人体肠道微生态最新研究

人体肠道微生态最新研究 摘要:人体肠道中含有种类繁多的微生物，这些微生物在人体肠道中共同构成肠道微生态。 肠道为微生物提供生存环境，而微生物也发挥许多有利于人体的功能。肠道菌群的种类和比 例随着人体的年龄、饮食习惯等变化而变化。肠道微生态存在微生态平衡和微生态失调两种 状态。微生态调节剂可调通过其中的益生菌和(或)其代谢产物对整宿主体内的微生态区进 行调整，使其从失调状态到保持平衡状态。随着微生态制剂的迅速发展，益生菌的使用安全 性问题也备受关注。本文对人体肠道微生态的研究、微生态制剂的应用及安全性问题展开综 述。结合目前最新的研究，对肠道微生态的进行分析及展望。 关键词:肠道微生态;微生态制剂;益生菌 The latest study of the human gut microecological Abstract: In the human intestine，there is a wide variety of microorganisms. These microbes form the intestinal microecology. Gut is the living environment of microbes , and microbes is so beneficial to human. The types and the proportion of intestinal flora will change when human’s age or eating habit was changed. Intestinal microecology has two states, one is microecological balance and the other is microecological disturbance. Microecological can be regulated from disturbance to balance by useing probiotic and ( or ) its metabolites. With the rapid development of microecologics, the security problems of using probiotic are of concern. The research of human gut microecological as well as the security problems and the using of microecologics were been discussed in the article. According to the latest research, analysis and prospect about gut microecological were giving out. Key words: gut microecological; microecologics; probiotics; 1 人体肠道微生态的概况 人体内含有的微生物数量庞大，组成复杂。按照正常微生物群在微生态系统 中所占的空间不同，通常将人的微生态系统分为以下几类:口腔微生态系统、胃 肠道微生态系统、泌尿道微生态系统、生殖道微生态系统、皮肤微生态系统和呼 [1,2]14吸道微生态系统。人类消化道内蕴藏有约1×10个活细菌，即100万亿个细 13菌细胞，然而人体细胞总数也不过1×10个，即消化道内细菌总数比人体细胞 [3,4][5-7]总数还多10倍，其种类有100种以上。而在周庆德等研究表明，在人和其 他哺乳动物肠道中，定植着60—400种不同的微生物，其总数可达百万亿个，已 证实动物粪便干重的1/3左右为细菌。 从菌种及分布方面，人体肠道栖息着的菌属主要包括有双歧杆菌属，乳酸杆 菌属，类杆菌属，真杆菌属等，虽然整个肠腔内都存在大量细菌，但分布、浓度 1 45不一。空肠段细菌含量很低，通常少于10~10/ml，包括乳酸杆菌、酵母菌和厌 67氧链球菌等;回肠段，特别是回肠末端细菌浓度为10~10/ml，以革兰氏阴性的 1112专性或兼性厌氧杆菌为主;结肠段细菌数量远远大于小肠，约为10~10/ml,，98%以上的细菌为专性厌氧菌，包括厌氧的革兰氏阳性菌如消化球菌、消化链球 [8-10]菌、肠球菌及不同种的肠杆菌科细菌。目前基于16srRNA的基因的分析表明[11,12]，人类肠道中分离的微生物大概有1800个属，16000个物种倍型、36000种菌株单倍体型，其中98%的微生物只属于4大类:厚壁菌(占64%)。拟杆菌(占 [12,13]23%)、变形菌(占8%)和放线菌(占3%)。对个体长期监测数据显示， [12,14-17]成年人的肠道微生物种类上变动较少。 [2,18]若从人体微生物菌群随时间推移而建立过程来看，根据迟明等人研究，新生儿体内是个无菌微生境。