酒石酸美托洛尔择时缓释微丸的制备及体外释放

第 8卷 第 3期 中 国 药 剂 学 杂 志 Vol. 8 No. 3 2010 年 5 月 Chinese Journal of Pharmaceutics May 2010 p. 74 收稿日期: 2010-01-13 作者简介：余超(1985-), 女(汉族), 四川乐山人, 硕士研究生, E-mail yuchaoxiaomao@sina.com；程刚(1963-),男 (汉族), 辽宁康平人, 教授, 博士生导师, 主要从事口服缓控释制剂及其药动学研究, Tel.024-23986326, E-mail chenggang63@hotmail.com。 文章编号：(2010)03-0074-07 酒石酸美托洛尔择时缓释微丸的制备 余 超，邹梅娟，王 悦，史一杰，程 刚 （沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016） 摘要：目的 制备酒石酸美托洛尔择时缓释微丸并研究该制剂的体外释药影响因素。 采用 Eudragit® NE 30D为缓释层包衣材料制备缓释丸芯，水溶胀性材料交联羧甲基纤维素钠为内包 衣溶胀层，乙基纤维素水分散体 Surelease为外包衣控释层对缓释丸芯进行包衣，制备择时缓释 微丸，并考察处方因素和溶出条件对药物释放的影响。结果 缓释层材料类型和包衣增重、溶胀 层包衣增重和控释层包衣增重对该择时缓释微丸的释药时滞和释放速率具有显著影响，药物释 放情况不受介质 pH值和溶出转速的影响。 关键词：药剂学；酒石酸美托洛尔；择时起释；缓释；时滞 中图分类号：R 94 文献标志码：A 随着人口老龄化不断加剧，心血管疾病已逐渐升至为威胁人类健康的“第一杀手”。时辰药理学 研究表明，睡醒时患者体内的儿茶酚胺及皮质醇浓度水平逐渐升高并维持至中午，故高血压、心绞 痛及其他心血管疾病的发作具有“日高夜低”的特点，常在清晨发作，不仅症状加重甚至可能导致 死亡[1-2]。因此传统的零级或一级释药系统已经无法满足临床治疗的需要，定时定量释药的口服择时 给药系统[3-4]（oral chronopharmacological drug delivery system）应运而生，如 Searle公司与 Alza公司 合作，采用渗透泵片制备新技术制成的维拉帕米择时释药系统；加拿大释药公司 Biovail公司研发的 一日 1次用盐酸地尔硫卓择时控释片。 酒石酸美托洛尔[5]（metoprolol tartrate，MT）是一种常用的 β1-受体阻滞剂，为治疗高血压、心 绞痛、心肌梗死的首选药物之一。本文作者以酒石酸美托洛尔为模型药物，经挤出滚圆制成载药丸 芯，然后采用 3 层膜（分别为缓释层、溶胀层和控释层）包衣技术制备成择时缓释微丸。该制剂临 睡前服用，间隔 3.0～4.0 h后于次日凌晨开始缓慢释放药物，使疾病得到更好地控制。 1 仪器与材料 BS110S精密天平（德国赛多利斯仪器公司），SUNG-150型电子天平（厦门恒协电子衡器 有限公司），Unico UV-2000型紫外-可见分光光度计（上海丽度电子科技发展有限公司），JBZ-300 型多功能微丸包衣造粒机（辽宁医联新药技术研究所），ZRD6-B型药物溶出度仪（上海黄海药检仪 器厂），JHQ-100型流化沸腾颗粒包衣机（辽宁医联新药技术研究所），KQ-100型超声波清洗器（昆 山市超声仪器有限公司），101-1A型数显式电热恒温干燥箱（上海阳光实验仪器有限公司）。 酒石酸美托洛尔（上海定康医药化工有限公司，批号：081201），Eudragit® NE 30D（德国 Degussa 第 3期 余 超等：酒石酸美托洛尔择时缓释微丸的制备 75 公司），微晶纤维素（microcrystalline cellulose，MCC，常熟市药用辅料有限公司），交联羧甲基纤维 素钠（Ac-Di-Sol®，美国 FMC公司），羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC， 上海卡乐康包衣技术有限公司），乙基纤维素水分散体（surelease，上海卡乐康包衣技术有限公司）， 磷酸钠（汕头市西陇化工厂有限公司），浓盐酸（沈阳经济技术开发区试剂厂）。 2 方法与结果 2.1 择时缓释微丸的设计原理 本文作者采用包 3层衣膜的方式制备择时缓释微丸，此系统的结构模型如图 1。 Fig.1 Diagram of the pellet structure 该系统的释药机理为外层控释包衣为惰性高分子材料，不溶于水，但水分可以渗透进入，当内 层的溶胀材料羧甲基纤维素钠（carboxyl methyl cellulose sodium，简称 CMC-Na）吸水膨胀到一定程 度，就会将外控释层胀破，此后药物的缓慢释放就主要由缓释包衣层控制。 2.2 择时缓释微丸的制备 2.2.1 缓释丸芯的制备 取适量MCC与MT按质量比为 2:1混合均匀，加适量水作为润湿剂制备软材，经挤出机筛板（孔 径为 0.8 mm）挤出，条状物料置滚圆机内，调节转速和滚圆时间，使颗粒完全滚圆。