输液

《药剂学》辅导——输液 　　（一）概述 　　输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上）注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供营养物质。 　　（二）输液的分类与质量要求 　　1.输液的分类及临床用途 　　（1）电解质输液：用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 　　（2）营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。如糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。 　　（3）胶体输液：用于调节体内渗透压。如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。 　　（4）含药输液：含有治疗药物的输液，如甲硝唑、氧氟沙星等输液。 　　2.输液的质量要求　输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意，它们也是当前输液生产中存在的主要质量问。此外，含量、色泽、pH也应符合要求。pH力求接近人体血液的pH，渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外有些输液要求不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，不损害肝、肾等。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。 　　（三）输液的制备工艺流程 　　原药与辅料→称量→滤过→灌装→盖丁基胶塞→盖铝盖→扎铝盖→灭菌→质量检查→贴标签→包装→成品 　　（四）输液的质量检查 　　1.澄明度与微粒检查　输液澄明度按《中国药典》规定的方法，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。不溶性微粒检查方法：①将药物溶液用微孔滤膜过滤，然后在显微镜下测定微粒的大小和数目；②采用库尔特计数器（coultercounter）。除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。 　　2.热原与无菌检查　对输液十分重要，按药典规定进行。 　　3.含量与pH及渗透压检查　按药典中该项下的各项规定进行。 　　（五）主要存在的问题及解决方法 　　输液剂大生产中主要存在以下三个问题：澄明度、染菌和热原问题。 　　1.澄明度问题　注射液中常出现的微粒有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌和结晶等，主要来源是：①原料与附加剂；②输液容器与附件；③生产工艺以及操作；④医院输液操作以及静脉滴注装置的问题。 　　2.染菌　输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有一些外观并无变化。最根本的办法就是尽量减少制备生产过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装。 　　3.热原反应　尽量使用全套或一次性的输液器，能为使用过程中避免热原污染创造有利条件。 输液——概述 　　输液剂是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。由于其用量大且直接进入血液，故质量要求较高，生产工艺与小容量注射剂也不同。 　　（一）输液的种类 　　1、电解质输液：用以补充体内水分和电解质，调节酸碱平衡等。常用的有等渗氯化钠、复方氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液等。 　　2、营养类输液：有糖类及多元醇类输液（如葡萄糖注射液、甘露醇注射液等）、氨基酸类输液（如复方氨基酸注射液等）、脂肪类输液（如静脉脂肪乳注射液等）。 　　3、胶体类输液（俗称血浆代用液）：这类输液是一种与血浆等渗的胶体溶液，可较长时间地保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，但不能代替全血应用。如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等。 　　（二）输液的质量要求 　　输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于输液一次注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度的要求更为严格，pH值尽量与血浆接近，渗透压应等渗或稍偏高渗，含量、色泽也应合乎要求，不引起血象的异常变化，不得有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质，不得添加任何抑菌剂。 　　注射用乳剂还必须符合下列要求：液滴直径80%≤1μm，不得有大于5μm的液滴，且大小均匀；成品耐受热压灭菌；无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。 　　