胎儿出生缺陷的筛 查及产前诊断

胎儿出生缺陷的筛 查及产前诊断 概述 出生缺陷(birth defects)是指出生婴儿任何形态结构和功能的异常，它受遗传和环境多种因素影响。 遗传因素方面包括单个基因缺陷、染色体缺陷和多个基因缺陷。与遗传因素没有关系的致畸因素有孕妇的营养、疾病、病毒感染、不适当用药和接触有毒有害物质等。 产前筛查和产前诊断是减少出生缺陷非常重要的手段。 产前筛查是通过经济、简便和无创伤的检测，从孕妇群中发现有某些先天缺陷的高危孕妇，以便进一步明确诊断，最大限度地减少患儿出生。 产前诊断是出生前的诊断，又称宫内诊断。是在遗传咨询的基础上，应用现代生物学、生物化学、免疫遗传学、细胞遗传学、分子遗传学技术，对胚胎和胎儿的直接检测或间接的通过对母体的检查，预测胎儿在子宫内的生长发育状况，诊断胎儿是否有遗传缺陷及先天畸形。 开展产前筛查和产前诊断的意义 出生缺陷问题已成为我国婴儿死亡、儿童和成人残疾的主要原因之一。 我国每年出生的约2000万婴儿中实际发生的出生缺陷儿至少在100万以上，约占每年总出生人口的4%-6%。 出生缺陷给家庭和社会带来沉重经济负担。 从2000年起，我国决定在全国范围开展出生缺陷干预。 一级预防是指防止出生缺陷儿的发生，包括婚前检查、遗传咨询、选择最佳的生育年龄、孕早期保健。 二级预防是指减少出生缺陷儿的出生，主要是在孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，以预防出生缺陷儿的出生。 三级预防是指对出生缺陷的治疗。 产前筛查和产前诊断的方法 一、目前可以进行产前诊断的遗传病包括以下几类： 染色体病； 特定酶缺陷所致的遗传性代谢病； 可进行DNA检测的遗传病； 多基因遗传的神经管缺陷； 有明显形态改变的先天畸形； 母-胎血型不合； 感染性疾病。 产前诊断方法可分为三类、五个水平。 第一类 是采用特殊仪器检查胎儿结构是否有畸形，如目前常用的超声检查，属于形态学水平。 第二类 是采用母体血、尿等特殊检查，间接诊断胎儿先天性疾病。孕期少量胎儿血细胞、可扩散的代谢产物及蛋白质、酶可通过胎盘进入母血循环。如测定母血甲胎蛋白（AFP）诊断胎儿神经管畸形，测定孕妇尿甲基丙二酸诊断胎儿尿甲基丙二酸尿症等。 第三类 是直接获取胎儿血、羊水或胎儿组织来诊断胎儿疾病。 产前诊断的五个水平：可以从形态学、染色体、酶学、代谢产物和基因五个水平进行产前诊断。 胎儿出生缺陷的筛查及诊断体系 一、临床筛查 主要是遗传咨询。 1. 遗传咨询的对象 （1）夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者。 （2）曾生育过遗传病患儿的夫妇。 （3）不明原因智力低下或先天畸形儿的父母。 （4）不明原因的反复流产或有死胎死产等情况的夫妇。 （5）婚后多年不育的夫妇。 （6）35岁以上的高龄孕妇。 （7）长期接触不良环境因素的育龄青年男女。 （8）孕期接触不良环境因素以及患有某些慢性病的孕妇。 （9）常规检查或常见遗传病筛查发现异常者。 （10）其他需要咨询的情况。 2. 技术程序 （1）采集信息 （2）遗传病诊断及遗传方式的确定 （3）遗传病再现风险的估计 （4）提供产前诊断方法的有关信息 （5）提供建议 二、孕妇血清标志物检查 在孕中期，检测血清AFP、hCG（或F-βhCG），结合孕妇年龄进行筛查的方法通常被称为“二联筛查”。在此基础上加上血清uE3的检测，即为“三联筛查”。三联筛查不仅降低了假阳性率，而且还可提高检出率。在英国、美国及加拿大等国家，三联筛查已被作为常规的标准筛查方法。 