氟苯尼考的制备_柯保桂

氟苯尼考的制备_柯保桂 18 中国兽药杂志　　　　　　　　　　2006,40(6):18～24柯保桂/　 氟苯尼考的制备 柯保桂 (浙江润康药业有限公司,浙江黄岩　318020) [收稿日期]2005 11 16　[文献标识码]A　[文章编号]10021280(2006)060018 07　[中图分类号]TQ463.4 [摘　要]　在现有的几十条合成路线中,只有以甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线有工业化价值。选用四种路线进行合成试验,结果以D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、二 氯乙腈为主要原料,经硼氢化钾还原、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解制备氟苯尼考,其收率高于文献值6%～14%,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保护了环境,经氟化、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应。由于形成了大规模生产,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线。[关键词]　氟苯尼考;D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备　　氟苯尼考(Florfenicol)的化学名称为[R-(R,S)]-2,2-二氯-N-[1-氟甲基-2-羟基-2-(4-甲基磺酰)苯基]乙基乙酰胺,是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。1　原料与设备 1.1　主要原料　D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯,浙江润康药业有限公司生产;催化剂A,浙江润康药业有限公司生产;其他原料均为工业品。 1.2　设备　小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器皿,小试用搅拌器;1L不锈钢压力釜,CJK-1型快开反应釜,山东威海新元化工机械厂生产;各种类型搪瓷、不锈钢反应锅,均为化工厂通用设备。2　合成工艺实验2.1　合成工艺的选择 2.1.1　合成路线A　美国Schering-Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利 [1] * * 了用氯霉素中间体D-(-)-苏式-2-氨基-1-[(对-硝基)苯基]-1,3-丙二醇,来制备氟苯尼考的专利Tyson采用9步反应来制备,但总收率低 [3] [2] 。 ,随后意 大利米兰大学的Jommi和意大利Zambon公司的 [4～7] Chiarino等研究了新的合成工艺。1988年意大利Zambon公司的Giordano等通过4步反应制备氟苯尼考,总收率为50%,但最终仍将进行拆分,再合成氟苯尼考 [8] 。随后美国Schering-Plough公司采 用甲砜霉素中间体D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料,经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考 [9] 。 其合成路线见图2。 [10] 2.1.3　合成路线C　Clark等提出了新颖的合成工艺,同样以D-苏式-2-氨基-1-[(对-甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇为起始原料,但用二氯乙腈来制备噁唑啉,使之生成两个化合物:Ⅰ、D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-ɑ-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇和Ⅱ、D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇(Ⅰ∶Ⅱ=30∶70),Ⅰ通过用饱和氨的异丙醇溶液、80℃反应2h,异构化转化为Ⅱ,收率95%。Ⅱ通过用Ishikawa试剂氟化,收率92%。随后用乙酸钾、甲醇、异丙醇、 ,用甲砜霉素 在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-[(对-甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇,再用苯酐保护氨基、二乙氨 基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。其反应式(以下简称合成路线)如图1所示。 2.1.2　合成路线B　Nagabhushan在1980年申请 作者简介:柯保桂(1951年～),男,学士,总师,从事药物及中间体的生产、合成。E-mail:baoguike@hotmai.lcom