盐酸伊托必利漂浮片在家犬体内的药物动力学

盐酸伊托必利漂浮片在家犬体内的药物动力学 盐酸伊托必利漂浮片在家犬体内的药物动 力学 华 W 西 C 药 J 学 ~ 杂 P 志 S2008.23(6):685,687 盐酸伊托必利漂浮片在家犬体内的药物动力学 金岩,于春艳,袁汀,李螈 (1.中国医科大学附属盛京医院药剂科,辽宁沈阳110004;2.辽宁可济药业有限公司,辽宁沈阳110102) 摘要:目的研究自制盐酸伊托必利漂浮片在犬体内的药物动力学.方法6只犬分别单剂量服用100mg自制盐酸伊托必 利漂浮片和市售盐酸伊托必利分散片,l周后两组交叉给药;采用HPLC法测定犬给药后不同时间的血药浓度.结果盐酸 伊托必利漂浮片,分散片的71分别为6.62?1.05,1.94?0.31h;C…分别为0.512?0.056,0.7984-0.079Ixg.ml,;漂浮片 的相对生物利用度是分散片的91.7%.结论盐酸伊托必利漂浮片具有明显的缓释特征. 关键词:盐酸伊托必利;漂浮片;药物动力学;生物利用度 中图分类号:R917文献标识码:A文章编号:1006—0103(2008)06—0685—03 Pharmacokineticsofitopridehydrochloridefloatingtabletindog JINYan,YUChun—yan,YUANTing,LIYuan (1.DepartmentofPharmacy,ShengfingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China;2.LiaoningPharma~etai— calCo.Ltd.,Shenyang110102,China) Abstract:OBJECTIVEToassesstherelativebioavailabilityandbioequivalenceofitopridehydrochloridefloatingtabletindog. METHODSSixdogswereor~lyadministeredwithasingledoseofitopridehydrochloridefloatingtablet(test)orhopridehydrochlo— ridedispersibletablet(reference).Thecrossoverdosingof100mgwastakeninoFleweekafterthefirstsingledose.Thebloodsamplesof thedogswerecollectedtomeasuretheblood— -drugconcentrationbyHPLCwithphenacetinasinternalstandard.Thepharmaeokinetic parametersandrelativebioavailabilityweredetermined.RESULTSThepharmacokineticparametersofthereferenceandtestsamples wereas~llow:TmWas6.62?1.05h,1.944-0.31h;C… Was0.5124-0.056Ixg?ml,,0.7984-0.079lxg?ml,,respectively.Therela— tirebioavailabilityofthetestsampleswas91.7%.CONCLUSIONhopridehydroehlorideflowingtabletfeaturesasustainedrelease profile. Keywords:Itopridehydrochloride;Floatingtablet;Pharmaeokinetics;Bioavailability (:LCnumber:R917Documentcode:AArticleID:1006—0103(2008)06—0685—03 盐酸伊托必利(Itopridehydrochloride,IH)是新 型增强消化道运动机能的药物,具有D:受体拈抗剂 及乙酰胆碱酯酶抑制剂的双重作用.j.将IH制 备成胃漂浮缓释片可延长药物在胃内的滞留时间, 减少给药次数,提高患者用药的顺应性.因此,作者 以市售分散片为对照,比较家犬服用IH分散片和自 制漂浮片后的体内药动学参数,并计算自制漂浮片 的相对生物利用度. 1实验部分 1.1仪器,试药与动物 LC一6A液相色谱仪(13本岛津);XW一80A漩 涡混合器(上海精科实业有限公司);DLI80型超声 波清洗器(浙江省象山县海天电子仪器厂).盐酸 伊托必利原料药(IH,吉林修正药业);非那西丁内 标溶液(PA,50g?ml流动相溶液,山东省新华制 药厂);受试制剂盐酸伊托必利漂浮片(自制);参比 制剂盐酸伊托必利分散片(成都恒瑞制药有限公 司);肝素钠(天津生物化学制药厂);试剂均为 纯.6只健康家犬(沈阳军区总医院实验动物科), 15.0?2.0kg. 1.2方法与结果 1.2.1给药方案及血样的采集实验按单剂量双 周期方案给药.6只家犬试验前1周内禁服其他药 物,前1天禁食12h,分别灌服3片IH分散片或IH 漂浮片(均相当于主药300mg),自由饮水,给药4h 后统一进食.给药前取空白血,给予漂浮片后取5 ml前肢静脉血,分别于0.5,1,2,3,4,5,6,8,10,12, 24h时取样;给予分散片后,分别于0.5,0.75,1, 1.5,2,3,4,6,8,12,24h时取样.1周后交叉给药, 血样分别置涂有肝素的离心管中,于4x10r? ?保存. rain离心8min,取上层血浆,于一20 1.2色谱条件采用HypersilBDSC18(200m/Ylx 4.6mln,5laxn)色谱柱;流动相为甲醇一水一三乙胺一 冰醋酸(3s:65:0.03:0.02);流速为1.0ml?min,; 检测波长为256nm;柱温为3O?;进样量20. 