高催乳素血症的诊断与治疗

高催乳素血症的诊断与治疗 国际内分泌代谢杂志2007年5月第27卷第3期IntemJEndocrinolMetab,May2OO7.Vol27.No.3 高催乳素血症的诊断与治疗 张家庆 ? 继续医学教育? 【提要】介绍高催乳素血症的病因及发病机制,要注意由药物引起者.对催乳素瘤应首选药物 治疗.另外,介绍了治疗高催乳素血症的新的药物. 【关键词】催乳素;高催乳素血症;催乳素瘤 DiagnosisandtreaimentofhyperprolactinemiaZHANGJia-qing.ChanghaiHospital,TheS econdMilitary MedicalUniversity,册200433,China 【Sunmmry】Theetiologyandpathogenesisofhyperpmlactinemiaareintroduced,stressingthedisease causedbymedicines.Medicaltherapyisthefirst—choiceofpmlactinoma,newdrugstreatinghyperpmlactinemiaare brieflyreviewed. 【Keywords】Prolactin;Hyperprolactinemia;Prolactinoma (ImemJEndocrino2Metab.2007,27:214—216) 催乳素(PRL,也称为泌乳素)是由199个氨基酸 组成的多肽,相对分子质量为23ku.由垂体前叶催 乳细胞分泌,在许多生殖功能上起重要作用,促进分 娩后泌乳,但对垂体促性腺激素却起负调节作用. 1PRL分泌的调控 PRL分泌受下丘脑调控,一般情况下下丘脑以 抑制PRL分泌为主.神经递质多巴胺是主要的抑 制因子,通过激活催乳细胞上的D2受体而发挥抑制 作用.促甲状腺激素释放激素(TRn)及血管活性肠 肽(VIP)是刺激因子.其他因子(如松果体褪黑素) 也可能参与,但未证实. 2高Pl血症的流行病学 高PRL血症指血中PRL超过正常上限(女性20 L,男性15L).它是下丘脑一垂体轴最常见的 内分泌疾患.仅有血PRL升高而无临床症状,称为 "生化性高PRL血症",可占人口的10%.临床上高 PRL血症的患病率因调查对象的不同而异.日本报 道健康成人中占0.4%,计划生育诊所患者中占 5%,闭经女性中占9%,溢乳女性中占25%,同时有 闭经及溢乳者中可占70%,阳痿或不育男性中可 占5%. 3病因及发病机制 高PRL血症可由下丘脑一垂体轴器质性病变所 作者单位:200433上海,第二军医大学长海医院 引起,也可因下丘脑调控PRL分泌的功能性障碍所 引起. 3.1生理性因素如妊娠及哺乳.PRL还可因应 激,睡眠(因昼夜节律午夜至凌晨为其高峰),体力活 动,低血糖及性活动反应而短暂升高.另外,在性高 潮及刺激乳头,乳房时均可升高. 3.2药理性因素因PRL分泌主要受多巴胺抑 制,所以任何能减少多巴胺的药物都可能使PRL升 高.如多巴胺受体阻滞剂(抗精神病药):氯丙嗪,氟 哌啶醇,奋乃静;镇吐及胃动力调节剂:多潘立酮(吗 丁啉),灭吐灵(胃复安);降压药:利血平,a一甲基多 巴,异搏定;抗抑郁剂:氟西汀,丙咪嗪,三环类抗抑 郁剂;H2拮抗剂:雷尼替丁,西咪替丁;大剂量雌激 素;蛋白酶抑制剂:齐多他定,茚地那韦;促性腺激素 释放激素(GnRH)激动剂(曲普瑞林)及阿片类等. 3.3胸壁刺激胸壁创伤或胸廓带状疱疹因神经 原性通过自主神经系统使多巴胺水平降低,升高 PRL.哺乳时吮吸乳头及刺激乳房都可升高PRL. 3.4下丘脑原因原发性甲状腺功能减退及肾上 腺功能减退均可使下丘脑分泌TRH增加而刺激 PRL升高. 3.5垂体PRL瘤是高PRL血症的最重要原因, 也是垂体腺瘤中最常见的,占30%,50%.其他垂 体腺瘤如无功能腺瘤及生长激素(GH)腺瘤,约有 25%也可分泌PRL,但其量不如PRL瘤多.有时由 国际内分泌代谢杂志2007年5月第27卷第3期 InternJEndoefinolMetab,May2007,Vol27,No.3 于GH增多的症状不明显,可以先现为PRL过多. 