升高高密度脂蛋白胆固醇在心血管剩余风险管理中的研究进展_孔嵌蚺

升高高密度脂蛋白胆固醇在心血管剩余风险管理中的研究进展_孔嵌蚺 升高高密度脂蛋白胆固醇在心血管剩余风险管理中的研究 进展_孔嵌蚺 实用医学杂志年第卷第期3951 升高高密度脂蛋白胆固醇在心血管剩余风险管理中的研究进展 孔嵌蚺 心血管剩余风险，是指以目前循证为指导的治疗后,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血压及血糖达标,，仍发生与血脂异常相关的大血管、微血管事件风险。有研究报道，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可能使心血管疾病患者进一步获益，本文就此观点的研究现况做一综述。 覃数张冬颖 Evacetrapib的基础研究及?期临床试验,9,均证实该药在显著升高HDL-C基 础上未观察到电解质紊乱、醛固酮增多等不良反应，目前尚期待临床试验验证其能否降低心血管剩余风险。安塞曲匹是目前最具潜力CETP抑制剂，使用8周后可使高脂血症患者HDL-C上升4,,139,,10,，大型临床试验 例LDL-C达标的冠心病患者中随机加用烟酸或安慰剂，3年后烟酸组HDL-C较基线增加25,，但对急性冠脉综合征、心源性死亡及缺血性脑卒中等主要复合终点事件发生率无影响，缺血性脑卒中发生率甚至高于对照组(1(6,vs(0(9,)。2013年HPS2-THRIVE研究————————————————————————————————————————————————————— ,6,纳入了25673例冠心病患者，强化降脂基础上加用烟酸,拉罗皮兰(前列腺素拮抗剂，降低烟酸引起的潮红)或安慰剂，随访3(9年，烟酸组HDL-C水平升高14,，但对心血管主要终点事件发生率无改善，且糖尿病并发症、新发糖尿病危险度、感染风险、出血风险均有所增加，虽然研究者认为不良反应很可能与前列腺素拮抗剂有致动脉粥样硬化作用相关，但HPS2-THRIVE结果与Aim-High是一致的。 以上两项研究均是在已强化降脂的稳定期冠心病患者中开展的长期大规模临床试验，均观察到HDL-C显著上升，而对终点事件无益，且不良反应多见，由此可确定烟酸不能降低心血管剩余风险。 HDL-C与动脉粥样硬化 HDL-C是心血管事件的独立预测因素,1,，HDL-C每升高1mg,mL，心血管风险降低2,,3,，其机制可能是,2,:HDL-C介导胆固醇逆向转运，将外周1 组织中多余的胆固醇转移至肝脏进行分解代谢;其次可通过阻断巨噬细胞吞噬LDL-C形成泡沫细胞、抑制炎症反应、改善血管内皮功能、抗血栓形成等机制发挥抗动脉粥样硬化作用。从 DEFINE研究,11,也证实该药使用后未出现明显不良反应，REVEAL研究是验 证该药能否降低心血管剩余风险的大规模随机对照临床试验，预计2017年完成。 综上所述，早期CETP抑制剂因不良反应多见或对终点事件无益而被淘汰，新一代CETP抑制剂研究前景良好，但仍缺乏有力的大规————————————————————————————————————————————————————— 模临床试验证据。 4过氧化物酶体增殖物激活受体 2001年起多项试验致力于升高HDL-C， 观察心血管剩余风险降低情况。proliferatoractivated receptors，PPARs)激动剂与心血管剩 余风险 (peroxisome 2烟酸与心血管剩余风险 烟酸是升高HDL-C经典药物，可 在LDL-C达标基础上升高HDL-C及载脂蛋白A1(ApoA1)，从而可能降低心血管剩余风险。2009年Lee等,3,在冠心病患者中发现烟酸可使颈动脉斑块面积减少3,。同年Taylor等,4,在 3胆固醇酯转移蛋白(cholesterylestertransferprotein，CETP)抑制剂 与心血管剩余风险 208例LDL-C达标的冠心病患者中加用烟酸，14个月后HDL-C上升18(4,， 最大颈动脉中层内膜厚度明显下降，主要心血管事件(包括心肌梗死、心肌血运重建术、急性冠脉综合征)降低 CETP在HDL-C介导的胆固醇逆 向转运中发挥重要作用，其抑制剂被认为是升高HDL-C新药。 首个CETP抑制剂托彻普可使 ————————————————————————————————————————————————————— PPARs激动剂分为PPARα激动剂、PPARγ激动剂以及PPARα,γ双受体激动剂3类。 PPARα激动剂最常见药物为贝特类，降低TG同时可升高HDL-C。2009年FIELD亚组研究,12,报道在糖尿病合并高TG、低HDL-C人群中，加用非 诺贝特可以降低心血管事件发生率。 