人类白细胞抗原与皮肤病相关性研究进展

人类白细胞抗原与皮肤病相关性研究进展 人类白细胞抗原与皮肤病相关性研究进展 中国中西医结合皮肤性病学杂志2007年第6卷第3期 ? 综述? 人类白细胞抗原与皮肤病相关性研究进展 陈洪,徐丽敏,吕建昆 (天津市长征医院,天津300120) 摘要:人类白细胞抗原(HLA)是人类主要组织相容性抗原,HLA复合体是编码它的基因群.HLA和某些疾病易 感性相关,研究遗传决定对疾病易感性的主要方法是比较群体中患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率. 人们发现HLA与某些免疫性疾病存在有相关性,而且某些疾病与特定HLA抗原型别呈随机分布.本文综述了与 HLA—I,?类抗原相关联的皮肤病. 关键词:人类白细胞抗原;自身免疫病;综述 中图分类号:R593文献标识码:A文章编号:1672—0709(2007)03—0197—04 人类白细胞抗原(HLA)是人类主要组织相容性 抗原,HLA复合体是编码它的基因群,位于第6号 染色体的短臂上,有100个座位,分为三类.HLA和 某些疾病易感性相关,下面就HLA与皮肤病相关性 作一综述. 1HLA与疾病的相关性 研究遗传决定对疾病易感性的主要方法是比 较群体中患者与正常人某些特定等位基因及其产 物的频率.人们发现HLA与某些免疫性疾病存在着 相关性,而且某些疾病与特定HLA抗原型别呈随机 分布.自60年代起,已发现有60多种疾病与HLA 有关联.这些多属病因或发病机理未知,与免疫异 常有关,或有家族倾向及环境诱发因素的疾病.特 定疾病与某种HLA抗原型别的相关性可通过相对 危险性(RR)来评估,其计算公式为: RR=患病组抗原阳性%×正常组抗原阴性% 患病组抗原阴性%×正常组抗原阳性% RR被用来衡量疾病与HLA关联的程度,示 具有某一抗原的个体发病的机会较不具有这一抗 原的个体发病的机会大多少倍.RR等于1,二者无 关联,RR值越大,表示带此抗原的人患某病的危险 性越大,RR<I,表示带某抗原者对某病有抵抗力】. 2与HLA—I类抗原关联的皮肤病 2.1银屑病 遗传因素在银屑病发生中的作用相当明显,大 量资料表明此病在家族成员中发病率较高,HLA抗 原是银屑病的一个潜在的遗传标志.在点滴状寻常 性银屑病及发病早期,HLA—BB,B17,B37抗原明显 升高,而且,这些HLA—B座位的等位基因每个都伴 有HLA—C位等位基因的失衡.在有家族史的I型银 屑病患者中与HLA—B57,CW6,DRB1"0701/2, ? 197? DQA1"0201,DQBI*0303有关.许多资料显示银屑 病与HLA—CW6相关最为显着.不同人种,不同民族 的HLA表现型出现频率也差异较大.白种人寻常性 银屑病患者以HLA,B13,B17,B37,CW6,Cw11抗 原频率明显增高【lJ.脓疱性银屑病和Reiter综合征与 HLA—B27t21相关. 2.2白塞氏病 本病以成人发病多见,男性显着多于女性,在其 免疫基因学基础上,进行的研究发现,HLA与本病 有关,且不同人种及亚型不同,其HLA表现型别不 同,HLA抗原的检测对疾病分型有帮助.HLA—B5与 眼型呈正相关,HLA—B27与关节型呈正相关,HLA— B12于皮肤黏膜型呈正相关.研究发现,日本,土耳 其,以色列和法国的白塞氏病患者与HLA—B5相关; 在62%的日本人,阿拉伯及意大利白塞氏病患者在 中可见HLA—B15抗原(RR=16).HLA—B5/BW51是 英国人眼白塞病的最主要识别标志,眼和神经型 HLA—DR7频率升高.一些研究发现HLA—DRW52 频率也升高,最近有人研究揭示HLA—B51是本病 主要的基因危险因子,它可能与中性粒细胞特殊功 能有关,疾病的敏感性位点位于HLA—B附近p一. 3与HLA一1I类抗原相关的皮肤病 3.1系统性红斑狼疮 HLA系统与狼疮的发生密切相关,具有某些基 因位点的人极易患红斑狼疮,某些单倍型和疾病易 感性一起遗传.HLA—A1和B8与本病有关,?类和 ?类基因则与疾病有明显的相关性.HLA-DR2, DR3和DQW1在白人系统性红斑狼疮中特征性的 增加(RR=3);此外,HLA-DQW1(DQW6)与DR2连 锁,DRW52,DQW2与HLA-DR3连锁,HLA-DQB1, AIH基因的出现预示着患狼疮性肾炎的危险,DR4 - l98- 频率与肾炎严重性呈负相关. HLA抗原与系统性红斑狼疮的自身抗体也有 关联.