遗传性骨病分类及诊断

遗传性骨病分类及诊断 临床上常见的遗传性骨病有哪些,如何进行初诊和确诊, 1 软骨发育不全(ACH) ACH是遗传性骨病中最常见的,发病率为1/15000,1/77000,在中国医科大学附属第二医院发育儿科门诊中,位于遗传性骨病引起的身材矮小的第一位。本病呈常染色体显性遗传,外显率100% , 80%,90%为散发病例,即为新生突变(父母正常,无家族史) ,新生突变的再发风险很低。受累个体主要表现为近侧肢体缩短所致的身材矮小,伴头大,前额突出,鼻梁宽,中面部发育不良等特殊面容,手呈三叉状或车轮状展开,常见膝关节过度伸展,而肘关节伸展和旋转受限,四肢短粗,以近端肢体明显,站立时常见“O”形腿,腰椎前凸,臀部后凸。X线检查可见颅顶骨大,面骨小,长管状骨均短而弯曲,骨皮质增厚,干骺端变宽,呈喇叭状,骨骺出现延迟,椎体骨化中心间距变宽,自第一到第五腰椎的椎弓根间距依次变小,连线呈“V”形,骨盆宽而浅,髂骨翼呈方形,骶坐切迹狭窄,椎骨扁平。 诊断要点:过去引起身材矮小的许多疾病都不合适地被称为软骨发育不全,如下面将要提到的成骨发育不全、假性软骨发育不全、多发性骨骺发育不全等,因此要注意以下诊断要点: (1)出生时即可见特殊面容,因胎儿头大,多伴有剖宫产史,笔者统计65.5% (19/29)为剖宫产; (2)短肢型侏儒,躯干发育近似正常; (3)多数有三叉状手或车轮状手(笔者统计9616%有此症状) ; (4) X线特征性改变为椎弓根间距呈“V”字形(而不是正常“八”字形) ,骶坐切迹狭窄明显,呈“鱼钩状”改变; (5)基因诊断可以发现成纤维细胞生长 因子受体3 ( fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)基因异常,常见突变类型依次为G380R、G375C、G346E,笔者等所做的19个病例均为G380R突变。 本病可通过超声和(或)基因分析进行产前诊断。 胎儿B超应着重观察双顶径与股骨长度的比例,双顶径与股骨长度存在密切的正相关,相关系数为0.784,0.968,双顶径与股骨长相差118,212cm,平均为210cm。当发现二者不成比例时,应高度重视。另外,还应与成骨发育不全相鉴别,胎儿软骨发育不全一般无骨折,骨皮质不变薄,甚至增厚,与成骨发育不全易出现骨折及骨皮质变薄有明显的不同。 治疗: Seino等对75 例患儿应用重组人生长激素( rHGH),每周1.0IU/kg皮下注射,发现rHGH能够提高生长速率,但能否最终增加身高,还有待更长时间的对照研究。另外,各种肢体延长手术治疗可使软骨发育不全患儿的外观和肢体功能得到显著改善。 2 软骨发育低下(HCH) HCH亦属常染色体显性遗传,患儿身材矮小,但较软骨发育不全为轻,头颅和面部相称,无明显特殊面容。四肢短,上部量大于下部量。腰椎前凸多见,很少发生腰椎后凸。部分病例伴膝内翻或肘外展受限。 X线检查可见头颅一般正常,有时可见面骨发育差,面部显得相对细小,脊柱多正常,偶有椎骨狭窄或膝内翻。基因诊断可发现FGFR3 基因异常,常见突变类型为N540K和I538N。 3 致死性软骨发育不全( TD) 本病少见,新生儿的发病率约为1/60000,可分为2型: ?型TD患儿的突出表现是股骨弯曲畸形, ?