2010年ACCORD试验,13,研究LDL-C 已达标的糖尿病患者，得到类似结果，即非诺贝特不能降低总体人群主要复合终点事件，仅在高TG、低HDL-C亚组中心血管事件下降31,。这两项研究结果是基于TG下降还是HDL-C升高目前尚无定论。新型PPARα激动剂 HDL-C上升61,,72,，但斑块体积 及颈动脉内膜中层厚度无改变，随后的大规模临床试验 ,7, 4,，提示烟酸可改善颈动脉斑块面积， 降低心血管剩余风险，这一作用可能与HDL-C升高有关。但上述两项研究样本量偏小，随访时间仅为12,14个月，因而被部分学者质疑。 发现该药不良反 应多见(血压升高、低钾、高钠及醛固酮升高等)，心血管风险升高25,，死亡率上升58,，因此被淘汰。有关第2个CETP抑制剂安全性的研究表明，在冠心病患者中加用达塞曲匹可使 ————————————————————————————————————————————————————— 2011年Aim-High研究,5,在3414 K-877具有更强升高HDL-C作用，药物安全性良好，现处于?期临床试验，能否成为升高HDL-C降低心血管剩余 风险药物有待进一步临床试验。 doi:10(3969,j(issn(1006-5725.2013.23.062作者单位:400016属第一医院心血管内科 通信作者:覃数 重庆医科大学附 HDL-C上升约31,，无明显不良反应，但随后的?期试验,8,中期评估时证实治疗组HDL-C的升高并未改善心血管 事件发生率，因而对该药的研究终止。 PPARγ激动剂如罗格列酮及吡格列酮等均可在一定程度上升高HDL-C， 但不能改善冠心病患者颈动脉斑块进展，在2型糖尿病患者中心血管事件发生率无改善，且增高心衰及骨折风险， E-mail:qinshu,21cn( com Evacetrapib及Anacetrapib(安塞曲匹)是新型CETP抑制剂。关于 3952 该类药物在心血管疾病中的应用未得到肯定。 巨噬细胞流出。2012美国心脏病学会公布CSL-112具有抗炎特性，————————————————————————————————————————————————————— 或许可减少与心血管疾病相关炎症反应，同时可显著增加胆固醇流出量，关于CSL-112在急性冠脉综合征患者中的?期临床试验即将开展。 实用医学杂志年第卷第期 ,9,NichollsSJ，BrewerHB，KasteleinJJ， etal(EffectsoftheCETPinhibitorevacetrapibadministeredasmonotherapy orincombinationwithstatinsonHDLandLDLcholesterol:(19):2099,2109( PPARα,γ双受体激动剂是目前研 究热点，早期代表药物如替格列扎因不良反应多见(如充血心力衰竭及肾功损害)而被终止研究,14,。新型制剂阿格列扎兼具降糖作用及降脂作用,15,，待进一步验证其能否降低心血管剩余风险。 arandomized controlledtrial,J,(JAMA，2011，306,10,BloomfieldD，CarlsonGL，SapreA， 6结语 综上所述，单纯升高HDL-C可能 5HDL与心血管剩余风险的未来研 前述多种药物均可单纯升高 对心血管剩余风险影响甚微，升高 etal(Efficacyandsafetyoftheester transfer protein 究方向HDL颗粒浓度和胆固醇流出总量能否 ————————————————————————————————————————————————————— 降低心血管剩余风险尚无定论，目前新型CETP抑制剂、PPARs激动剂、 cholesteryl inhibitoranacetrapibasmonotherapyandcoadministeredwithatorvastatini ndyslipidemicpatients,J,(J，2009，157(2):352,360( ,11,CannonCP，ShahS，DanskyHM， HDL-C，但心血管剩余风险未能下降。由此，研究者考虑非HDL-C数量而是HDL-C质量影响心血管剩余风险，因此研究方向转为关注HDL颗粒浓度，HDL从巨噬细胞等外周组织中介导流 出的胆固醇总量等。 AmHeart RVX-208、CSL112等药物都处于临床试验阶段，通过改变HDL而降低心血 管剩余风险仍具有强大研究潜力。 