围术期口服环氧化酶2抑制剂对脑脊液前列腺素水平和术后镇痛效果的影响

围术期口服环氧化酶2抑制剂对脑脊液前列腺素水平和术后镇痛效果的影响 围术期口服环氧化酶-2抑制剂对脑脊液前列腺素水平和术后镇 痛效果的影响 山东省聊城市人民医院麻醉科(252000)张宗旺 贾新权 [摘要] 目的 通过围术期口服选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂，观察妇科手术后病人脑脊液中前列腺素浓度的变化和对术后镇痛效果的影响。方法:60例择期行妇科手术的患者，ASA?,?，年龄45,67岁，随机分为3组，每组20例。尼美舒利组从麻醉前1h至术后48h内口服选择性COX-2抑制剂尼美舒利100mg，每隔12h一次;布洛芬组从麻醉前1h至术后48h内口服非选择性COX抑制剂布洛芬400mg，每隔6h一次;对照组不服用任何药物。分别于麻醉前、术后24h和48h采取脑脊液2ml和静脉血6ml测定脑脊液中6-酮前列腺素F、血清中血栓素(TX)B和前列腺素1α2(PG)E的浓度。术后采用静脉PCA吗啡进行术后止痛，记录术后2h、6h、2 12h、24h、48h的视觉模拟评分(VAS)和术后48h累计吗啡需要量。结果:布洛芬可明显抑制血清TXB生成(P<0.05);尼美舒利可明显抑制脂多糖2 (LPS)诱导的PGE的生成(P<0.05);对照组血清TXB水平和LPS诱导PGE222的生成没有变化。术后48h尼美舒利组脑脊液中6-酮前列腺素F水平与1α术前对比无差异，但明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)。术后6h、12h和24h，尼美舒利组病人VAS评分和术后48h累计吗啡总需要量都明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)。结论:妇科手术创伤可以诱导脊髓达COX-2，从而增加PGs的合成参与术后疼痛的形成，围术期口服选择性COX-2抑制剂比其他NSAIDs的镇痛效果更好。 1 [关键词] 前列腺素，环氧化酶，术后止痛 The effect of perioperative oral selective cyclooxygenase-2 inhibitor on prostaglandin concentration in cerebral spinal fluid and postoperative analgesia following gynecological surgery Zhang Zong-wang*, Jia Xin-quan, Chen Yi-qi, Gregory Meredith. *Department of Anaesthesiology, Liaocheng People’s Hospital, Shandong Province, Liaocheng 252000,China [Abstract] objective: To observe the effect of perioperative oral selective cyclooxygenase-2 inhibitor on prostaglandin concentration in cerebral spinal fluid(CSF) and postoperative analgesia following gynecological surgery. Methods: Sixty ASA?,?patients aged 45,67 yr undergoing gynecological surgery were randomly divided into three groups, each of which included 20 cases: the first group received the selective COX-2 inhibitor nimesulide 100mg orally twice daily from 1h before anaesthesia to 48h postoperatively; the second group received the nonselective COX inhibitor ibuprofen 400mg orally four times daily from 1h before anaesthesia to 48h postoperatively; the third group did not receive any medicine during that period. CSF 2ml and venous blood 6ml were collected respectively before anaesthesia, on the first postoperative day and the second postoperative day. CSF was analyzed for 6-keto-PGF and venous blood for serum thromboxane (TX)B and PGE . Postoperative analgesia 122 was attained by intravenous PCA with morphine. The visual analog scale(VAS) was recorded respectively at 2h、6h、12h、24h、48h postoperatively. The cumulative consumption of morphine during postoperative 48h was also recorded. Results: Comparatively, the serum TXB levels were significantly inhibited by 2 ibuprofen (P<0.05); the levels of PGE induced by LPS were significantly inhibited by nimesulide 2 (P<0.05) ; and both of them did not change in the third group. The concentration of 6-keto-PGF