取出微丸，于 40 ℃干燥至恒定质量，筛分 710～850 µm微丸；称取处方量的 Eudragit® NE 30D，加水配制成聚合 物含量质量分数为 10%的包衣液，对制得的载药丸芯进行包衣。工艺条件如下：包衣温度为 23～25 ℃，鼓风频率为 34 Hz，喷枪喷气压力为 0.1 MPa，喷液速率为 0.7 mL·min-1。包衣结束后，缓释丸 芯置 40 ℃烘箱中老化 24 h。 2.2.2 择时缓释微丸的制备 将“2.1.1”条所得的缓释丸芯置于微型流化床中，出口温度为（40±2）℃，喷液速率为 1 mL·min-1， 鼓风机频率为 35 Hz，以底喷方式进行喷液包衣。将 Ac-Di-Sol® (质量浓度为 5 g·L-1 )与 HPMC（黏合 剂，质量浓度为 1 g·L-1）分散于水中作为内层（溶胀层）包衣液，乙基纤维素水分散体（surelease， 质量分数为 15%)为外层(控释层)包衣液，在持续搅拌下进行包衣。每次包衣结束后经流化干燥 15 min， 包衣完成后置 40 ℃烘箱中干燥 2 h，即得。 2.3 含量测定方法的建立 2.3.1 测定波长的选择 称取MT适量，用水配制成 100 mg·L-1的溶液，按紫外分光光度法（《中华人民共和国药典》2005 Pellet core Sustained release layer Swelling layer Controlling layer 76 中 国 药 剂 学 杂 志 第 8卷 版二部附录 IVA）在 200～400 nm波长范围内进行扫描。同时将制剂处方最大量辅料按以上方法配 制成适当浓度的溶液，超声过滤后进行扫描。结果表明MT的水溶液在 274 nm和 224 nm波长处有 2个吸收峰，且辅料在此无吸收干扰，故选择 274 nm作为测定波长。 2.3.2 标准曲线的建立 精密称取MT 50 mg，置于 50 mL容量瓶中，用蒸馏水溶解并稀释至刻度，配制成 1 g·L-1的储 备液；分别精密吸取储备液 0.5、2.0、3.5、5.0、6.5、8.0 mL置于 50 mL容量瓶中，用蒸馏水稀释 至刻度，摇匀，照紫外分光光度法在 274 nm处测定吸光度，以吸光度 A对质量浓度 ρ(mg·L-1)进行 线性回归，得回归方程：A=0.004 1 ρ-0.001 1，r=0.999 9。结果表明，MT在 10.0～160.0 mg·L-1内， 吸光度与质量浓度呈良好线性关系。 2.3.3 含量测定方法 取 10个剂量的酒石酸美托洛尔胶囊，将内容物取出后研细，精密称取适量（约相当于酒石酸美 托洛尔 0.1 g），置 100 mL容量瓶中，加水适量使酒石酸美托洛尔溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过， 精密量取续滤液 5 mL置 50 mL容量瓶中，加水至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法在 274 nm处 测定吸光度，代入相应标准曲线求算酒石酸美托洛尔含量。 2.3.4 精密度与回收率试验 精密称取MT及相应处方量的辅料（配制高、中、低 3个浓度）于 50 mL容量瓶中，加入一定 量水，超声 15 min后定容，摇匀并过滤。取续滤液于 274 nm波长下分别测定吸光度，每个浓度配 制 3 个样品，平均回收率分别为 98.1%、98.6%、97.4%，日内精密度 RSD 分别为 0.98%、1.03%、 0.93%，日间精密度 RSD分别为 1.53%、1.24%、1.35%，辅料对MT的测定无干扰。 2.4 释放度测定 按《中华人民共和国药典》2005版二部附录 XD释放度测定法第二法，采用溶出度测定法第一 法装置。精密取适量微丸（含MT 100 mg）于转篮中，转速为 100 r·min-1，介质温度为（37±0.5）℃。 释放介质在前 2 h为 0.1 mol·L-1盐酸溶液 750 mL，2 h后加入 0.2 mol·L-1磷酸钠溶液 250 mL，调 pH 值为 6.8。在预定的时间间隔内取样 10 mL，取续滤液于 274 nm处测定吸光度，并即时在溶出杯中 补充介质 10 mL。每个批次样品做 3个平行实验，取各组的平均值计算不同时间的累积释放率。 2.5 释药影响因素考察 2.5.1 缓释层包衣材料类型和包衣增重对药物释放的影响 取一定量的载药丸芯，分别用 Surelease和 Eudragit® NE 30D作为包衣材料制备缓释丸芯，进行 释放度的测定。采用 Surelease时，包衣增量分别为 10%、25%和 40%；采用 Eudragit® NE 30D时， 包衣增量分别为 6%、8%和 10%，结果见图 2、3。 