血浆代用液还应符合下列要求：不妨碍血型试验，不妨碍红细胞的携氧功能，在血液中能保留较长时间，易被机体吸收，不在脏器组织中蓄积中毒。 输液——容器及包装的质量要求和处理方法 　　输液的包装材料包括输液瓶、隔离膜、橡胶塞及铝盖等。容器以中性硬质玻璃瓶为主，也有聚丙烯塑料瓶和软体聚氯乙烯塑料袋。 　　1、输液瓶的质量要求和清洁处理 　　输液瓶应无色透明、瓶口圆滑均匀，端正、无条纹、气泡，耐酸、耐碱、耐水，经灭菌及贮存期不会脱片。 　　输液瓶的清洗有酸洗法和碱洗法两种。前者是将输液瓶先用硫酸重铬酸钾清洁液荡涤整个瓶的内壁及瓶口，再用纯化水、注射用水冲洗。后者是用2%氢氧化钠溶液冲洗，也可用1-3%碳酸氢钠溶液冲洗，由于碱性对玻璃有腐蚀作用，故接触时间不宜过长，再用纯化水、注射用水冲洗。 　　2、胶塞的质量要求和清洁处理 　　胶塞应具有弹性和柔曲性、性质稳定，不与药液起反应，能耐高温、高压，具有一定耐溶性，吸附作用小，无毒，当针头刺入和拔出后应立即闭合，而且能耐受多次穿刺而无碎屑脱落。 　　新橡胶塞先用饮用水洗净，再用0.5-1.0%NaOH煮沸30分钟，用水洗去表面的硫磺、氧化锌等杂质；再用1%HCl煮沸30分钟，用水洗去表面沾附的填料如碳酸钙等杂质，再反复用饮用水洗至洗液pH值呈中性，在纯化水中煮沸约30分钟，最后用滤过的注射用水冲洗数次，合格后备用。 　　采用丁基橡胶时，用注射用水漂洗、硅化、灭菌即可。 　　3、隔离膜的质量要求和清洁处理 　　常用的有涤纶薄膜。质量上要求无通透性、理化性质稳定、抗水、弹性好、无异臭、不皱折、不脆裂，并有一定的耐热性和机械强度。清洁处理时，将直径38mm白色透明圆片薄膜，用手捻松，抖去碎屑，剔除皱折或残缺者，平摊在有盖不锈钢杯中，用热注射用水浸渍过夜（质量差时可用70%乙醇浸渍过夜），次日用注射用水漂洗至薄膜逐张分离，并检查漂洗水澄明度，合格后方可使用。使用时再用微孔滤膜滤过的注射用水动态漂洗，边灌药液边用镊子逐张取出，盖在瓶口上，立刻塞上胶塞。但涤纶薄膜具有静电引力，易吸附灰尘和纤维，所以漂洗操作应在清洁的环境中进行。 　　采用丁基橡胶时，可不使用涤纶薄膜。 输液——输液的配制与灌封 　　1、配制 　　输液配制的基本操作、环境要求及原辅料等质量要求与安瓿注射剂基本相同，配液必须用新鲜的注射用水，原料应是优质供注射用的。配制时，根据处方按品种进行，必须严格核对原辅料的名称、重量、规格。先经加入0.5%的针用一级活性炭浓配，然后稀释至适量混匀后，测中间体含量和pH值。 　　2、滤过 　　输液的滤过与安瓿注射剂相同，先用砂滤棒滤过，后经微孔滤膜滤过至药液澄明。为提高产品质量，目前生产多采加压三级（砂棒－垂熔玻璃滤球－微孔滤膜）过滤。 　　3、灌封 　　输液的灌封分为灌注药液、衬垫薄膜、塞胶塞、轧铝盖等四步。采用局部层流，严格控制洁净度（局部100级）。隔离膜的位置要放端正，再将洗净的胶塞甩去余水，对准瓶口塞下，不得扭转，翻下塞帽。大量生产多采用自动转盘式灌装机、自动翻塞机和自动落盖轧口机等完成整个灌封过程。 输液——输液的灭菌 　　灌封后的输液应及时灭菌，从配液到灭菌以不超过4小时为宜。根据药液中原辅料的性质，选择不同的灭菌方法和时间，一般采用115℃/30分钟热压灭菌。塑料袋装的输液用109℃/15分钟灭菌，生产过程更应注意防止污染。 输液——质量检查与包装 　　1、质量检查 　　输液的检查，包括装量、澄明度、热原、无菌、pH值以及含量测定等项，均应符合药典规定。 　　还必须进行不溶性微粒检查：药典规定检查100ml以上的静脉滴注的注射液，除另有规定外，每ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。检查方法为用孔径0.45μm的微孔滤膜滤过后，经显微镜观察评定。 　　2、包装 　　检查合格的产品，贴上印有品名、规格、批号的标签进行包装，装箱时应装严装紧，便于运输。 输液——输液剂生产中易发生的问题及解决途径 　　输液生产中存在的主要问题是澄明度问题、染菌和热原反应。 　　（一）澄明度问题 　　主要由微粒引起，微粒包括碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌等。微粒产生的原因及解决方法有： 　　1、工艺操作中的问题 　　原因：车间空气洁净度差，输液瓶、胶塞、隔离膜洗涤不干净，滤器选择不当，滤过方法不好，灌封操作不合要求，工序安排不合理等。 　　解决方法：加强工艺过程管理；采用层流洁净技术来净化空气；微孔滤膜过滤。 　　2、橡胶塞与输液瓶质量不好 　　钙、锌、硅酸盐及铁等物质可从橡胶塞和玻璃容器中析出，成为输液中的“小白点”，在贮存期间可污染药液，故对胶塞与容器的质量须进一步提高。国内现使用丁睛橡胶有利于提高输液的质量。 　　3、原辅料质量 　　如注射用葡萄糖可能含有少量蛋白质及因水解不完全而产生的糊精、钙盐等杂质，这些杂质可使输液产生乳光、小白点、发浑。目前国内已制订“输液用”的原辅料质量标准。 　　4、医院输液操作对输液的污染 　　静脉滴注装置不净、无菌操作不严、不适当的输液配伍加药等。可考虑安置终端过滤器（0.8μm的微孔滤膜），使微粒大幅度减少。 　　（二）热原反应 　　热原反应在使用过程中的污染约占80%以上。 　　（三）染菌 　　原因在于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气等。为此生产时要尽量减少制备过程中的污染、严格灭菌、严格包装。