出生后48h的肠道菌群由大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌等组成，其中大肠杆菌是优势菌。新生儿1周后，肠道内的双歧杆菌数量大增，取代大肠杆菌成为新的优势菌。断奶后，以双歧杆菌、类杆菌、芽孢杆菌和链球菌为主要肠道菌群进驻人体。这样成人的生理微生物菌群模式建立起来。 2 肠道微生态的功能及其失衡带来的影响 2.1 肠道微生态的功能 [2]按人类与微生物的关系，人体内的微生物可分为益生菌、致病菌、无害菌。微生态系统中不同种类的细菌协同作用，因此，物种的组成和丰富度越高，系统 [12,19]能流通路线越多，系统的功能越强。 [12]根据张亮等人的研究，肠道微生物与宿主之间只要表现为互利关系时，宿主为微生物提供栖息场所和营养，而微生物就会对宿主有以下六方面的回报。首先最直接的贡献是为宿主提供营养物质。如人体内不能合成B族和K族维生素，而肠道微生物承担起这一工作。其次，肠道微生物刺激肠道组织的发育。第三， [20,21]肠道微生物对刺激宿主肠道免疫系统的发育。 而Cani等进一步提出了肠道微生态系统作为潜在药物治疗靶点的可能性。第四，肠道微生态系统影响宿主能 [21,22]力代谢。而O’Hara 等认为，肠道微生态是一个代谢器官。第五，肠道微生态系统协助宿主降解有毒物质。第六、肠道微生态系统影响宿主生殖活动和寿命。 2.2 肠道微生态失衡带来的影响 微生态平衡是指在长期进化过程中形成的正常微生物群与宿主在不同的发 2 育阶段的动态的生理性组合，这个组合是指在共同宏观环境条件影响下，正常微生物群各级生态组织结构与宿主体内、体表的相应的生态空间结构正常的相互作用的生理性统一体，这个统一体的内部结构和存在状态就是微生态平衡。微生态失调是指正常微生物之间及正常微生物群与宿主之间的微生态平衡，在外环境影 [8,23]响下，由生态理性组合转变为病理性组合的状态。在一般情况下，人体肠道的微生物菌群总数和比例相对比较稳定，保持在平衡状态。随着年龄的变化而出现渐进式改变。当遇到内外环境突然改变，如饮食改变，接受药物治疗等，肠道微生物态平衡被打破，此时，微生物的总数和比例发生较大的改变，当肠道内的益生菌减少，致病菌等增加时，将引起人体各方面的健康问题。 从生物分类学以及功能构成两个方面的观点来看，肠道微生物群可能与许多 [24,25]复杂的疾病有关联并起促成作用。有研究结果表明，肥胖与厚壁菌门的增加 [25-31]以及相对低富足的拟杆菌门有关。克罗恩病的研究显露，该病患者肠道微生 [25,32][25,33]物区的整体多样性有重大性的减少以及在微生物的组成方面有所改变。2型糖尿病(Type2 diabete)的研究显示，病人肠道中的厚壁菌门的比例和梭状 [25,34]芽孢杆菌的种类大大地减少。大规模流行病学调查发现肠癌高发区与低发区 [35]人群在肠道菌群组成方面有很大的差别。炎症性肠病患者的肠道菌群成分和分布发生改变，与健康对照着有很大区别，包括细菌数量增加，乳酸杆菌和双歧杆 [36]菌比例减低。在儿科住院患儿中，由于近年来采用大量广谱抗生素治疗感染性疾病，破坏了小儿正常肠道功能菌群的平衡，打破了各个菌群间的正常相互制 [37]约关系，从而产生了许多抗生素相关性腹泻等疾病。 此外，各方的研究也显示，人体肠道微生态的变化与人体急慢性腹泻、便秘、肿瘤性疾病、肝脏疾病、机体免疫力、胃肠功能、皮肤疾病以及人体亚健康亚健康有一定的关系。肠道微生态的失衡，特别是益生菌种类和比例的减少，引起消化道不能正常发挥功能，随后导致出现各种健康问题。如何有效、持久地维持肠道微生态平衡，促进益生菌在肠道内保持一定优势，成为当今研究的重要方面。 3 微生态制剂的应用 微生态调节剂又称微生态制剂，包括益生菌及其代谢产物和生长促进因子[21][38]。微生态制剂可分为三大类:益生菌、益生元、合生素。通过使用微生态制剂，可以调节人体肠道微生态区，使其菌群组成由失调恢复到平衡状态。而微 3 生态制剂主要是靠其中含有的益生菌和(或)其代谢产物发挥作用。 微生态制剂具有抑菌、免疫、抗肿瘤、保护肝脏、降低血脂等多方面的作用[38]。多项临床随机对照研究(BCT)已证明益生菌可有效治疗急性腹泻，缩短腹 [39-41]泻病程，特别在婴幼儿更为明显。在微生态制剂治疗AAD荟萃分析中，卢 [37,42]丽莉从现有的临床证据认为，益生菌治疗儿童抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea’ AAD)有效。使用的双歧杆菌、乳杆菌等微生态制剂，可 [43]补充被抗生素杀灭的肠道正常菌群，纠正肠道菌群失调比例。杜春明等通过让符合条件的成年志愿者食用益生菌和益生元试验得出:益生菌与益生元均可增加人体肠道内的双歧杆菌和乳杆菌;均可使肠道内肠杆菌数量下降。