型无股骨畸形,但存在颅骨畸形,患儿表现为 头大,前额突出,“三叶草”样头颅,面部小,鼻嵴低平,四肢短小,颅底短,枕骨大孔狭窄,胸部发育 不全,多数患儿生后不久夭折,但也有存活至成年者。本症常合并智力低下、心脏畸形和肾盂发育缺陷等。本病系FGFR3 基因异常, 常见突变类型为K650E。 4 假性软骨发育不全( PSACH) PSACH在出生时无异常,到2,3岁后四肢近端开始短缩,到成人时身高为106,130cm,头面部外形正常,手指短粗,可出现扁平足,膝关节因骨骼改变和韧带松弛导致明显内翻或外翻。 X线检查显示头颅正常,骨骺小而不,干骺端呈蘑菇样且不规则,椎骨扁平,上、下缘隆起,前缘呈舌状突出,骨盆发育较小,坐骨大切迹变浅,髋臼缘不规则,髋臼平浅,可有髋内翻畸形。 诊断要点:本病由于身体比例与ACH患儿相似,因此临床上易与ACH混淆 ,其鉴别点在于: (1)本病出生时外观正常, 6个月至4岁出现畸形; (2)头面部正常; (3)无典型三叉指形; (4) X线颅面骨基本正常; (5) X线可见骨骺及干骺端均异常; (6)椎弓根间距正常。而ACH出生时即表现为头颅大,四肢短,三叉手, X线可见颅面骨畸形,病变仅累及干骺端,而骨骺形态正常,椎弓根间距异常,呈“V”字形。 另外,本病是由软骨寡聚物基质蛋白(COMP)基因突变所致,因此基因诊断需分析COMP基因,而非FGFR3基因。由于本病胎儿期及出生时外观正常,故不能通过超声进行产前诊断,仅能通过COMP基因分析做产前诊断。 本病预后良好,脊柱后凸畸形不严重,很少发展为严重的驼背畸形,对心肺功能影响小,另外,腰椎间隙没有狭窄,一般不会造成脊髓受压症状。但因 外形异常,矮小明显,虽然智力正常,亦可导致强烈的自卑感,临床上应予以高度重视。 5 多发性骨骺发育不全(MED) MED的临床表现和遗传方式都有明显的异质性,其临床特点主要包括:出生时正常,通常在2岁以后才出现身高增长缓慢,膝、髋、手、肩等大关节疼痛、僵硬,蹒跚步态,逐渐出现指(趾)短粗,膝内外翻畸形,脊柱轻度受累或正常,头面部正常,智力正常,最终身高中度矮小或正常,一般为145,170cm,身材基本匀称。儿童期的X线显示髋、膝、手、踝等大关节骨骺骨化中心以及腕骨、跗骨中心骨化延迟且不规则,髋臼增宽、变扁呈方形,干骺端通常不受累,管状骨缩短,经常看到长骨关节软骨变性导致骨关节炎,可在30%患儿中发现股骨头缺血性坏死,脊柱可见轻微脊椎骨终板不规则或正常,有一小部分患儿可在双膝关节发现双层膑骨,这是最独特的表现。 本病至少有3种以上的临床亚型,涉及7个基因,分别为COMP、COL9A1、COL9A2、COL9A3、SLC26A2、MATN3、TDDST。X线对比研究以及骨的形态及生化学研究表明, Fairbank型MED可能为PSACH的最轻形式,二者均由COMP基因突变所致,为等位基因病。 诊断要点: (1)身材基本匀称性矮小; (2)指(趾)过短;(3)骨关节炎; (4)存在相当明显的临床和遗传异质性。 6 迟发性脊椎骨骺发育不全( SEDT) SEDT是一类以脊柱畸形和长骨骨骺区不规则改变为特征的骨软骨发育不良性疾病。临床上主要表现非匀称性矮小,椎体畸形,早发的大关节炎,尤其在髋部,一般3,10岁出现腰背部疼痛,生长迟缓, 10,14岁最明显,短躯干,指距正常,指距大于身高,上部量小于下部量。 