33肺血栓栓塞症的溶栓治疗

·继续教育园地 (危重病医学系列第 33 讲) · 作者单位 :100020 首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸 疾病研究所 肺血栓栓塞症的溶栓治疗 翟振国 　秦志强 　王辰 　　肺血栓栓塞症 ( PTE) 已经构成了一个国际性的医疗保 健问。如果能够早期诊断 ,及时有效地治疗可以减少其致 死、致残率。急性 PTE 的治疗除了一般的临床处理和基础 的呼吸循环治疗外 ,有多种可供选择 ,如抗凝治疗、溶栓 治疗、介入治疗及外科手术等。对 PTE 适宜的治疗选 择应考虑个体化因素 ,并对以下几个因素综合 :栓塞面 积的大小、血流动力学状态、基础疾病、基础的心肺功能状 态、年龄、并发症、合并症、每种治疗方法的适应证和禁忌证 等。对于大面积 PTE 和具有血流动力学改变的次大面积 PTE患者 ,溶栓治疗是最佳的选择 ,溶栓治疗可迅速溶解部 分或全部血栓 ,恢复肺组织再灌注 ,减小肺动脉阻力 ,降低肺 动脉压 ,改善右室功能 ,改善机体氧合 ,降低 PTE 患者的病 死率和复发率。但应对患者情况进行审慎的评估 ,并做好溶 栓治疗的充分准备。目前对 PTE 的治疗 ,特别是溶栓治疗 仍有很多不规范的方面 ,突出体现在对于溶栓治疗的适应证 和禁忌证缺乏准确评价 ,对于溶栓后的序贯抗凝治疗缺乏正 确的认识 ,缺乏在对凝血功能监测的情况下进行药物剂量调 整的意识等。 一、国内外 PTE溶栓治疗的情况 早在 20 世纪 60 年代国外就有关于 PTE 溶栓治疗的零 星报道 ,在 1977 年和 1978 年美国食品药物管理局先后批准 链激酶 (SK)和尿激酶 (U K)用于 PTE的治疗 ,但当时却很少 使用。在随后的一系列临床试验研究中 ,使 PTE 溶栓疗法 变得更安全、有效和简便易行。我国在 20 世纪 80 年代末逐 渐开展了急性 PTE 溶栓治疗 ;1997～1999 年“急性 PTE 尿 激酶溶栓和栓复欣抗凝多中心临床试验”研究后 ,溶栓疗法 开始普及 ;特别是 2001 年 5 月中华医学会呼吸病学分会发 表了《肺血栓栓塞症诊断和治疗指南 (草案)》和在大连召开 了第一届全国肺栓塞会议 ,并在总结国内外溶栓治疗经验的 基础上 ,结合国人的特点 ,制定了我国的 PTE 溶栓推荐方 案 ,对 PTE溶栓治疗的适应证和禁忌证作了规定。为了进 一步提高国内医生的规范化诊疗意识 ,2002 年 8 月中华医 学会呼吸病学分会在山西太原召开了肺血栓栓塞症规范化 诊断和治疗学习班暨全国肺栓塞防治协作组工作会议 ,规范 化的溶栓方案首先在协作组医院范围内得以推行。就总的 发展趋势来看 ,急性 PTE 溶栓方案越来越安全、方便、有效 和规范化 ,便于临床广泛推广应用。 二、PTE溶栓治疗的适应证和禁忌证 1.溶栓治疗的适应证 :溶栓治疗主要适用于大面积 PTE病例 ,即出现因栓塞所致休克和 (或) 低血压的病例 ;对 于次大面积 PTE ,即血压正常但超声心动图显示右室运动 功能减退的病例 ,若无禁忌证可以进行溶栓 ;对于血压和右 室运动均正常的非大面积 PTE病例不推荐进行溶栓。 2. 溶栓治疗的绝对禁忌证 :溶栓治疗的绝对禁忌证有活 动性内出血 ;近期自发性颅内出血。