利用球面对称设计法筛选泛昔洛韦分散片的优化处方

利用球面对称设计法筛选泛昔洛韦分散片的优化处方 摘要：目的：利用球面对称设计法对处方进行优化。方法：以分散均匀性为考察指标，选择影响分散片质量的主要因素进行球面试验，进一步筛选优化处方。结果:按优化处方制备的泛昔洛韦分散片,可在3min内完全崩解。结论：优化处方的泛昔洛韦分散片的体外溶出度明显优于普通片剂。　　关键词:  泛昔洛韦；  分散片；  优化；  球面对称设计　　Optimization of the Formulae of Famciclovir Dispersible Tablet by Spherical Symmetric Design　　Abstract: Objective: To optimize the formulae by Spherical Symmetric design test. Method: The formulae of Famciclovir dispersible tablet were optimized in terms of disintegrating time by Spherical Symmetric design test. Result: The optimized Famciclovir dispersible tablet disintegrated in 3min. Conclusion: The in-vitro dissolubility of the optimized dispersible tablet is better than that of common tablet.　　Key words:  Famciclovir;  Dispersible tablet;  Optimization;  Spherical Symmetric design    泛昔洛韦具有广谱抗病毒作用，对疱疹病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒等均有活性、临床上主要用于单纯性疱疹、带状疱疹、生殖器疱疹、乙型肝炎的治疗［1～3］。为了进一步提高药物的生物利用度，改善患者的顺应性，使该药更广泛地应用于临床，拟将泛昔洛韦制成分散片，进一步提高体外溶出度。为了得到优化处方，拟采用球面对称设计法。球面对称设计即为在一个球面上确定实验点的设计方法。实验点分布在球面各卦限内的中心点和球面与坐标轴的交点上，而球心作为中心对照点，它是在正交设计和均匀设计等方法基础上建立起的一个较能全面预测实验结果的统计优化方法。　　1  材料　　1.1  药品与试剂：泛昔洛韦(自制)，泛昔洛韦普通片(诺克，广东万基药业有限公司)，淀粉、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、硬脂酸镁均为国产药用级（淮南山河药用辅料厂）。　　1.2  仪器：DP30单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限公司)，RZS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)，UV-3000紫外分光光度计(日本岛津)。　　2  方法与结果　　2.1  泛昔洛韦分散片的制备工艺：将原料药粉碎过100目筛，按照处方量称取各种干燥后的辅料，按照等量递加法加入各种辅料，混合均匀，加入粘合剂适量制软材，30目筛制粒，60～70℃干燥，20目筛整粒，加入外加崩解剂，再加入0.5%硬脂酸镁混匀，压片，即得。　　2.2  分散均匀性考察方法：按照中国药典2000版的要求，取分散片2片，置100ml水中振摇，在(20±1)℃水中，3min内全部崩解并通过2号筛。　　2.3  溶出度考察方法：参考泛昔洛韦片的国家药品标准，照溶出度测定法（中国药典2000版二部附录X C第一法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30min时取溶液，滤过，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为供试品溶液。另取泛昔洛韦对照品适量，精密测定，加水制成每1ml中约含25μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2000版二部附录IV A），在305nm的波长处测定吸收度；以外标法计算每片的溶出度。 　　2.4  球面对称设计法优化处方：在单因素实验结果的基础上可知，泛昔洛韦分散片中崩解剂的用量、崩解剂内外加的比例和粘合剂用量对泛昔洛韦分散片的分散均匀性有显著影响，以这三个因素为考察对象，运用球面对称法进行优化。本实验的3因素与5水平分别列于Tab 1中，3个因素分别以x1、x2、x3示，5水平的代码分别为，-1，0，1，。试验结果见表2。　　表1  不同影响因子水平表（略）　　表2  三因素实验的价值比较（略）　　表3  最速下降法多元回归的二次方程的各系数（略）　　将样本中变量的最大值和最小值找出，将样本中的变量值归一为MAX和MIN之间的小于＋－1的小数，对以上结果用最速下降法进行拟合，得到分散均匀性的多元回归方程的系数表，模型方程式为二项式方程，二项式方程为：　　y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b11x12+b12x1x2+b13x1x3+b22x22+b23x2x3+b33x32　　采用Bootstrapt 法为标准误差自助评估法，参数向量长度的最大值定为100，最优容限为1E-15，函数精度为1E-15，参数在一步迭代过程中的变化大于1 E+20，则迭代停止。以此方法得到各步迭代结果，回归方程的各统计量以及对应于不同因变量的各系数，结果见表3。　　将求得的系数带入二项式方程，得到如下回归方程：　　Ydispersible time=1.026515452-0.161058409x1+0.009444897x2+0.06882247x3+0.007604805x12+0.000886485x1x2-0.004614212x1x3-0.000168467x22-0.000994891x2x3+0.002678277x32 　　若以上式为标准，寻求区域极小值，其中限定2.5≤x1≤15，30≤x2≤60，1≤x3≤10，得到的自变量值为：x1＝9.144，x2＝30，x3＝1，函数值为0.56402，即崩解时间为114″；　　根据实验数据及统计结果，作者选择优化取值的处方（自变量的取值在球面对称设计法实验的取值点以外），进行实验，x1＝10，x2＝30，x3＝1，测定崩解时间，实验值为108″，与二项式方程的预测值的残差值为8″，且片剂的可压性、硬度良好，这说明球面对称设计模型对既定因变量的预测是较为成功的。　　表4  分散均匀性的实验真实值与预测值比较（略）　　2.5  自制分散片与市售片溶出度的比较：根据2.3所述的溶出度测定方法，比较自制分散片与市售普通片的溶出度，结果见图1。结果表明，自制片的溶出度明显优于市售普通片。　　图1  自制片与市售片溶出度的比较（略）　　3  讨论　　球面对称设计法［4］是在总结球面设计及其他设计方法优点基础上提出来的较新颖的筛选试验方法。其优点是试验次数较少,试验精度高,并适用于多因素、多水平的试验。比正交试验法更简化，比均匀设计法更全面，并且得到的关系式可以确定在实验范围内的任何试验点的预测值。　　在筛选优化处方时，考察的指标有很多个，除了崩解时间外，片剂的可压性、硬度、成本等都需要综合考虑，在通过数学模型得到较优处方后，还需要再进行微调，以进一步将试验结果进行优化。　　参考文献：　　［1］  韩国柱，李绍兴，陆春，等.口服泛昔洛韦治疗生殖器疱疹［Ｊ］.中华皮肤科杂志，1999，32（3）：212-213．　　［2］  孙剑.慢性乙型肝炎核苷类似物治疗过程中耐药性的产生及防治［Ｊ］.国外医学内科学分册，1998，25（10）：422-425．　　［3］  陈祥生，崔盘根.国产泛昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的多中心临床试验［Ｊ］.中华皮肤科杂志，2000，33（1）：65-66．　　［4］  盛海林,涂家生.球面对称设计在药剂学上的应用［Ｊ］．中国药科大学学报,1996,27(4):211-214