in 1 CSF in the first group at 48h postoperatively had no difference with that of before anaesthesia , and was significantly lower than that of the other two groups (P<0.05). The VAS and cumulative consumption of morphine during postoperative 48h in the first group were significantly lower than that of the other two groups (P<0.05). Conclusion: Spinal COX-2 is induced following gynecological surgery, so increases in spinal PGs synthesis mediate the postoperative pain. Perioperative oral selective cyclooxygenase-2 inhibitor is better than other NSAIDs for postoperative analgesia. [Key words] prostaglandin, cyclooxygenase, postoperative analgesia 各种化学、物理损伤或生物因子激活磷脂酶A水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸。2 2 后者在COX作用下生成前列腺素(PGs)，通过激活外周伤害性感受器而致痛。非甾体类抗炎药(NSAIDs)通过抑制COX减少PGs的合成而减轻手术后疼痛和病人对阿片 [1]类药物的需要量。COX具有COX-1和COX-2两种形式，COX-1存在于大多数细胞 [2]中。动物实验表明，外周伤害性刺激可诱导脊髓神经元表达COX-2，鞘内注射COX-2 [3]抑制剂可以减轻热刺激引起的大鼠甩尾反射。但是关于COX-2在人类脊髓部位的分布或疼痛刺激后在脊髓的表达，未见任何。为此本研究通过围术期口服选择性COX-2抑制剂，观察妇科手术后病人脑脊液中PGs浓度的变化和对术后镇痛效果的影响。 资料与方法 临床资料 60例择期行妇科手术的患者，ASA?,?，其中年龄45,67岁，体重52,78kg。手术种类包括:子宫全切术、卵巢肿瘤切除术、子宫颈癌根治术。研究前征得病人同意并签订书。合并消化性溃疡、肝肾功能不全、服用NSAIDs和糖皮质激素者以及患有心理、精神疾病者和不能配合VAS者不列入研究范围之内。 实验分组 60例患者随机分成3组，尼美舒利组(n=20):患者分别于麻醉前1h和麻醉后11h、23h、35h和47h口服选择性COX-2抑制剂尼美舒利100mg(PT Gala 公司，印度尼西亚)，麻醉前1h仅用一小口水送下口服药;布洛芬组(n=20):患者分别于麻醉前1h和麻醉后48h内每隔6h口服非选择性COX抑制剂布洛芬400mg(BASF公司，美国)，麻醉前1h仅用一小口水送下口服药，麻醉后应确保病人肠蠕动恢复，能进饮食后再口服药物;对照组(n=20)，不服用任何药物。 麻醉方法 所有病人均在全麻下手术，麻醉诱导前通过L椎间隙行腰椎穿刺并置,34 入22G鞘内导管(B. Braun公司，德国)。分别于麻醉前、术后24h和48h留取脑脊液2ml。由于鞘内导管死腔量为300μl，首次留取的500μl脑脊液丢弃不用。留取的2ml脑脊液用于测定其中前列腺素的浓度;同时采取静脉全血6ml测定血中TXB和PGE22 -1-1的浓度。麻醉诱导选用异丙酚2mg?kg，阿曲库胺0.5 mg?kg，芬太尼0.1mg，利多卡因50mg。术中持续吸入异氟醚，NO和O混合气体维持麻醉，间断注射阿曲库胺维22 持肌肉松弛，根据病人需要间断注射吗啡镇痛。手术完毕，送病人入麻醉恢复室，待病人意识清醒、定向力清楚，各项生命体征稳定，并且疼痛可忍受后，启动病人自控止痛 -1装置(Graseby3300 PCA)。参数设置如下:?总量:吗啡1mg?ml，50ml;?单次剂量 -11mg;?锁定时间:5min;?最大剂量:8,10mg?h。分别于术后2h、6h、12h、24h、 3 48h根据VAS评价病人疼痛程度，同时记录手术后48h内累计吗啡需要量。 生化分析 通过放射免疫法测定脑脊液中6-酮前列腺素F的浓度。先取静脉全血α1 -11ml加入10U肝素钠和LPS10μg?ml，在37?条件下孵育24h。其中LPS来自大肠杆菌属(Sigma公司，美国)。孵育24h以上LPS可以诱导全血中单核细胞内COX-2的表 -1[4]达，通过加入阿斯匹林200μmol?L以抑制血小板中COX-1的活性。然后以1000转/min的速率离心10min，将分离的血清-20?保存，通过放射免疫法测定PGE的浓度。其余2静脉全血在37?非抗凝状态下保存1h，然后以1000转/min的速率离心10min。分离后的血清在-20?下保存，通过放射免疫法测定TXB。 2 统计学处理 计量资料以均数?差(?s)表示，采用SPSS10.0统计软件进x 行分析。组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验;P<0.05认为差异有统计学意义。 结 果 一般资料 三组病人年龄、体重、手术时间、术中失血量无差异(表1)。 表1三组病人一般资料比较(n=20,x?s) 组别 年龄(y) 体重(kg) 手术时间(min) 手术失血量(ml) 对照组 54?8.9 59?14.9 129?31 112?18 尼美舒利组 56?7.8 58?10.6 134?24 105?35 布洛芬组 58?6.9 52?13.5 142?18 124?14 血液中前列腺素的生成 血清TXB的水平代表COX-1的活性，明显被布洛芬所抑2 制(P<0.05);而尼美舒利对TXB的水平没有影响。LPS诱导的PGE代表COX-2的22活性，可以明显被尼美舒利所抑制(P<0.05)，而布洛芬对PGE的生成影响很小。对2 照组血清TXB水平和LPS诱导PGE的生成没有变化(表2)。 22 术后48h对照组和布洛芬组脑脊液中6-酮前列腺素F都分别明显高于术前水平α1 (P<0.05)。