行免疫,结果免疫反应增强,个体差异碛小.用这种异 种二聚寝苗进行了第一期临床试验,未出现严重的 剐作用和不良作用.其它血液学,临床化学和其它代谢 指标,均束出现显着意义的改变. 用偶联有TT或白喉类毒紊(DT)的hCG异种 二聚体进行第二期临床试验,8o的妇女抗体滴度明 显高于508g/L的抗生育闶值,在所观察的1224十周 期中,仅一位妇女在抗体滴度太于50~g/L时受孕.而 在抗体滴度低于50~g/L的受试者中,有26位妇女受 孕.随着时间的推移,抗体水平下降.当抗体滴度低于 35~g/L时,可恢复其生育功能【I可见,由0-hCG和 oLH二聚体构成的疫苗在临床上产生了明显的抗生育 作用,而且其作用是可逆的. 四,hCG避孕疫苗存在的几十突出问题 hCG避孕疫苗的研究已取得明显的进展,但是有 些理论和应用问题尚需深入研究解决.临床前和临床 安全性试验表明,现有的hCG避孕疫苗不产生明显的 或不可接受的毒副作用但有的研究表明,0-hCG上至 少有3个决定簇(岛,艮和风)在hCG与受体结合时仍 能与抗体结合[4].因此,卵巢上带有hCG受体的细胞也 可能受这种疫苗引起的自身免疫的攻击.也有报道, hCG及其受体可在非妊娠妇女的辖卵智中表达E4].但 还不能确定其它组织是否也分泌hCG.看来,hCG可能 不是妊娠特异的橱质.抗hCG疫苗的免疫应答.对这 些产生hCG的组织有何影响.尚需进一步研究.如何 增强疫苗的避孕蚊果,也是有待解决的问题.把~-hCG 和生殖系统中的其它适当的抗原物质偶联起来构成多 功舶疫苗.是值得探讨的途径.例如,印度国家免疫研 究所把纯化的猪卵管透明带抗原与~-hCG偶联后免疫 猴子,遗明带引起的免疫反应明显增强,并保持排卵周 期,卵巢没有明显变化[1. 随着hCG疫苗研究的日趋成熟,抗原的来源和制 备已是hCG疫苗研究的一十重要课题.目前.目由外 学者正致力于用基因工程技术生产hCG抗原,用培养 细胞和转基因动物表达hCG的研究已有报道,但要取 得有生产价值的成果,尚需要做大量的工作. 参考文献 1FiddesJc.C.-oodl~DFIM.TI-eeDNAtheI-cG~llg- sevolutionofaReneby1~dthroughintothe3’-Lu2tr~- l时ndre加n.Nag~lte,1980,286:684. 2BergerPIK】R.palmingW.a1.M?0canti- bodiesamtthefreesubunftsofhumancho’honlcgo_ nadatr?JEnd.oc~,.ao1.1990,12S:30[. 3D~nhofe:S.MershacherS.d阱JM,eta1.Themo~c- 山rbfp%onthelr?%hofh;, ChinJMGyneool,.~premherl996,Vol,31N9 boxyl—terminalpeptideandthe?coretragraent.J Endocn帅I.1994,141:153. 4DimholerS,WickG,BeretP.Thesuital~tyofhCG- basedbitth-controlvacclu~.ImmunologyToday.1994, I5}469. 5【kC?SidahnddinM,Tid~rGP.1n?d鲫?offthe ~biStyof助t哪producedn-8-HCG-TTt.neutralize thebiologicalactivityhCG.C~atracepfion,1976,13; 171. 6TahvarGP.DuheySK.SalahnddinM,eta1.Antibody 撺sp0n鸵toPr-B-hC0TTvaccinehttmansubjects.Con- t~aeeption,1976,13f297. 7SalahuddinM,RmkrishmS,DubeySK.eta1.Im- munologicalreactivityofantibndi~sproducedbPr-~hCG— TTwithdff(erenthormon~.Contraception.1976.I3} 163. 8sharii11~NC?GodBK,酬JS.nid.Metabolic,elI— docrineand.funcfiominmonkeysimmuidzndwithPT— B.hCC~TTvaccine.Contraception,1976?13,201. 9Nath1,Gul~aPD,Bho~nUN.eta1.Autopsyrepo~on rhesusm0I-keysmamurdzedwithPr一c0TTvsc~ine. Canu~tidn,1976?I3:213. 10NashH.Johailt.~o~1EB.TalwarGP.eta1.0bs~rvationsoff theantigemcityandclinicaleff~tsofacandidateamipreg- nancyvaccinefB.hCGlinkedtottanustoxotd.Fer~liSted1. 1980,34:328. 11Tidw~GP?HingoraniV,KumarS?时a1.PhaseIclinical abwLththle~f0r刚lof~t[-hCGvaccine.C~ntra- ception,1990,41|301. 12JoaesWR,Ikadley】.JuddSJ,eta1.Phase1clinicaltrial 0faWHObirth~o~trvacdne.Lano~t,1988.1:I295. 13盛孕虚酋研究协怍组.{鑫孕疫苗的研究.见国家生 育委员会科技司主编.七五期闻计划生育科技成果论 文摘要汇编.济南t山东科学技术出艋社,1991.144— 148. 14nl叫GP)s出OM,PalR,et.Avaccinethatp vnbpregnan<yinwDrlle~1.ProeNatlAendSciUSA, l994.91853g. 15B且g且ntH.Thil]a[=KoothartP,sharllt8MG,et.An- fi~erfilityef(e~tsofpoxcinezone雠da-3hnn”?u ‘mgp锄_嘲ibkadjuvants_mlemidebonnetm0I-ke(Maraca radidts)lre?3mm”,effOIIfotlimlazd~tolanentand hcrn~alptofd~.】Rep~rodFer~il?I994’102|I7. (收稿:1996—02-05修回t1996-05?20) (本文编辑姜屠慧)