etal(Safetyofanacetrapibinpatientswithorathighriskforcoronaryheartdis ease,J,(NEnglJMed，2010，363(25):2406,2415( ,12,RajamaniK，ColmanPG，LiLP，et 7 ,1, 参考文献 ————————————————————————————————————————————————————— DiAngelantonioE，SarwarN，PerryP，etal(Majorlipids，apolipoproteins，andriskofvasculardisease,J,(2009，302(18):1993,2000( JAMA， IDEAL和EPIC研究,16,提示HDL 颗粒浓度与心血管风险相关性优于 HDL-C。这一观点在2012年的MESA研究,17,中得到证实，HDL-C易受TG、LDL-C、LDL颗粒浓度影响，校正以上因素后HDL-C与心血管风险相关性消 失。该研究运用核磁共振光谱学测定 al(Effectoffenofibrateonamputationeventsinpeoplewithtype2diabetes mellitus(FIELDstudy),J,(Lancet，2009，373(9677):1780,1788(,13,GinsbergHN，ElamMB，LovatoL ,2,CamontL，ChapmanMJ，KontushA，etal( BiologicalactivitiesofHDL subpopulationsandtheirrelevancetocardiovasculardisease ,J,(TrendsMolMed，2011，17(10):594,603( C，etal(Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus ,J,(NEnglJMed，2010，362(17): 5598个无心血管疾病对象HDL颗粒浓度并随访6年，发现HDL颗粒浓度 ————————————————————————————————————————————————————— 与颈动脉内膜中层厚度及冠心病风险均独立相关。 ,3,LeeJM，RobsonMD，YuLM，etal( Effectsofhigh-dosemodified-releasenicotinicacidonatherosclerosisandvas cularfunction,J,(JAmCollCardiol，2009，54(19):1787,1794( 1563,1574( ,14,RosensonRS，WrightRS，Farkouh HDL颗粒从巨噬细胞等外周组织中介导流出的胆固醇总量是反映HDL质量的另一指标。2011年Khera等,18,检测了996例研究对象，发现冠心病 患者较健康者有较低的胆固醇流出量，提示胆固醇流出量是心血管疾病强有力预测因子，且HDL将胆固醇移出巨噬细胞的能力与动脉粥样硬化负荷的关系密切。 在未来升高HDL以降低心血管剩余风险的研究中，除了HDL颗粒浓度， M，etal(Modulatingperoxisome receptors for ,4,TaylorAJ，VillinesTC，StanekEJ， etal(Extended-releaseNiacinorEzetimibeandcarotidintima-mediathickn ess,J,(NEnglJMed，2009，361(22):2113,2122( proliferator-activated ————————————————————————————————————————————————————— therapeuticbenefit,Biology，clinicalexperience， andfutureprospects,J,(AmHeartJ，2012，164(5):672,680(,15,HerzM， GaspariF，PericoN，etal(in patients with type 2 ,5,BodenWE，ProbstfieldJL，AndersonT，etal(HDL Niacininpatientswithlow levels receiving cholesterol Effectsofhighdosealeglitazaronrenalfunction diabetes,J,(IntJCardiol，2011，151(2):136,142( ,16,vanderSteegWA，HolmeI，Boekholdt intensivestatintherapy,J,(NEnglJMed，2011，365(24):2255,2267(,6, HaynesR，JiangL，HopewellJC， etal(HPS2-THRIVErandomizedplacebo-controlledtrialin25673high-riskp atientsofERniacin,laropiprant,J,(EurHeartJ，2013，34(17):1279,1291( ————————————————————————————————————————————————————— SM， etal(High-densitylipoproteinhigh-densitylipoproteinandapolipoprotein A-I: HDL颗粒的构成成分也可能是降低心血管剩余风险的研究热点。