丙肝RGT治疗 重庆骑士医院

丙肝的治疗策略——RGT重庆骑士医院www.zggbk.com学习目标为什么要做个体化治疗？早期预测的重要性RGT原则的概念了解基因1/4型延长疗程的临床研究了解基因2/3型延长疗程的临床研究了解RGT的线路图病例1病例1患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查ALT为120IU/L，HCVRNA定量为3×106拷贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCVRNA定量为5×105拷贝/毫升问题1现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？派罗欣治疗无效，建议停药产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗3个月时复查换用其他干扰素慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义StraderD,etal.Hepatology2004;39:1147；FarciP,etal.PNAS2002;99:3081基线治疗过程HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限疗程结束随访随访结束突破：治疗期间HCVRNA由阴转阳复发：疗程结束时HCVRNA为阴性，随访结束时转为阳性SVR：随访结束时HCVRNA为阴性EOT：疗程结束时HCVRNA为阴性治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答丙肝治疗的病毒学应答模式HCVRNA(IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCVRNA低于检测限(<50IU/mL)0>2log1024个体化治疗的重要意义：固定疗程并非适合所有患者低于检测限logHCVRNATime复发SVR01234567转阴时间转阴时间治疗过程中病毒清除速率越快，HCVRNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的SVR率就越高治疗时间4周12周48周72周AntonioCraxiEASL2007治疗过程中疗效监测的重要意义SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率ResponseGuidedTherapy——应答指导的治疗（RGT）策略基因1型丙肝的RGT治疗策略病例2患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3×107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2×106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，PCR检测持续阴性。问题2：接下来以上两个患者该如何治疗？继续治疗至24周即可停药继续治疗至36周继续治疗至48周再停药现在就可以停药基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)是48周获得SVR最基本的预测因子MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100台湾研究——中国患者的优化疗程在基线、第4周、第12周、治疗结束和随访24周各个时间点检测HCVRNA水平，<25IU/mL为阴性。利巴韦林（<75kg的患者1000mg/天；>75kg的患者1200mg/天)治疗时间（周）0482412派罗欣180µg+利巴韦林随访随访派罗欣180µg+利巴韦林12n=308，基因1型、初治、台湾患者4随机分组LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.72多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验2006/6–2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5%(288/308)为基因1b型患者所有基因1型中国患者都应该至少维持治疗48周3944020406080100RVR未获得RVRLiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.24周治疗组48周治疗组98207616P<0.001P=0.01未获得RVR，但获得cVERP=0.02病例3患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，治疗前病毒载量为5×107拷贝/毫升，一周前复查病毒载量为3×104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。问题3：接下来该患者最佳的治疗是？继续治疗至24周后根据病毒是否转阴决定是否停药继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药延长治疗时间至72周直接停药基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略12周HCVRNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降>2.0log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNR12WeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomisation4872401.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390对于pEVR患者延长疗程至72可以明显提高基因1型患者的SVRpartialEVR=noRVRand>2log10dropbutHCVRNA>50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(<10%)ofG4patientsSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4RBV800mg/day33%46%Bergetal.RBV800mg/day52%69%Ferencietal.*RBV1000/1200mg/day48weeks72weeksSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因1型RVR或cEVR48周足疗程pEVR无应答延长疗程加大剂量或延长疗程基因2/3型丙肝的RGT治疗策略基因2/3型患者ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周时HCVRNA(-)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(-)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是24周获得SVR最基本的预测因子141/150229/260基因2/3型患者(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.