高滴度的ANA和dsDNA抗体的病人与 HLA—DR2有关.HLA—DQ和DR位点是与Ro,La 抗体产生有关,具有Ro,La抗体的患者HLA—DR3 几乎均为阳性,HLA—DQI/DQ2杂合子个体Ro抗 体滴度最高,Sm抗体与HLA—DR3,DR4有关,而抗 RNP抗体阳性者HLA—DR5频率增高. 一 些编码个体的基因缺乏,特别是c2,c4缺乏 "等 的个体,也倾向于易发系统性红斑狼疮.C4A"零位基因不编码C4A蛋白,见于45%的白人狼疮患者 (RR=3),这种基因标志在黑人系统红斑狼疮中也特 征性增加.如果病人具有C4A"零"等位基因和 HLA—DR2抗原,其发生系统性红斑狼疮的相对危 险性为25.对本病的亲属研究表明,其家族中C8D 缺陷为常染色体显性遗传,他们均与HLA相关,补 体缺乏的狼疮病人中较少出现狼疮综合征,血清学 阳性(ANA,nDNA)是其特征之一. 3.2狼疮亚群 盘状红斑狼疮病人中HLA—B7,B8,CW7,DR2, DR3,DQW1抗原频率增高,HLA—A2抗原频率降 低.亚急性皮肤性红斑狼疮中大多数Ro(SSA)抗体 阳性,与HLA—DR3明显相关.近来研究认为HLA— DQAI*0102等位基因与本病有关(RR=4.57),且 HLA—DRBI*16等位基因与HLA—DQA10902等位 基因连锁不平衡. 新生儿红斑狼疮中100%的婴儿和母亲抗Ro (SSA)抗体阳性,大多数母亲HLA-DR3阳性,但患 儿的HLA类型与疾病本身没有直接联系,一些Ro (SSA)抗体阳性的母亲其婴儿正常,母亲也表现 HLA—DR阳性.由降血压药盐酸肼苯达嗪诱导的狼 疮与HLA—DR4有关(RR=2.23). 3.3SjUgren综合征 40%,60%的原发或继发性SjUgren综合征抗 Ro(SSA)和La(SSB)抗体阳性,他们与HLA—DR3或 DR2相关.这些高滴度抗体主要见于HLA-DQW1/ DQW2(现为DQW6/DQW)杂合子病人,与系统性红 斑狼疮类似.本病有85%-90%的患者HLA-DRW52 阳性,而正常人仅46%阳性(RR=S). 3.4疱疹样皮炎 免疫组织病理学检查发现此病的真皮乳头有 颗粒陛或线性IgA沉积.颗粒性IgA沉积病例中, 88%的病人蜘A—B8阳性,对照组只有24%(RR:15), 而线性IgA沉积的患者与HLA无关,这提示了线性 ChinJDermatoVenerolIntegTradWMed2007,Vo1.6No.3 IrA病的病理生理学机制与经典的疱疹样皮炎不同. Wilson等认为,本病与D位点抗原HLA—DW3 更相关,它与DW3,DRW3相关比B8强,与HLA— B8相关又比Al强,提示了控制疱疹样皮炎的真正 基因位于D位点或其附近,可能是I区基因,并提出 了HLA—DR3是和疱疹样皮炎相关的主要抗原,而 HLA—Al和B8出现率高可能是由于这些抗原与 HLA—DR3连锁不平衡.有趣的是HLA—DR3阴性的 疱疹样皮炎患者几乎HLA—DR7阳性,并且发生疱 疹样皮炎的危险l生明显高于DR3/DR7杂合子. 3.5天疱疮和类天疱疮 研究发现HLA—DRB1"04,DQBI*0302和HLA— DRB1"14,DQB1*0503与中国汉族寻常型天疱疮相 关[61.Veldman等[71研究发现寻常型天疱疮与HLA— DRB1*0402和HLA—DQB1*0503相关.Iino等[81研 究发现HLA—DQB10503和DRB11405与13本人 的寻常型天疱疮明显相关,提示天疱疮与DQB1相 关是主要的,与DRB1相关是由于DQ和DR基因 之间连锁失衡.Torzecka等[91发现:HLA—A10,A26, B7,BW38及DRW4抗原在天疱疮患者中频率增 高.HLA—DRB1*07在寻常型天疱疮中频率减低. Gazit等发现非经典的HLA—G抗原与寻常型天疱疮 相关.Pavoni等?发现落叶型天疱疮}{IA—DRBI*0101, "0102,"0103,*0404,*0406,*0410,1406和1601频 率高;而HLA—DRBI*0301,*070l,0801,l101,1104 和"1402频率低.Martel等21发现副肿瘤性天疱疮与 HLA—DRBI*03等位基因相关. 对大疱性类天疱疮的研究发现HLA—AW24频 率显着增加,而A2,B35及CW3抗原却明显降低. 