垂体PRL瘤大多为微腺瘤(直径<10nlln),少数为 大腺瘤(直径?10nlln).瘤体大小常与血PRL浓度 有关.PRL瘤多数为良性,恶性极少,只有在中枢神 经系统或外周有转移时才诊断为恶性.男性患者较 女性更易发展为恶性. 3.6非PRL瘤产生过多的PRL多囊卵巢综合征 可产生PRL.垂体柄损伤,空蝶鞍或自身免疫性垂 体炎(多见于产后)都可因多巴胺不能到达垂体而使 PRL产生过多. 3.7PRL排出减少肾功能衰竭及肝功能减退都 可因减少PRL排出而致血中PRL增加. 3.8特发性高PRL血症如果找不到任何PRL增 高的原因,则可诊断为特发性高PRL血症.但不能 排除有MRI查不出的很小的微腺瘤存在.另一方 面,由于人群中偶发性无功能性垂体微腺瘤的患病 率相当高(4%,20%),因此,即使MRI发现一个微 腺瘤,也不能排除特发性高PRL血症. 4高巨PRL血症 在血循环中,85%,95%的PRL是23kuPRL (小PRL).另外还有两种形式,一种是二聚体(大 PRL),相对分子质量45,50ku;另一种是巨PRL (macroprolactin,大一大PRL),相对分子质量为150, 170ku.20世纪8O年代初发现2例高PRL血症,临 床症状很少,仅有不孕.以后检查发现血中PRL为 多聚体,或为PRL与IgG形成的免疫复合物.此种 多聚体并不能与PRL受体结合,因而症状极少,偶 有月经稀少或微量溢乳,垂体MRI或cT检查阴性. 如疑为本症,应在测定前将血清先用聚乙二醇沉淀 后再测.如PRL过多主要是因为巨PRL,则不必特 殊治疗. PRL大腺瘤(macroprolactinoma)应与高巨PRL血 症(macroprolactinemia)分开,尤其英文不要混淆.前 者指垂体大腺瘤,后者指血中PRL为大.大PRL,并 无腺瘤. 5症状 高PRL血症的症状主要有两类,一是PRL过多 的直接作用,二是因此而致的性腺功能减退. 女』生的临床表现可因PRL多少而异.PRL> 100/~g/L多有性腺功能减退症状,如闭经,另外还有 溢乳;PRL51,75/~g/L多月经稀少;PRL31,50 IJ多有黄体期缩短,性欲减退及不孕,此外还有骨 质疏松及体重增加. 男性可表现为不育(因精子少及射精量减少), 男性乳房发育(极少溢乳),性欲减退及阳痿(用睾酮 治疗无效).还可有肌肉减少,体毛稀少及骨质 疏松. 6诊断 诊断高PRL血症的第一步是测血PRL,一般女 性>20L,男性>15L即可诊断.必要时测 血PRL的昼夜节律,应该是白天中午最低,凌晨2,3 时最高.PRL瘤者无昼夜节律. 第二步是排除生理性,药理性等各种继发原因. 尤其是吗丁啉,灭吐灵等药物引起者,过去常被忽 视.以往可做药理试验,但结果并不肯定,且现在可 借助MRI,故已不再使用这些试验. 第三步,如血PRL>200L且失去昼夜节律, 多为PRL瘤,应作MRI检查垂体部位,cT检查不如 MRI清晰明确.除PRL瘤外,垂体炎,空蝶鞍或下 丘脑及垂体其他病变也可损伤垂体柄. 第四步,如MRI显示垂体大腺瘤,而血PRL却 不是很高(常<150/~g/L),提示此腺瘤可能同时分 泌其他激素,或此腺瘤本身是无功能腺瘤,PRL升高 是因破坏了下丘脑多巴胺能神经元所致.因同时分 泌几种激素的混合瘤相当常见,此时应测其他垂体 激素,尤其是GH或胰岛素样生长因子一1. 7自然病程 垂体PRL微腺瘤如不接受治疗,则10年后进展 为大腺瘤的几率并不大,约7%.部分病例即使不 治疗或问断药物治疗后PRL也可能降到正常.患 有PRL瘤的女性如妊娠,此时缓解的几率较未妊娠 者大,前者35%,后者14%. 8治疗 高PRL血症的治疗包括药物治疗及手术治疗. 其治疗目的是降低PRL水平,恢复性功能,包括恢 复受孕,同时预防骨质疏松.如为垂体PRL瘤,而 且压迫视神经或有其他症状,则应去除瘤体的压迫 症状.如高PRL血症并无症状,可仅定期随访,不 必特殊治疗. 8.1药物疗法高PRL血症的首选治疗药物是多巴 胺激动剂,其降低PRL及恢复生殖功能的疗效可靠. 多巴胺激动剂中,最常用的是溴麦角环肽(溴隐亭),还 有卡麦角林(carbegoline),喹高利特(quinagolide)及培高 利特(pergolide). 