三、超声检查 1. 第一道防线：孕10－14周进行第一次超声检查，主要用于测量颈部透明层厚度(NT)及除外无脑畸形等早期即出现的大的畸形。一般认为妊娠10-13周NT≥3mm和14周以上NT≥6mm为界限，应做进一步检查，检出率高达80%以上，假阳性4-5%。 2. 第二道防线：孕18－24周进行一次详细的、系统的胎儿畸形检测是最理想的，此时期胎儿解剖结构已经形成并能为超声所显示，胎儿大小及羊水适中，受骨回声影响较少，图象清晰，大部分胎儿畸形在此时期均能现出来，因此，此时期检查可排除大部分畸形。 3. 第三道防线： 彩超引导下羊水和脐血穿刺，从细胞与分子水平来确诊胎儿有无染色体与某些基因异常。 4. 第四道防线：32-36周再作一次超声检查，能够发现18-24周不能发现或尚未出现的畸形。 四、胎儿染色体核型及基因检测 包括胚胎植入前遗传学诊断(PGD)、早期绒毛组织活检、羊水和脐血染色体检查。 胚胎植入前遗传学诊断(PGD) 早期绒毛组织活检 在B超监视下于妊娠9－11周时进行。绒毛枝经处理（与蜕膜严格分离）或经短期培养后进行染色体分析、酶和蛋白质检测和直接抽取DNA进行基因分析。 3. 羊水细胞培养 抽取羊水最佳时间是妊娠16－20周。因为此时羊水量多、胎儿浮动，穿刺时进针容易，且不易伤及胎儿。羊水中有胎儿脱落细胞，经体外培养后，可进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查提取DNA作基因分析，也可不经培养，用微量技术作酶和蛋白质分析或直接提取DNA作基因诊断。 羊水穿刺的适应症： 有可能生出严重遗传性疾病和先天性畸形的孕妇。 夫妇一方为某种遗传病患者或曾生出过某种遗传病患儿者。 夫妇任何一方为染色体异常者。 早孕阶段曾服用致畸药物或曾有病毒感染史等致畸情况者。 羊水过多或过少者。 原因不明的多次流产、死胎、死产的孕妇。 胎儿发育迟缓者。 高龄孕妇（35岁以上者）。 孕妇血清学筛查高危者。 4. 胎儿脐血染色体检查 胎血取样可在超声引导下经腹穿刺获得，通过胎儿血检测可排除多种疾病，同时流产风险不到1%，该检查不单限制于细胞遗传学检查，还可在产前诊断感染性疾病、血红蛋白病、地中海贫血以及越来越多的单基因缺陷性疾病。 进一步正式羊膜腔穿刺羊水细胞培养中所发现的染色体异常，如嵌合体等。 快速染色体核型分析。 超声发现胎儿结构畸形等异常时行胎儿染色体核型分析。 有遗传病分娩史或家族史的孕妇作胎儿染色体核型分析。 有胎儿弓形体病及病毒感染史等致畸因素者。 宫内胎儿发育迟缓时了解胎儿酸碱平衡情况。 胎儿血型鉴定。 胎儿贫血或先天性胎儿血小板减少症。 疑有血红蛋白病者。 血友病A、B或其他凝血因素疾病的诊断。 免疫缺陷及其他白细胞疾病。 先天性代谢异常。 脐血管穿刺适应症 总结 肢体畸形、神经管缺陷、先心病等大畸形的发生率接近1％，通过超声产前诊断可以发现其中的80％～90％。对于发生率为1/800的唐氏综合征的筛出率则可以达到60％～80％，因此大力推动产前诊断是明智之举。但产前诊断本身也有局限，其主要用于胎儿结构异常的筛查，而对于存在代谢异常以及功能异常的缺陷胎儿通常无能为力，除非家庭中已经出现了先证患儿才有机会作产前基因诊断。 卫生部颁布的《产前诊断技术管理办法》把对尊重受检者的知情选择权，放在重要位置非常必要。建议孕妇进行产前筛查、产前诊断还不够，向孕妇或家属告之技术的安全性、有效性和风险性，使孕妇或家属理解技术可能存在的风险和结果的不确定性更加必要。这样才能真正维护患者利益，避免发生不必要的纠纷。