获得性大疱性类天疱疮患者,其自身抗体的产生与 HLA—DR2亚型有关. 3.6皮肌炎 儿童性皮肌炎患者HLA—B6,DR3抗原频率明 显增加.成人皮肌炎和多发性肌炎与HLA—DR3有 关,HLA—DRW52与DR3,DR5,DRW8连锁,它与皮 肌炎明显有关[13】. 3.7硬皮病 Arnett等研究表明,某些单倍体与本病有关. 硬皮病患者HLA—Al,B8,DR8,DR1,DR5,DR2位 点频率明显增高.具有抗着丝点抗体的限局性硬皮 病患者HLA—DR1频率增高;具有抗Scl70抗体的 弥漫性硬皮病患者HLA—DR5阳性;而CREST综合 征患者与(HLA—DR1),DR5相关.最近的分子生物 学研究也显示HLA—DQ抗原与系统性硬皮病自身抗 中国中西医结合皮肤性病学杂志2007年第6卷第3期 体亚型之间的关系要比与疾病本身更相关.抗中心 着丝点抗体与HLA—DQB1"0501(DQ5),DQB1"0301 (DQ7)及其它具有一个甘氨酸基或酪氨酸基的 DQB1等位基因有关;与这些抗体相关的HLA—DQ 等位基因存在着与HLA—DR特异性连锁失衡.此 外,HLA,DR3a/DRW52的比值与疾病的严重性平 行,而与纤维化无关.若HLA—A1,B8和DR3同时 阳性,则是疾病严重的标志. 4HLA与其它皮肤病 4.1复发性单纯疱疹和带状疱疹 研究发现复发I生单纯疱疹与HLA—A1和B8有 关.国内研究发现带状疱疹患者HLA—A1,B13, DQW2抗原频率升高,DRW52,DRW53频率降低, 提示?类抗原频率降低,其基因对细胞免疫的调节 和控制作用减弱,因而带状疱疹的易感性增强. 4.2蕈样肉芽肿 是一种皮肤T细胞淋巴瘤,检测HLA抗原显示 DR5抗原频率的增高有统计学意义. 4.3扁平苔藓 继发性扁平苔藓和黏膜非特异性扁平苔藓与 HLA抗原无关.而皮肤非特异性扁平苔藓伴或不伴 有黏膜损害者,HLA—DR1和DQ1抗原频率明显增 加,HLA—DQ3抗原明显减少.具有HLA—DR1抗原 的皮肤非特异性扁平苔藓病人,78.5%人携带有 DRB1*0101等位基因,21.4%人携带有DRB10102 等位基因,而正常组分别为35.7%和67.8%,提示非 特异性扁平苔藓到HLA相关的基因敏感性影响,与 纯黏膜非特异性扁平苔藓的致病情况不同n61. 4.4白癜风 Venkataram等研究发现白癜风与HLA—B13, BW35和DR4相关.Fouzan等?科威特白癜风患者 中,HLA—B21,CW6,DR53抗原频率特征性地增加, 而HLA—A19,DR52抗原频率则特异性地降低,提示 前者是白癜风的敏感基因,后者是科威特人群中的 保护基因. 4.5多发性基底细胞癌 Rompel等【91研究发现患者的HLA—DR4抗原频 率明显下降(RR=0.48),HLA—CW7抗原频率特征性 地增加(R=2.29). 4.6斑秃 在所有病人中,HLA—DQB1"0301频率明显增 加到40%DQBl*03等位基因(DQB10301-0303)增 加到80%,(AT/AU)患者为92%(RR=I2.14),提示 DQB1*03等位基因参与了斑秃的致病机理, ? 199? DQB106相对减少(RR=0.3).在HLA—DRB111 (DR5)中DR11104增加,后者与DQB1等位基因连 锁失衡,提示T细胞存在对抗毛囊的自身免疫反应. 4.7尖锐湿疣 研究发现汉族人中尖锐湿疣与HLA—AIO显着 相关,提示某些人群对HPV有一定的遗传易感性. 4.8麻风 在亚洲黄种人中发现HLA—A9,B8,B17,B40与 麻风相关,可能是一种多抗原弱相关;此外,DR2与 L型麻风相关,D3与T型和L型分别呈正相关和负 相关,而且可能与BW22连锁.在一个家庭中如果有 几个子女患同一类型的麻风时,他们倾向于具有相 同的HLA单倍型,这意味着HLA基因影响着麻风 病患者的易感性和抵抗力. 5小结 大量研究表明,HLA与某些免疫性疾病存在着 相关性,而且某些疾病与特定HLA抗原型别呈随机 分布.已发现与HLA—I类抗原相关的皮肤病有银 屑病,白塞氏病;与HLA一?类抗原相关的皮肤病有 红斑狼疮,SjiJgren综合征,疱疹样皮炎,天疱疮,类 天疱疮,皮肌炎,硬皮病等.研究自身免疫性皮肤病 的发病原因,易感基因及遗传方式是非常有意义的. 研究HLA与自身免疫性皮肤病的关联,重要的是为 以后对自身免疫性皮肤病进行免疫干预奠定基础. 