延长疗程——NCORE2/3研究:未获得RVR的基因2/3型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣180µg/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的：在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响048122448未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益672667136576244n=2134303719292327NV15942(Hadziyannis):ITTSVRRelapse24W,800mg24W,1000/1200mg48W,800mg48W,1000/1200mgRVR=HCVRNA<50IU/mLatweek4WillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100Patients(%)派罗欣联合利巴韦林基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因2/3型RVR未获得RVR24周足疗程延长疗程至48周无应答或复发患者的再治疗病例4患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCVRNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。问题4：对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗72周聚乙二醇干扰素-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周派罗欣180g/周随访研究时间（周）0482412366072随访270g+利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180g/周+利巴韦林1000–1200mg/天随访360g+利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180g/周西班牙研究：高剂量诱导治疗DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72随机分组对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高SVR率*EVR：在第12周时，HCVRNA<50IU/mL** SVR：疗程结束后24周，HCVRNA<50IU/mL38%30%18%SVR**派罗欣®180g/周+利巴韦林(n=28)派罗欣®270g/周+利巴韦林(n=20)派罗欣®360g/周+利巴韦林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒学应答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522PEG-INFα-2b治疗无应答的基因1型患者治疗时间（周）04824123660728496随访+利巴韦林1000/1200mg派罗欣 180µg随访+利巴韦林1000/1200mg 180µg随访+利巴韦林1000/1200mg随访+利巴韦林1000/1200mgABD派罗欣派罗欣180µg派罗欣180µgCJensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB4随机分组筛查患者(n=950,2:1:1:2)105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INFα-2b+利巴韦林治疗无应答的病例REPEAT研究360µg360µgp=0.006，比值比=2.0(95%CI1.21–3.31)7%16%0%20%SVR360µg诱导12周/总疗程72周360µg诱导12周/总疗程48周52/31711/15610%采用Cochran-Mantel-Haenszel检测，根据地区、HCV基因型和组织学分级进行分层JensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB4REPEAT研究结果：延长派罗欣治疗至72周可以显著提高PEG-INFα-2b无应答患者的SVR率病例4：患者男性，52岁，2002年3月-2003年3月曾因为基因1型丙肝进行普通干扰素联合利巴韦林治疗，治疗结束时丙肝病毒转阴。2003年5月停药随访期间，ALT升高至554，复查HCVRNA4.5×105拷贝/毫升无感染丙肝的高危行为问题4对于该患者的诊疗策略如何更合理？丙肝复发，立即再次进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗丙肝复发，立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗新发丙肝感染，立即进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗新发丙肝感染，，立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗问题5：基于该患者的病情，考虑复发可能，下一步应该首选何种治疗方案？普通干扰素联合利巴韦林治疗48周普通干扰素联合利巴韦林治疗72周派罗欣联合利巴韦林治疗48周派罗欣联合利巴韦林治疗72周或增加派罗欣的剂量影响丙肝治疗疗效的因素难治型丙肝的类型治疗前基础状况男性基因1/4型高病毒载量代谢综合征或胰岛素抵抗肥胖，体重大于85kg伴有肾功能不全/透析者合并感染，如HIV治疗后无应答或复发患者的再治疗对于难治性丙肝延长治疗时间的研究随访联合利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣 180µg/周04824123660728496周N=107KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140AKaiser研究对复发的患者派罗欣治疗72周，50%的患者可以实现SVR50%的患者可以实现SVR0100PatientswithundetectableHCVRNA(%)60Treatmentweek80402027429/107431246/107922498/1077972(EOT)85/1075096(SVR)54/107n=KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A*1patientrandomizedtopegIFNalfa-2a180µg/wk+RBV1200mg/dayneverreceivedstudymedication.初次治疗的基因1型患者，HCVRNA>800,000IU/mL,体重>85kg(N=188)*PegIFNalfa-2a180µg/wk+RBV1200mg/day(n=46)PegIFNalfa-2a180µg/wk+RBV1600mg/day(n=47)PegIFNalfa-2a270µg/wk+RBV1600mg/day(n=47)周48PegIFNalfa-2a270µg/wk+RBV1200mg/day(n=47)随访周72对于难治性丙肝的强化治疗FriedM,etal.AASLD2006.Abstract335.强化治疗过程中的病毒学反应HCVRNANegative,%PegIFN180µg/wk+RBV1200mg/dayPegIFN270µg/wk+RBV1600mg/day4周(RVR)21312周(cEVR)485124周576848周465572周(SVR)2847Alltreated;HCVRNAnegative:<50copies/mLMissing=failure.FriedMW,etal.Hepatology.Inpress.结论：目前的RGT治疗原则已经非常完善第4周-+++第12周--↓>2log↓<2logG1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程停止治疗停止治疗RVRcEVRpEVR非EVR对于难治型慢性丙肝的治疗，通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意SVR率谢谢!