第 3期 余 超等：酒石酸美托洛尔择时缓释微丸的制备 77 ◆—10%；■—25%；▲—40% Fig.2 Effects of coating level of Surelease on the release profiles of the pellets ◆—6%；■—8%；▲—10% Fig.3 Effects of coating level of Eudragit® NE 30D on the release profiles of the pellets 酒石酸美托洛尔的水溶性很好，为了在时滞后得到较好的缓释效果，故采用包不溶性薄膜衣的 方法制备缓释丸芯。本文作者分别采用 Surelease和 Eudragit® NE 30D作为缓释层包衣材料，由图 2、 3可以看出，对于 2种包衣液，随着包衣增量的增加，药物的释放度均减少。比较 Surelease和 Eudragit® NE 30D，要达到相同的缓释效果，Surelease所需要的包衣增量远大于 Eudragit® NE 30D。故选择缓 释层包衣材料为 Eudragit® NE 30D，包衣增量为 8%。 2.5.2 溶胀层包衣增重对药物释放的影响 保持缓释层 Eudragit® NE 30D包衣增量 8%、控释层 Surelease包衣增量 20%不变，改变溶胀层 Ac-Di-Sol®的包衣增量，使其分别为 20%、30%和 40%，制备择时缓释微丸，进行释放度的测定，结 果见图 4。 78 中 国 药 剂 学 杂 志 第 8卷 ■—20%;◆—30%;▲—40% Fig4 Effects of coating level of swelling layer on the release profiles of the pellets 实验结果表明，保持缓释层 Eudragit® NE 30D的包衣增量为 8%，控释层 Surelease的包衣增量 为 20%，当溶胀层 Ac-Di-Sol®的包衣增量为 20%时，释药时滞为 4 h，累积释放率达 80%所需的时间 为 9 h；当溶胀层 Ac-Di-Sol®的包衣增量为 30%时，释药时滞为 3 h，累积释放率达 80%所需的时间 为 8 h；当溶胀层 Ac-Di-Sol®的包衣增量为 40%时，释药时滞为 1 h，累积释放率达 80%所需的时间 为 6 h。即当缓释层和控释层包衣增量一定时，释药时滞会随着溶胀层包衣增量的增加而减少，释药 速率则会随着溶胀层包衣增量的增加而加快。 2.5.3 控释层包衣增重对药物释放的影响 保持缓释层 Eudragit® NE 30D包衣增量为 8%、溶胀层 Ac-Di-Sol®包衣增量为 30%不变，改变控 释层 Surelease的包衣增量，使其分别为 20%、30%和 50%，制备择时缓释微丸，进行释放度的测定， 结果见图 5。 ◆—20%;■—30%;▲—50% Fig.5 Effects of coating amounts of the controlling layer on the release profiles of the pellets 结果表明，保持缓释层 Eudragit® NE 30D包衣增量 8%、溶胀层 Ac-Di-Sol®包衣增量为 30%不变， 当控释层 Surelease的包衣增量为 20%时，释药时滞为 3 h，累积释放率达 80%所需的时间为 8 h；当 控释层 Surelease的包衣增量为 30%时，释药时滞为 4 h，累积释放率达 80%所需的时间为 9 h；当控 释层 Surelease的包衣增量为 50%时，释药时滞为 7 h，14 h时的累积释放率只有 15%。即当缓释层 第 3期 余 超等：酒石酸美托洛尔择时缓释微丸的制备 79 和溶胀层包衣增量一定时，释药时滞会随着控释层包衣增量的增加而增加，释药速率则会随着控释 层包衣增量的增加而减少，并且当控释层包衣增量达到一定程度时，溶胀层产生的溶胀力，已不足 以胀破外层控释层，药物将表现为极其缓慢的释放。 2.5.4 溶出介质对药物释放的影响 按照缓释层 Eudragit® NE 30D 包衣增量为 8%，溶胀层 Ac-Di-Sol®包衣增量为 30%，控释层 Surelease的包衣增量为 30%的处方，制备择时缓释微丸，分别在水、0.1 mol·L-1盐酸和 pH6.8磷酸 盐缓冲液中测定释放度，结果见图 6。 ◆—Water;■—0.1 mol·L-1 HCL;▲—pH 6.8 PBS Fig.6 Effects of different dissolution media on the release profiles of the pellets 由图 6可以看出，在水、0.1 mol·L-1盐酸和 pH6.8磷酸盐缓冲液中，药物的释放度没有显著性差 异，即该择时缓释微丸的释放不依赖于介质的 pH值。 2.5.5 溶出转速对药物释放的影响 选择缓释层 Eudragit® NE 30D 包衣增量为 8%，溶胀层 Ac-Di-Sol®包衣增量为 30%，控释层 Surelease包衣增量为 30%的微丸，采用《中华人民共和国药典》2005版二部附录 XC溶出度第一法 装置，使转速分别为 50、75、100 r·min-1，照“2.3”条方法测定微丸的释放情况，结果见图 7。 ◆—50 r·min-1；■—75 r·min-1；▲—100 r·min-1 Fig.7 Effects of rotation speed on the release behaviors of the pellets 由图 7可以看出，转速对药物的释放没有显著影响。 80 中 国 药 剂 学 杂 志 第 8卷 3 讨论 作者采用包 3层衣膜的方法来制备择时缓释微丸，这 3层衣膜分别为缓释层、溶胀层和控释层。 以 Eudragit® NE 30D为缓释层包衣材料制备缓释丸芯，缓释丸芯外包裹以 Ac-Di-Sol®为溶胀材料制 备的溶胀层和以 Surelease为包衣材料制备的控释层[6]。通过这 3层的相互作用，达到一定的时滞后 再缓慢释放药物的目的。 实验中作者采用乙基纤维素水分散体 Surelease作为控释层包衣材料，相对于有机溶剂包衣，水 分散体具有很多的优点，像对环境无污染、包衣过程花费的时间较少、不需要专门的溶剂回收利用 装置等等。Surelease为具氨气味含质量分数为 25%的固体粒子的乙基纤维素水分散体，本身含有稳 定剂和增塑剂，使用时只需用水稀释质量分数为 8%～15%即可，使用方法简单，成膜性好。总之， 调节缓释层、溶胀层和控释层的包衣增量，将调节制剂的释药时滞和释药速率。 参考文献： [1] 何绍雄.时辰药理学和时辰治疗学[M].天津：科学技术出版社，1998.99. [2] LEMMER B. Circadian rhythms and drug delivery[J].Controlled Release,1991,16(1-2):63-74. [3] 张静,平其能.口服择时释药系统[J].药学进展，1999，23(5)：265. [4] 郭涛.介绍几种定时释药系统研究近况[J].中国药师，1999，2(5)：236. [5] 马培奇.心血管疾病治疗药物的发展现状及其研发动态[J].中国制药信息,2001,8(17):1-6. [6] SUNGTHONGJEEN S, PUTTIPIPATKHACHORN S. Development of pulsatile release tablets with swelling and rupturable layers[J].Controlled Release,2004,95(2):147-159. Preparation and characterization of metoprolol tartrate controlled-onset sustained-release pellets YU Chao, ZOU Mei-juan, WANG Yue, SHI Yi-jie, CHENG Gang (School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China) Abstract：Objective To prepare metoprolol tartrate controlled-onset sustained-release pellets and investigate the factors influencing its in vitro release behavior. Methods The pellets prepared by extrusion-spheronization technology were coated with Eudragit® NE 30D as the sustained release layer, swelling material Ac-Di-Sol® as the swelling layer and ethylcellulose aqueous dispersion as the controlled release layer. Results The coating levels of sustained release layer, swelling layer, controlled release layer and the coating material of sustained release layer could influence the release behavior significantly. The rotating speed and dissolution media had little influence on the release behavior. Key words：pharmaceutics; metoprolol tartrate; controlled-onset; sustained-release; lag time (责任编辑 吕向一)