X线表现为椎体不规则变扁,前部上下缘凹陷,可有骨质硬化,中后部驼峰状突起,椎间隙明显狭窄等改变。 SEDT与MED之间的分界线还不十分清楚,两者病变均累及脊柱和长管状骨,但前者脊柱受累较重,长管状骨受累轻;而后者相反,脊柱受累轻,长管状骨受累重。 诊断要点:由于粘多糖病(MPS) ?型亦表现为短躯干型矮小,因此临床上易与SEDT混淆。MPS ?型主要表现为头大,眼距宽,鸡胸,腰背部无痛性后凸。X线显示胸腰椎呈楔形,三角形小椎体改变,以及掌骨基底部及指骨末端削尖变形等特征性改变。而SEDT患者面容基本正常,以桶状胸多见,腰椎无明显后凸,背不痛, X线的椎体改变主要表现为不规则扁平,指骨仅表现为短,而无末端削尖样变形。 SEDT具有明显的临床和遗传异质性。遗传方式包括常染色体隐性遗传,常染色体显性遗传, X连锁隐性遗传。其中X连锁隐性遗传的SEDT又称为晚发性脊椎骨骺发育不良( SEDL ) , 多由SEDL 基因突变所致。曾有人通过SEDL基因分析曾发现1例SEDL剪接突变的患者,其母亲为SEDL剪接突变的携带者。 本病目前尚无有效治疗,尽量避免可能损伤脊柱及大关节的活动,来延缓症状的进展。该病预后差,多在中年后不能行走,需行关节成型术。 7 X连锁低血磷性佝偻病(HYP) 本病多在1岁左右起病,常因骨骼畸形、步态异常或身材矮小而就诊。首发症状多为骨骼畸形,尤以下肢“O”型腿,或“X”型腿多见。有阳性家族史或者虽然无阳性家族史,但家族成员中有低血磷者均有助于早期诊断本病。 X线显示双侧肱骨近端及尺桡骨远端干骺端呈杯口状扩张形如毛刷状,骺软骨板增宽,骨骺轮廓不清,骨质密度减低,骨小梁模糊,皮质变薄,双胫腓骨弯曲变形,弯曲面皮质变厚,外突面皮质变薄。 本病病因并非维生素D缺乏,而是由于近端肾小管对磷重吸收先天性缺陷并使尿磷排泄增加、血磷下降所致,血钙水平大致正常。有些医护人员将此病误诊为ACH而进行遗传咨询。该病与ACH不同, HYP是性连锁显性遗传,致病基因为磷酸盐调节肽链内切酶同系物基因(PHEX),女性患儿多于男性患儿,女性患儿较轻,男性患儿较重,不能通过B超进行产前诊断;而ACH为常染色体显性遗传,致病基因为FGFR3,男女患病率相同,且病情相似,可以通过B超进行产前诊断。 本病诊断目的主要是防止骨骼畸形的发生和加重,保证患儿的正常生长发育,一般采用磷酸盐合剂和维生素D或其衍生物联合用药。磷酸盐合剂配方为磷酸二氢钠18g,磷酸氢二钠145g,加水至1 000mL,每毫升中含元素磷2017mg,婴幼儿用量015,110g/d,学龄前儿童及学龄儿童1,2g/d,分5次口服,维生素D (1,4) ×104U /d。早期正确用药,坚持治疗至少到青春期后,可显著改善预后。 遗传性骨病分子遗传学研究的国内相关单位有 中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学遗传室中山大学基础医学院遗传教研室 中山医科大学附属第一医院小儿外科 南京大学医学院临床学院(南京军区南京总医院)解放军检验医学研究所中心实验科 湖北省妇幼保健院小儿外科 ?首都医科大学附属北京儿童医院 中国协和医科大学北京协和医院 深圳市儿童医院外科 广东省梅州市人民医院妇产科B超室 新疆石河子大学医学院病理学教研 室 上海中医药大学附属曙光医院骨科