相信将来人们可以通过剔除或替换致病的特异 HLA基因,把自身免疫性疾病消灭于萌芽状态,预 防和治愈自身免疫性皮肤病将成为现实. 参考文献: [1]王椿森,李家文,黄长征,等.皮肤性病免疫学[M].武汉:湖北科 学技术出版社,1999:98—108. E2]GladmanDD,FarewellVT.TheroleofHLAantigensasindicators ofdiseaseprogressioninpsoriaticarthritis.Multivariaterelativerisk model[J].ArthritsRheum,1995,38:845—850. [3]TakenoM,KariynoeA,YamashitaN,eta1.Excessivefunctionof peripherealbloodneutrophilsfrompatientswithBehcetSdisease andfromHLA-B51transgenicmice[J].ArthritisRheum,1995,38: 426-433. E4]SuzukiKurokawaM,SuzukiN.BehcetSdisease[J].ClinExpMed, 2004.4:10-20. [5]WilsonAG,ClayFE,CraneAM,eta1.Comparativegeneticassocia— tionofhumanleukocyteantigenclassIIandtumornecrosisfactor— alphawithdermatitisherpeformis[J].JInvestDermatol,1995,104: 856—858. E6]ZhouSH,LinL,JinPY,eta1.AssociationbetweenHLA-DRB1, DQB1genesandpemphigusvulgarisinChineseHans[J].中华医学 遗传学杂志(英文版),2003,20:79—81. [7]VeldmanC,HohneA,DieckmannD,eta1.TypeIregulatoryT-cells specificfordesmoglein3aremorefrequentlydetectedinhealthyin— dividualsthaninpatientswithpemphigusvulgaris[J1.JImmunol, 2004,172:6468-6475. 『8]IinoY,HaraH,SudaT,eta1.Co—existenceofpemphigusvulgaris ? 200? andHashimotoSthyroiditis[J].EurJDermatol,2005,15:4O—42. [9]To~eckaJD,NarbuttJ,SysaJedrzejowskaA,eta1.Tumournecrosis factor—alphapolymorphismasoneofthecomplexinheritedfactors inpemphigus[J].MediatorsInflamm,2003,12:303—307. [10]GazitE,LoewenthalR.1'heimmunogeneticsofpemphigusvulgaris 【J1.AutoimmunRev,2005,4:16—20. [11]PavoniDP'RoxoVM,MarquartFilhoA,eta1.Dissectingtheassoci— ationsofendemicpemphigusfoliaceus(FogoSelvagem)withHLA— DRBlallelesandgenotypes[J].GenesImmun,2003,4:ll0一ll6. [12]MartelP,LoiseauP,JolyP,eta1.Paraneoplasticpemphigusisasso— ciatedwiththeDRBl*03allele[J].JAutoimmun,2003,20:91-95. [13]PedrolE,GrauJM,CasademontJ,eta1.Idiopathicinflammatorymy— opathies.Immunohistochemicalanalysisofthemajorhistocompati— bilitycomplexantigenexpression,inflammatoryinfilitratepheno- typeandactivationcellmarkers[J1.ClinNeuopathol,1995,14:179- l84. [14]AmettFc.HLAandautoimmunityinscleroderma(systemicsclero- ChinJDermatoVenemlIntegTradWMed2007.Vo1.6No.3 