ApoAI是HDL颗粒浓度的粗略估量，RVX-208为诱导合成ApoA1的新型药物，可上调肝脏合成ApoAI增加HDL颗粒浓 度。在肝癌细胞及强化他汀降脂的冠心病患者中的研究,19,已证实RVX-208能增加ApoA1、HDL-C和大HDL颗粒水平，但对心血管事件无改善，且出现肝酶升高等不良反应，关于其安全性及对远期心血管事件影响的临床试验仍在进行。CSL-112是ApoA1重组形式，可形成HDL微颗粒诱导胆固醇从 cholesterol，particlesize， significanceforcardiovascularrisk,J,(JAmCollCardiol，2008，51(6):634,642( ,17,MackeyRH，GreenlandP，GoffDC ,7,BarterPJ，CaulfieldM，ErikssonM， etal(Effectsoftorcetrapibinpatientsathighriskforcoronaryevents ,J,(NEnglJMed，2007，357(21):2109,2122( Jr，etal(High-densitylipoprotein andcoronary cholesterolandparticleconcentrations，carotidatherosclerosis，60(6):508,516(,18,KheraAV，CuchelM， ————————————————————————————————————————————————————— ,8,SchwartzGG，OlssonAG，AbtM， etal(Effectsofdalcetrapibinpatientswitharecentacutecoronarysyndrome ,J,(NEnglJMed，2012，367(22): events,J,(JAmCollCardiol，2012， delaLlera-lipoprotein MoyaM，capacity， etal(Cholesterolefflux 2089,2099( high-density 实用医学杂志年第卷第期3953 oralstable inducer of apolipoproteinartery disease a-Ia CollCardiol，2011，57(9):1111,1119( (收稿:2013,05,23 编辑:张倩) function，andatherosclerosis,J,(NEnglJMed，2011，364(2):127,135(,19,NichollsSJ，GordonA，JohanssonJ， synthesisinstatin-treatedpatientswith ————————————————————————————————————————————————————— coronary randomizedcontrolledtrial,J,(JAm etal(Efficacyandsafetyofanovel 尿毒症患者发生红人综合征1例 刘辉辉 患者男，71岁，因发热3d入住我科。患者于2011年12月29日确诊慢性肾脏病5期，留置右颈内静脉皮下隧道Cuff双腔导管建立血液透析通路，导管功能良好，维持性血液透析治疗至今，碳酸氢盐血液透析每周3次，血液透析滤过2周1次，每次治疗4h。 刘滇军 致敏量后不良反应才表现出来。 抗生素如环丙沙星、两性霉素B、利福平和替考拉宁，和万古霉素一样可以导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，发生RMS。如果这些抗生素联合万古霉素或它们之间互相联合使用，或者同时接受刺激组胺释放的药物(如:阿片类止痛剂、肌松剂或对比剂)的时候可能增加RMS的发生。本例患者第2次发热使用头孢呋辛联合甲磺酸左氧氟沙星后再次出现RMS，考虑可能与甲磺酸左氧氟沙星有关。 有报道称使用抗组胺类药物减轻症状，本例患者在停用去甲万古霉素后，使用H1阻滞剂及H2阻滞剂后症状逐渐缓解。针对RMS的治疗，临床上往往不能放弃万古霉素的使用，因此预防RMS的发生显得尤为重要。