作者简介:金岩(1973一),女,硕士,主管药师,从事药物制剂工作.E— mail:amyjy1973@163.tom 华西药学杂志第23卷 1.2.3溶液的制备精密称取IH适量,加流动相 制备成300.0g?ml的母液,再稀释得到0.5, 1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,10.0,15.0,30.0g?ml的 IH系列溶液.另精密称取内标适量,加流动相 配成50.0g?ml的内标溶液. 1.2.4血浆样品的处理精密吸取1.0ml血浆于 10ml离心管中,加入100l内标溶液及1001的 2mol?LNaOH溶液,漩涡}昆合0.5min,充分混匀, 加入4.0ml乙酸乙酯,再次漩涡混合5rain后,以 4×10r?rain离心10rain,一20c【=冷冻5h取出 乙酸乙酯层,置5ml离心管中,于50qC水浴中用氮气 挥干乙酸乙酯,残渣用200l70%甲醇溶解,以4× 10r?rain离心10rain,取上清液20,进样. 1.2.5方法的专属性按"1.2.2"项条件测定,色 谱图见图1. AB ——I———一 1————r———1—————1————. O5101520 IH PA 051Ol52OO510l520 t/min 图1空臼血浆(A),空臼血浆+IH标准溶液+内标(B)和血浆样 品+内标(C)溶液的色谱图 Fig1HPLCchromatogramsofblankplasmasolution(A),blank plasmasolutionspikedwithIHandPA(B)andsampleplas? masolutionafteroraladministrationwithaddedPA(C) 1.2.6标准曲线的制备精密吸取1.0ml空白血 浆置1Oml离心管中,分别精密加入0.5,30.0g? m1的IH标准系列溶液,使血浆中IH的浓度分别 为0.05,O.10,0.20,0.30,0.40,0.50,1.o0,1.50, 3.O0g?ml,,加入100l内标溶液和100l 2mol?L的NaOH溶液,按"1.2.4"项的方法处理 后测定.以IH的浓度为纵坐标,IH与内标的峰面 积比为横坐标进行线性回归,得标准曲线方程为: C:329.74A/A+14.0l(r=0.9996).结果显示, 血浆中盐酸伊托必利0.05,3.00g-ml与峰面积 1盐酸伊托必利漂浮片和分散片的药动学参数(n=6) 有良好的线性关系. 1.2.7血浆样品的稳定性考察取一30?保存的 低,中,高不同浓度的IH血浆样品,测定其在1,2, 4,8,17d的稳定性.结果表明,血浆样品在一30? 保存17d,IH浓度无明显变化.此外,还对比测定 了冻融和室温放置0,2,4h的样品.结果表明,冻 融和室温放置对测定结果无明显影响. 1.2.8方法回收率与精密度以空白血浆配制 0.1,0.5,1.5g?ml的样品溶液,按"1.2.6"项的 方法处理并测定其方法的回收率和日内,日间精密 度.低,中,高浓度的平均回收率分别为79.3%, 82.0%,87.9%(n=6),日内RSD分别为3.33%, 5.31%,8.96%(n:6);日间RSD分别为3.44%, 6.37%,7.30%(n=6). 1.2.9体内平均药一时曲线6只犬单剂量口服 两种制剂后体内的平均药一时曲线见图2.盐酸伊 托必利漂浮片在体内具有明显的缓释特性,与分散 片比较,峰浓度明显降低,达峰时间明显延长. 152O2530 t/h 图2犬口服盐酸伊托必利的平均药一时曲线 Fig2Meanplasmaconcentration—timecurvesofIHinthedogs afterasingleoraldoseofthedispersibletabletsandthe floatingtablets(m) 1.2.10药物动力学的研究应用3p97药动学程 序,对盐酸伊托必利分散片和漂浮片的药一时曲线 进行拟合,根据AIC最小和r最大的原则综合判别 隔室数.结果表明,两种样品在体内均符合双隔室 一 级吸收模型,权重按1/c计.C…和…采用实 测值,其主要的药动参数见表1.计算IH漂浮片相 对于IH分散片的生物利用度为91.72%. Table1Pharmacokineticparametersofminfloatingtabletanddispersibletablet(ri--6) 2讨论 文献中采用高效液相荧光色谱法测定血清 中盐酸伊托必利的含量.作者通过对布洛芬,美洛 昔康,酮洛芬等内标的筛选,发现药物与非那西汀分 离良好,峰形对称,回收率高,灵敏度和精密度都符 合要求;在提取血样时,分别考察了氯仿,环己烷,乙 醚,乙酸乙酯作为提取剂的效果.结果发现,以乙酸 963O OOO _' 一尽.望/u.【】暑lu?.吾.日g警【d 华 W 西 C 药 J 学 ~ 杂 P 志 S2008,23(6):687,688 乙酯萃取率最高,杂质干扰少.实验表明,文中优选 出的最佳条件,操作简便,快捷,分离效果好. 参考文献: [1]莫剑忠,李定国,姜睛寰,等.盐酸伊托必利治疗功能性消化 不良的多中心临床研究[J].中国新药杂志,2003,12(6): 467—469. 桃红四物汤对大鼠损伤血淤证 [2]王本杰,温清,陈江飞,等.盐酸伊托必利分散片的药物动力 学及生物利用度研究[J].药学服务与研究,2003,3(1):38— 40. [3]SonuSS,ManishJ,KuldeepS,eta1.Quantitationofitopridein humanserumbyhigh—performanceliquidchromatographywith nuorescencedetectionanditsapplicationtoabioequivalence study[J].JChromatogrB,2005,818:213—220. 