国际内分泌代谢杂志2007年5月第27卷第3期 IntemJEndocrinolMetab,May20,v027. 溴隐亭应用最久,一般剂量2.5,5.0mg/d即 有效.但由于其半衰期短(3.3h),作用时间仅8— 12h,以及多不良反应(消化道不适,镇静作用及低 血压),约有12%的患者因此停药,一般可睡前服用 以减少不良反应. 卡麦角林(D2受体特异性激动剂),近年在国外 多用,国内尚未上市.因其半衰期为65h,作用时间 7,14d,作用更强,不良反应少,撤药率仅3.2%. 一 般每周服0.5—1.0mg. 喹高利特是另一种D2受体特异性激动剂,但要 每天服,一般剂量0.075mg,其作用迅速,不良反应 很少,但国内买不到. 培高利特偶用于溴隐亭无效病例,一般每日 0.25mg,但不良反应发生率高.起始剂量0.025nag, 0.05mg/d,可增加至O.1mg,0.15nag/d;国外用法参考 量0.025—0.6d(剂量可按药典). 总之,多巴胺激动剂治疗高PRL血症多数有 效,包括PRL微腺瘤及大腺瘤,有70%以上病例可 使PRL降至正常,性腺功能恢复,腺瘤体积缩小,甚 至消失.另外,疗程应该个体化,原则上是逐步减 量,不能突然停药,且定期随访,防止反跳.国外有 学者主张在PRL正常后二三年再减量,减量一年后 PRL水平不再升高时再停药.但国内一般很少使用 这么长时间. 8.2手术治疗因多巴胺激动剂很有效,因此必须 手术者大为减少.近年认为,手术疗法应限于药物 无效或不能耐受者,或用于无功能垂体腺瘤或合并 有高PRL血症的其他非催乳素细胞腺瘤,或对腺瘤 压迫视神经者.对鞍外肿瘤压迫视神经者,因成功 率低,一般不主张手术. 有时手术近期疗效虽好,但远期随访却差.以 往认为微腺瘤术后已愈者在5年后有50%复发,其 他报道复发率也在20%,40%.术后高PRL血症 复发并非是永久性的,也并不说明手术失败.PRL 微腺瘤术后远期疗效约为75%.但手术对PRL大 腺瘤的疗效却差,远期疗效只有26%. 8.3高PRL血症在妊娠时的处理这种情况下应 该由各科医生(包括妇产科)共同仔细研究各种治疗 的利弊,实际上应该在受孕前就有这种考虑.考虑 的要点如下:(1)妊娠时应用溴隐亭等药物并无增加 致畸率的证据.(2)这类药物应用也无增加流产或 多胎危险I生的证据.(3)如妊娠前腺瘤<10film,则 怀孕后停用多巴胺激动剂,因肿瘤长大的几率较低. (4)如妊娠前腺瘤?10nqIn,则怀孕后应用溴隐亭, 以免肿瘤明显长大.(5)妊娠期的患者均应每2个 月复查一次.(6)患者如有症状或有大腺瘤病史,则 应作正式的视野测定.(7)如用多巴胺激动剂治疗 后,视野缺损继续扩大,则应考虑早期引产或做垂体 手术. 9随访观察 多数患者在使用多巴胺激动剂后生化检查或临 床表现都会改善,80%的大腺瘤可缩小.不过停用 溴隐亭后2年内多数患者高PRL血症可能复发,瘤 体会继续生长.有报道停药后PRL保持正常且腺 瘤不长大者仅占6.6%,37.5%.撤药后绝经可能 是促进PRL不复发的一个因素.但高PRL血症是 否复发与年龄,性别,初始用药剂量等均无关.因复 发多发生在早期,故停药后前3个月应每月测一次 血PRL,以后每6个月测一次. 1O展望 近年研究主要集中在多巴胺激动剂疗效不好的 PRL瘤.一是因此瘤能表达生长抑素受体,故考虑 用生长抑素类似物治疗.不过目前的奥曲肽及兰瑞 肽(1anreofide)均作用于生长抑素受体亚型2(sst2), 而抑制PRL需作用于生长抑素受体亚型5(sst5). 目前研究显示可能与此亚型结合的化合物如SOM 230初步有效.二是人PRL瘤表达高水平过氧化物 酶体增殖物活化受体7,已观察到在体外罗格列酮 对雌激素引起的大鼠PRL瘤细胞的生长有抑制作 用.而格列酮类广泛用于糖尿病的治疗,因此引起 人们极大的兴趣. 问答题: 1.高PRL血症的主要症状有哪几大类?分别 是什么症状? 2.垂体PRL瘤首选治疗是什么? 3.高PRL血症是否一定是PRL瘤?还要考虑 什么原因? 14) (收稿日期:2007.03—