四环素类抗生素在兽药中的应用

四环素类抗生素在兽药中的应用 新朋友，点击上方蓝色文字关注 老朋友，点击右上角分享朋友圈 --湘大兽药   高效-- 与核糖体30S亚基结合，阻止蛋白的合成此外，改变细菌细胞膜通透性，导致胞内重要成分外漏速效抑菌剂，高浓度下具有杀菌作用 革兰氏阳性和阴性菌厌氧菌五体（附红细胞体立克次氏体支原体衣原体螺旋体） 1存在显著肝肠循环，因而该类药物消除半衰期较长，药效持续时间长 2C10酚羟基和C12烯醇基，可与金属离子螯合，形成螯合物，导致药效降低 金霉素土霉素四环素  替加环素（仅限医用） 天然类，链球菌发酵提纯口服能吸收，但不完全化学结构不稳定，易产生耐药性， 6-位羟基极性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应开环反应等 半合成类，6-脱氧土霉素，非极性更强，脂溶性更强，更易穿过细胞膜渗透力强，分布至体内各器官口服吸收快而完全抗菌效力增强2~10倍，特别是对耐药菌仍有效  半合成类，第一个甘氨酰环素类抗生素，增强了体外抗菌活性和抗菌谱，又能对抗四环素类药物的耐药性机制，可对抗超级耐药细菌 盐酸多西环素那些事儿 一结构特点 四环素类抗生素为并四苯衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构该类药物有共同的ABC和D四个环的母核，通常在567位上有不同的取代基 1构效关系： 1)四环素类抗生素结构中的四个环是生物活性所必须的结构，A 环中1～4位的取代基是抗菌活性的基本药效团，结构改变则活性消失，如C-4的二甲胺基差向异构化可使活性消失 2）C-11~C-12a位双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则会降低抗菌活性量子化学计算结构发现，抑菌活性与10位11位及12位氧原子的电子云密度有关，越高活性越强这与四环素的作用机理是一致的，四环素与细菌核蛋白体30 S亚基结合，与细菌形成金属络合物，干扰细菌蛋白质的生物合成10～12三个位置的电负性越强，与金属离子的络合能力越强 3）C-5～C-9位的改造可以保留及增加活性6位的羟基易引起脱水和开环反应，另外6位羟基降低了脂溶性，影响体内吸收除去6位羟基，可消除分子结构中的不稳定因素 2化学性质：       从结构分析，4位的二甲氨基显碱性，C-3, C-5, C-6 , C-10,C-12, C-12a含有酚羟基和烯醇基，显酸性，故为酸碱两性化合物四环素族在干燥条件下比较稳定，但遇光易变色在酸碱条件下均易发生变性反应 1)脱水反应：pH＜2，6-位羟基和5a位H脱去一分子水，发生消除反应 2）开环反应：pH＞9，在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上的C11羰基碳正离子进行分子内亲核进攻，导致C环破裂，形成内酯 3）差向异构：pH2~6，C4位上的二甲氨基可发生差向异构化反应，生成无效毒性大（2~3倍）的4-差向四环素由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存，因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制（土霉素 C5上羟基（四环素无）与二甲胺基形成氢键，不易发生4位易构化） 4）螯合反应：C10酚羟基和C12烯醇基可与金属离子螯合，形成有色螯合物 二产品特点 1超广谱抗菌：对大多数G+G-都有效，对立克次氏体支原体附红细胞体衣原体螺旋体等作用较强 2速效抑菌剂：口服吸收迅速而且完全脂溶性强，组织渗透力强，分布广泛猪蛋白结合率93%，存在显著肝肠循环，有效血药浓度维持时间长，半衰期长达16-18小时 3安全不伤肾：主要以非活性形式沿非胆汁途径排入粪便内，对肾脏损伤小，尤其适用于肾功能减退的患畜 4非抗菌特性：具有抑制骨胶原酶活性免疫调节与抗炎活性，用于治疗牙周疾病抗肿瘤类风湿关节炎，其非抗菌作用越来越受到重视 三药物相互作用 1与碳酸氢钠同用，可能升高胃内pH值，而使四环素类的吸收减少及活性降低 2与强利尿药如呋噻米等同用可使肾功能损害加重 3四环素类属快效抑菌药，可干扰青霉素类对细菌繁殖的杀菌作用，宜避免同用 4多西环素+氟苯尼考联用呈协同作用 5盐酸溴已新能增加四环素类抗生素在支气管的分布浓度，合用时可增加抗菌效应国外已有类似复方制剂，但国内盐酸溴已新仅限医用 四注意事项 1成年反刍兽马属动物和兔不宜内服，易引起消化道紊乱，导致食欲减退腹胀下痢，长期应用诱发二重感染 2避免与乳制品和含钙量较高的饲料同时使用 五在养猪上的应用 1附红细胞体病首选：附红细胞体是什么？近几年，基因序列表明，该病原并非属于立克次氏体，而属于支原体，即猪嗜血支原体盐酸多西环素对附红细胞体具有抑制和驱除作用，效力比阿散酸强4-10倍；抗菌作用比土霉素强2-10倍，是治疗猪附红细胞体病及相关并发症的药物 2五体病：附红细胞体支原体立克次氏体衣原体钩端螺旋体 3细菌性：副猪嗜血杆菌病传染性胸膜肺炎猪肺疫仔猪黄白痢猪副伤寒等 内服，一次量，每100kg体重，猪5～10g，鸡10～20g，一日1次，连用3-5日；饮水，每1L水，猪0.25-0.5g，连用3-5日 1优质的原料：精选国内最好的原料，原料杂质含量低，符合BP2000杂质吸光度490nm < 0.07（国标 0.12），美他环素<0.05%(国标2%)，-多西环素<1%（国标2%）盐酸多西环素原料药由于生产工艺不同，使其杂质和稳定性差异较大，易引起毒性物质-多西环素和美他环素含量超标 2优选的辅料：参考国外兽药制剂，选用进口食品级载体，水溶性好，不易吸潮，均匀度好 3优化的配伍：使用特殊佐剂，使其不被金属离子络合，提高四环素类的稳定性，降低了药物对水质的要求 4优良的工艺：采用固体分散技术，极大提升产品稳定性；溶出度更高，提高了药物生物利用度