收稿日期:2008—04 中TXB2,6一keto—PGF1的影响 蓝肇熙,王万智,马忆南,冯麟,李磊,林涛,李亚男,张进陶 (成都体育学院运动医学系,四川成都610041) 摘要:目的从分子水平上阐释损伤血淤证的本质;揭示桃红四物汤治疗损伤血淤证 的机制.方法用定量化重力击打法 制备损伤血淤证模型,造模后按要求灌胃,收集血液,检测血浆中TXB,6一keto— PGF.的含量.结果模型组在2,8,24h 时,大鼠血浆中TXB的含量先升后降,与正常对照组比较P<0.05;与模型组同时 间点比较,治疗组2,8,24h的大鼠血浆中 TXB的含量升高(P<0.01).与正常对照组比较,模型组2h时的6一keto—PGF含 量显着降低(P<0.叭);与模型组同时间 点比较,治疗组48h时的6一keto—PGF..含量降低(P<0.05),168h的6一keto— PGF1含量升高(P<0.05).结论损伤血 淤证模型大鼠血浆中TXB:,6一keto—PGF,的含量呈现不同的时相性变化;桃红四 物汤对损伤血淤证的模型大鼠血浆中 TXB,6一keto—PGF,均具有调节作用,但其作用时相不同. 关键词:损伤血淤证;TXB2;6一keto—PGF.;桃红四物汤 中图分类号:R285,R965文献标识码:A文章编号:1006—0103(2008)06—0687—02 ExperimentalresearchontheinfluenceofTaohongSiwudecoctionontheTXB2,6一keto— PGF1inthebloodstasissyndromofrats LANZhao—xi,WANGWan—zhi,MAYi—nan,FENLin,LILei,LINTao,LIYa— nan,ZHANGJin—tao (SportsMedicineDepartmentofChengduSpomUniversity,Chengdu610041,China) Abstract:OBJECTI,,ET0exploretheessentialoftraumaticinjuryofbloodstasissyndromefromtheaspectofmoleculeandthe molecularmechanismofTaohongSiwudecoction(THSWD).METHODSEighty— eightSprague—Dawley(SD)ratswererandomly dividedintocontrol,modelandTHSWDgroupsat2,8,24,48h,168h.ThemodelandTHSWDgroupsweremadeofclosedhaematoma byquantitativebeating,then,theratsofTHSWDgroupswerefedaccordingtotherequestandtherats'bloodwascollectedafter2,8, 24,48,168handtheyweredetectedbyradioimmunology.TheresultswereanalyzedbySPSS13.0.RESULTSResultofTXB2:Com— paredwithnormalgroup,theexpressionofTXB2insel31mincreasedatfirst,thendecreaseda t2,8,24hafterinjury(P<0.05).Com— paredwithmodelgroupatthesametimepoint,theexpressionofTXB2inserumofTHSWDgr oupat2,8,24hafterinjurywasextremely higher(P<o.01).Resultof6一keto—PGFl:comparedwiththenormalgroup,atfirst,expressionof6一keto—PGFIinplasmaofmodel groupat2hafterinjuryextremelydecreased(P<0.01).Comparedwithmodelgroupatthesa metimepoint,theexpressionof6一keto— PGFlinplasmaofTHSWDgroupat48hwasdrasticallylower(P<0.05),theexpressionof6 一keto—PGFlinsel31mofTHSWDgroup at168hafterinjurywashigher(P<0.05).CONCLUSIONTheexpressionsofTXB2,6一keto—PGF1qinserumofanimalmodelof traumaticinjurywithbloodstasissyndromeweredifferenttime—linked.THSWDcouldregulatetheexpressionsofTXB2,6一keto—PGFl inplasmaofthemodelatdifferenttimecourse. Keywords:Traumaticinjurywithbloodstasissyndrome;TXB2;6一keto—PGF1;TaohongSiwudecoction CLCnumber:R285,R965Documentcode:AArticleID:1006—0103(2008)06一O687一O2 损伤血淤证是由各种外伤引起的血淤证.桃红 四物汤用于损伤血淤证早期治疗的疗效较好. TXB:,六酮前列腺素1a(6一keto—PGF)是与炎症 密切相关的细胞因子.现将桃红四物汤用于治疗损 作者简介:蓝肇熙(1959一),男,教授,博导,从事中医诊断学的教学和研究工作.