sis)[J].IntBevImmunol.1995.12:lo7—108. [15]MorelPA,ChangHJ,WilsonJW,eta1.HLAandethmicassocia— tionsamongsystemicsclerosispatientswithanticentromereantibod— ies[J].HumImmunol,1995,42:3542. [16]LaNasaG,CottoniF,MulargiaM,eta1.?antigendistributionin differentclinicalsubgroupsdemonstratesgeneticheterogeneityin lichenplanus[J1.BrJDermatol,1995.132:897—9OO. [17]VenkataramMN,whiteAG,LeenywA,eta1.HLAantigensinO— manipatientswitllvitiligo[J].ClinExpDermatol,1995,20:25—27. [18]FouzanA,ArbashM,FouadF,eta1.StudyofHLA.ClassI/?and TlymphocytesubsetsinKuwaitivitiligopatients[J1.EurJImnuno- gen,1995,22:209-233. [19]RompelR,RetresJ,KaupertK,eta1.Humanleukocyteantigensand multiplebasiccarcinoma[J].RecentResultsCancerRes,1995,139: 297-302. (收稿日期:2007—06—09修回日期:2007-08一l1) ? 临床经验? 自拟蠲痛方治疗带状疱疹后遗神经痛疗效观察 杨才泉,曹选亮 (江西省上饶市皮肤病性病防治所,上饶334000) 关键词:蠲痛方;带状疱疹;后遗神经痛 中图分类号:R752.5*2文献标识码:B文章编号:1672—0709(2007)03—0200-01 我科从2004年10月一2006年6月自拟中药蠲痛方治 疗带状疱疹后遗神经痛25例,疗效确切,现报告如下. 1资料与方法 1.1临床资料 病例来源本所皮肤科门诊.其中男17例,女8例,年龄 45~73岁,平均年龄55岁.病程2周,1年,平均3个月.受损部 位:头部4例,上肢2例,胸部11例,腰腹部4例,下肢4例. 1.2治疗方法 采用中药自拟蠲痛方加减,方剂组成:全蝎6g,桃仁,红 花,鸡血藤,天冬,麦冬,何首乌各10g,延胡索,玄参,黄柏各 15g,陈皮,川楝子,白芍12g.发于头面者加菊花,川芎;发于 上肢者加姜黄,羌活;发于胸胁者加柴胡,枳壳;发于下肢者 加牛膝,独活;局部红肿者加板蓝根,丹参.水煎服,1剂/d,当 茶饮.2周为1个疗程,连用2-4个疗程.治疗期间忌食辛辣, 腥发之物. 1.3疗效 痊愈:疼痛完全消失;显效:偶有疼痛或疼痛不持续可耐 受;无效:疼痛无缓解或无减轻,不可耐受. 2结果 治愈14例,显效8例,无效3例.痊愈患者中有11例治 疗3个疗程后,症状消失.有1例治疗2个疗程后,症状消 失.服药期间有3例患者出现胃肠不适,但均能耐受. 3讨论 带状疱疹后遗神经痛大多发生在体质虚弱及老年患者. 根据临床患者的特点,笔者认为该病症为气阴两虚,气滞血 瘀挟湿所致.湿热耗气伤阴,病程日久,脉道湿滞,以致血瘀 脉络瘀阻,不通则痛.法当益气养阴,祛湿活血通络.方中麦 冬,天冬,玄参,何首乌养阴;鸡血藤,延胡素,全蝎活血止痛 不伤元气;黄柏,川楝子,陈皮,桃仁,红花燥湿行气,活血通 络.诸药合用余邪清,气阴和,脉络通畅,通则不痛,疼痛自 消.合理运用中医中药治疗本症,疗效可靠,且无明显不良反 应,可在临床参考运用. (收稿13期:2007-08-21修回13期:2007-09-20)