还有一系列关于证实微生态制剂的在调节肠道微生态平衡发挥功效的试验，特别是在医学领域，微生态制剂发挥越来越重要的作用。 4 关于微生态制剂的安全性 微生态制剂发展迅速，益生菌使用的安全性问题也引起了各方的关注。如何 [37,44]进行微生态制剂的安全性评估至关重要。郑跃杰等在研究中提到，在目前这个免疫功能受损患者不断增多、广泛使用抗生素及超级耐药性细菌传播的时代， [45]益生菌菌种引起感染和传播耐药性的潜在危险性应该受到关注。根据刘勇等的研究，对菌株作出正确的鉴定是益生菌安全性评价的第一步，对于人体和动物的益生菌菌株而言，对其特性的体外研究必不可少。 在近年来，研究者在对健康人群、特定的年龄群体、高危人群以及免疫不健全病患者等不同代表类型的人群进行的相关实验。研究者发现健康志愿者在服用Bifidobacterium longum 46和B.longum 2C后对肠道健康并没有产生不良影响[45,46]。有研究表明老人摄入长双歧杆菌B.longum 46、B. longum 2C、B. lactis [45,47]HN0019和L. rhamnosus HN001都是安全的。益生菌也被证明对坏死性小肠 [45,48]结肠炎患者是安全的。研究者对一小组感人HIV病人服用益生菌进行了研 [45,49]究，并未发现各种涉及安全性指标有所变化，说明HIV患者服用益生菌L.reuteri ATCC 55730是安全的。还有许多相关的临床试验探索益生菌的安全性。 当今，能被人类发现并利用的益生菌还只是少数部分，为此，进一步对其他作用机制还不完全清楚的或还没被发现的菌株探索，扩大可利用菌种数量并提高其安全使用性将会是未来研究的一个重要方面。 4 5 展望 5.1 肠道微生态与人体健康的持续性、相关性 在研究肠道微生态的组成与人体健康关系的过程中，研究要在时间上有持续性。肠道微生态随着人体的年龄、个体的饮食习惯等内外因变化而变化，因此，不仅仅是对某一阶段的肠道微生态区进行研究而定论，而是需要对不同时间年龄段的同种类型人群持续开展，收集更加全面的信息，提高数据的可持续性。另一方面，根据肠道微生态区的微生物的变动，建立起人体健康的变化与微生物活动的关系，为日后发展具有靶效应的药物或定量定性使用微生态制剂而提供指标。 5.2 建立并进一步完善肠道微生态区生物信息 5.2.1 健康人体肠道微生态指标的量化 肠道微生态中，通过对比健康人群与患病人群，年轻人群与年老人群等，寻找可以作为微生态平衡以及有益于健康的指标，结合现代生物医学技术，获得对应于不同个体的肠道菌群的数量、比例的最优值。 5.2.2 肠道中益生菌、致病菌或条件致病菌的制衡机制 通过对处于微生态平衡和失调两种状态的人群肠道微生态的研究，探索其中变化的规律以及菌群间的相互作用，理清菌种间存在的相互促进、相互抑制、互不影响等关系，建立起肠道微生态区的制衡机制，作为快速调整微生态失调的科学依据。 5.2.3 建立并完善肠道微生物基因组数据库 [50-53][53]元基因组测序是分析复杂微生物群落的有力工具。根据魏晓等提出，通过利用元基因组的研究，全面系统的了解生理、病理状态下肠道菌群结构功能变化与疾病之间的关系，建立相应的数据库，然后将个体的病源微生物与其对比。根据建立起的数据库，可以进一步人工基因改造、重组的方法，对益生菌进行改造，使其生长代谢朝向更加有利于人类需求的方向发展。 5.3对微生态制剂的优化以及开发新型产品 5.3.1提高微生态制剂的稳定性 微生态制剂涉及到益生菌的使用，其稳定性问题直接影响到产品的功效。如何获得稳定性好，抗酸抗高温的菌株，是微生态制剂工业化生产面临的首要问题。可以分子生物学的前沿技术，有目标地改造菌株的遗传特性，同时可以结合酶工 5 程等技术，控制菌株的代谢过程，获得我们所需要的菌株和产品。 5.3.2微生态制剂的使用安全性 一方面是菌株或其相关产物的使用安全性问题。为此，需进一步完善的鉴定法律法并进行全方位的试验，如毒理学试验、卫生学试验、稳定性试验等。对菌株的作用机制，代谢机制尽可能研究彻底。另一方面，微生态制剂的使用考虑个体的差异的使用安全性。不同的人群，不同的个体情况不同，针对不同人群的需求，在工业化生产中更加细化产品的适用对象，提高使用的安全性。 5.3.3 新型微生态制剂的开发 新型微生态制剂的开发主要菌种选育、制作工艺的创新、剂型创新三个方面进行。其中菌种选育方面是最根本的。通过对已有菌种的优化或开发新菌种，从源头解决微生态制剂目前存在的不稳定等问题;通过制作工艺的创新，提高产品中的有效菌株或其代谢物的活性;针对不同的制剂以及不同需求的人群，对微生态制剂的剂型进行创新，使得微生态制剂能直达目标部位，直接高效地发挥作用。 参考文献 [1] 黄惠琴～林茂～鲍时翔.人体微生态系统简述.华南热带农业大学学报～2001～7,4,: 71-74. 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