术后48h尼美舒利组脑脊液中6-酮前列腺素F水平与术前比较无差异，α1 但明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)(表3)。 4 术后6h、12h和24h，病人安静状态下，尼美舒利组病人VAS评分明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)，而布洛芬组与对照组无差异。术后48h累计吗啡总需要量，尼美舒利组明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)(表4)。 表2 三组病人围术期血清TXB和PGE水平比较(n=20,?s，ng/ml) x22 TXB PGE 22组 别 术前 术后24h 术后48h 术前 术后24h 术后48h 对照组 193?31 200?15 205?21 16.8?3.1 16.9?2.9 17.8?2.4 ※尼美舒利组 220?19 183?17 171?20 17.3?2.5 2.3?0.1 1.2?0.2 ※布洛芬组 180?24 5.9?1.3 4.5?1.1 16.4?2.8 17.3?1.5 12.9?3.3 ※与术前相比:P<0.05 表3 脑脊液中6-酮前列腺素F浓度的比较(n=20,x?s，pg/ml) α1 组别 术前 术后24h 术后48h ※对照组 32?4.9 65?7.8 127?29 ?※※尼美舒利组 51?3.5 48?3.8 49?4.3 ※布洛芬组 35?5.6 67?12 122?35 ※?※※与术前相比:P<0.05;与对照组相比:P<0.05;与布洛芬组相比:P<0.05 x表4、三组病人术后不同时期VAS评分和术后吗啡需要药量比较(n=20,?s) 组别 吗啡需要量(mg) 2h 6h 12h 24h 48h 对照组 3.55?1.26 3.18?1.26 3.44?1.41 3.62?1.72 1.77?1.25 32?4.95 ※?※?※?※?尼美舒利组 2.17?1.76 2.04?1.54 2.14?1.57 18?5.43 3.02?1.85 1.23?1.14 布洛芬组 3.19?2.27 3.45?1.84 3.53?1.94 3.14?2.06 1.99?1.30 28?7.81 ※?与对照组相比:P<0.05;与布洛芬组相比:P<0.05 5 讨 论 COX具有COX-1和COX-2两种亚型，COX-1是结构性酶，在其作用下合成胃、肾、卵巢和血小板中具有生理效应的PGs;COX-2是可诱导酶，在其作用下合成从炎症到肿瘤许多病理情况下的PGs。功能性的PGs包括D、E、F、I四种类型，即PGD、2PGE、PGF和PGI。其中PGE致痛作用最强，它能加强伤害性感受器的活动，产生2222 [5]痛觉过敏。在血小板中含量丰富的TXA合成酶主要是COX-1，TXA极不稳定，TXB222为其稳定代谢产物。通过测定TXB的浓度来反映TXA的水平，进而反映COX-1活性22 [6]的高低。LPS诱导产生PGE主要是在COX-2的作用下，应用一定量的阿斯匹林完全2 [4]抑制COX-1的活性，所测出的PGE的水平即可反映COX-2活性的高低。本研究显2 示，选择性COX-2抑制剂尼美舒利可以抑制血液中LPS诱导的PGE的产生。尽管布2 [7]洛芬对COX的两种形式都有作用，但对COX-1的选择性更高。布洛芬主要通过抑制COX-1来减少TXB的生成。所以尼美舒利和布洛芬在血液中都分别主要抑制了COX-22 和COX-1。 有研究报告，在人类脑脊液中PGs稳定的代谢产物是6-酮前列腺素F1，通过分α [8]析6-酮前列腺素F1浓度的高低反映脑脊液中PGs的水平。本研究显示手术创伤后脑α -酮前列腺素F1脊液中6浓度尼美舒利组明显低于布洛芬组和对照组，从而提示PGsα 水平的升高主要是在COX-2作用下生成的。所以，妇科手术创伤可以诱导COX-2在脊髓的表达，从而合成PGs参与术后疼痛的形成。尼美舒利组病人术后6h、12h和24hVAS评分和术后48h吗啡总需要量明显低于布洛芬组和对照组，说明围术期口服选择性COX-2抑制剂的镇痛效果更好。 总之，妇科手术创伤可以诱导脊髓表达COX-2，从而合成PGs参与术后疼痛的形成。围术期口服选择性COX-2抑制剂比其他NSAIDs的镇痛效果更好。 参 考 文 献 1. Joshi W, Connelly NR, Reuben SS, et al. An evaluation of the safety and efficacy of administering rofecoxib for postoperative pain management. Anesth Analg, 2003， 97(1):35,38. 2. Ebersberger A, Grubb BD, Willingale HL, et al. The intraspinal release of 6 prostaglandin E2 in a model of acute arthritis is accompanied by up-regulation of cyclo-oxygenase-2 in the spinal cord. Neuroscience, 1999, 93(2):775,781. 3. Yamamoto T, Sakashita Y. COX-2 inhibitor prevents the development of hyperalgesia induced by intrathecal NMDA or AMPA. Neuroreport, 1998, 9(17 ):3869,3873. 4. Patrignani P, Panara MR, Greco A, et al. Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthases.J Pharmacol Exp Ther, 1994 , 271(3):1705,1712. 5. 贾新权，张宗旺.前列腺素在脊髓水平痛觉信息处理中的作用. 医学综述，2004， 10(12):749,751 6. Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, et al. 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