综合文献报道，临床防治RMS的经验总结归纳如下:(1)安泰乐预防性治疗可显著减少红斑和瘙痒;(2)控制药物剂量————————————————————————————————————————————————————— 及输液速度，开始输注万古霉素1g以上治疗需超过1h，在治疗之前使用苯海拉明可以阻止首次使用万古霉素时发生RMS;(3)联合H1受体阻滞剂和H2受体阻滞剂比如西咪替丁可以减少发生RMS的风险;(4)如果RMS出现，万古霉素应立刻终止输注;一旦皮疹和瘙痒消失，可以继续缓慢或者小剂量输注使用;(5)血压过低需要补液，如果严重，需要使用升压药物;(6)外科手术前使用β受体阻滞剂可以预防由万古霉素输注引起的低血压。 总之，静脉输注万古霉素应该至少超过60min使输液相关性副反应最小化，,1g的万古霉素输注应该多次给药，预防性使用抗组胺类药物联合 析过程中发热，最高体温39(4?，予头孢呋辛钠与甲磺酸左氧氟沙星二联抗感染，后未再发热，2013年7月18日患者再次出现颜面部、颈胸部皮肤发红、瘙痒，并口唇、口腔黏膜、舌体充血红肿，考虑RMS再发，再次停用抗生素，加用抗过敏药物治疗，1周后症状缓解。 讨论 2013年6月12日起患者连续两次出现透析后发热，最高体温38(5?，伴 有皮肤瘙痒，透析间期无发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻等。入院查体: RMS通常包括面、颈部、上 肢、躯干出现瘙痒、急性红斑，少数出现低血压和血管性水肿。————————————————————————————————————————————————————— 患者通常很快出现头昏、躁动，可以发展为头痛、发冷、发热以及味觉异常。严重者可以出现胸痛和呼吸困难。许多患者因症状发生轻微、短暂的瘙痒症状停药后消失而未报道。过去RMS被认为是万古霉素特有的与输液相关的反应，通常与首次快速(,1h)输注有关，但是除了静脉注射外，其他方式(如:腹腔灌注和口服)使用万古霉素后出现 T36(5?，P62次,min，R20次,min，BP140,80mmHg，慢性肾病容，轻度贫 血貌。颜面、双眼睑无水肿，右颈内静脉长期导管留置处敷料干燥，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音;心界向左扩大，心音有力，心率62次,min，节律整齐，未闻及明显杂音;腹软，无明显压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。入院后实验室检查:血常规示: WBC2(4×109,L，E10(01,，Hb84g,L，PLT149×109,L;封管液培养示类产碱假单胞菌。2013年6月16日起予去甲万古霉素针导管动静脉端各0(2g持续5h泵入，每日1次，此后患者未再发热。2013年6月21日患者出现颜面部 红肿，双上肢、躯干部皮肤发红，多处皮疹，伴瘙痒，复查血常规示:WBC3(83× RMS的散在报道持续增加。由万古霉素引起的RMS在感染性患者中发生率为3(7,,47,，在健康志愿者中的发生率为30,,90,。 万古霉素可导致两种不同形式的超敏反应 ————————————————————————————————————————————————————— (hypersensitivityreactions)，即RMS和过敏反应(anaphylaxis)。RMS由肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒降解释放大量组胺所致，是一种非免疫性、由组胺介导的超敏反应;过敏反应则通过IgE介导。动物实验也证实，万古霉素可直接导致大鼠腹腔中的肥大细胞释放组胺。通常万古霉素引起 109,L，E19(1,，Hb102g,L，HCT31(7,，PLT130×109,L，考虑红人综合征(RMS)， 遂停用去甲万古霉素，予扑尔敏、西咪替丁、葡萄糖酸钙、维生素C、地塞米松等药物抗过敏治疗，1周后症状缓解。2013年7月14日患者再次出现透 doi:10(3969,j(issn(1006-5725.2013.23.063作者单位:442000属人民医院肾病内科 通信作者:刘滇军 湖北医药学院附 RMS一般出现于大剂量(,1g)快速(,1h)输注过程中，本例患者使用万 古霉素同类药物去甲万古霉素治疗，剂量不大，速度不快，但仍在第5天出现 RMS，考虑以下因素可能:(1)长期维持 性血液透析患者，抵抗力低下，免疫反应迟钝;(2)患者肾小球滤过率极低，药物在肾脏代谢减慢，体内蓄积达到一定 H2受体阻滞剂可以预防输注万古霉素 ————————————————————————————————————————————————————— 发生的不良反应。 (收稿:2013,08,12 编辑:王耀东) E-mail:drldj945, aliyun(com —————————————————————————————————————————————————— ———