相对禁忌证有 : 2 周内 的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿 刺 ;2 个月内的缺血性中风 ;10 d 内的胃肠道出血 ;15 d 内的 严重创伤 ;1 个月内的神经外科或眼科手术 ;难于控制的重 度高血压 (收缩压 > 180 mm Hg ,舒张压 > 110 mm Hg) ;近期 曾行心肺复苏 ;血小板计数低于 100 000/ mm3 ;妊娠 ;细菌性 心内膜炎 ;严重肝肾功能不全 ;糖尿病出血性视网膜病变等。 对于大面积 PTE ,因其对生命的威胁极大 ,上述绝对禁忌证 应被视为相对禁忌证。 三、溶栓药物的药理作用和常用的 PTE溶栓治疗方案 1.溶栓药物可直接或间接将血浆蛋白纤溶酶原转变为 纤溶酶 ,迅速裂解纤维蛋白 ,使血块溶解 ;同时可通过清除和 灭活凝血因子 Ⅱ、Ⅴ和 Ⅷ,干扰凝血作用。血栓溶解后纤维 蛋白和纤维蛋白原的降解产物增多 ,抑制纤维蛋白原向纤维 蛋白转变并干扰纤维蛋白的聚合 ,进一步发挥抗凝效应。 2.常用的溶栓药物有尿激酶 (U K) 、链激酶 (SK) 和重组 组织型纤溶酶原激活剂 (rt2PA) 。三者溶栓效果相仿 ,U K是 从人尿或培养的人胚肾细胞分离所得 ,无抗原性 ,直接将纤 溶酶原转变成纤溶酶 ,发挥溶栓作用 ; SK 具有抗原性 ,6 个 月内重复使用 ,可引起严重的过敏反应 ; rt2PA 是最新的溶 栓剂 ,用各种细胞系重组 DNA 技术生产 ,亦无抗原性。临床 上可根据实际情况选用。 3. PTE 溶栓治疗方案 : 美国 FDA 批准的 PTE 溶栓治 疗方案 :SK负荷量 250 000 IU/ 30 min ,继以 100 000 IU/ h , 持续 24 h 静脉滴注 ; U K负荷量 4 400 IU·kg - 1/ 10 min - 1 , 继以 4 400 IU/ kg/ h ,持续静脉滴注 ,12～24 小时 ; rt2PA 100 mg/ 2 h ,持续静脉滴注。2000 年召开的第 6 次美国胸科医 师学院 ( ACCP)抗血栓共识会推荐方案 : SK负荷量 250 000 IU ,继以 100 000 IU/ h ,24 h ;U K负荷量 4 400 IU/ kg ,继以 2 200 IU/ kg/ h , 12 h ; rt2PA 100 mg/ 2 h。目前尚无实验研 究确定完全适用于国人的溶栓药物剂量。参照欧美的推荐 方案 ,中华医学会呼吸病学分会制定了国人的 PTE 溶栓推 荐方案 : U K 12 h 溶栓方案 :负荷量 4 400 IU/ kg ,静注 10 min ,随后以 2 200 IU·kg - 1·h - 1持续静滴 12 h ;另可考虑 2 ·498· 中华医学杂志 2003 年 5 月 25 日第 83 卷第 10 期　Natl Med J China , May 25 , 2003 , Vol 83 , No. 10 小时溶栓方案 :以 20 000 IU·kg 量持续静滴 2 h。SK负荷量 250 000 IU ,静注 30 min ,随后以 100 000 IU/ h 持续静滴 24 h。SK具有抗原性 ,用药前需肌注苯海拉明或地塞米松 ,以 防止过敏反应。rt PA 50～l00 mg 持续静脉滴注 2 h。 四、PTE溶栓治疗过程注意事项 1.溶栓治疗宜高度个体化。溶栓时间窗一般定为 14 d 以内 ,但鉴于可能存在血栓的动态形成过程 ,对溶栓的时间 窗不作严格规定。溶栓应尽可能在 PTE 确诊的前提下慎重 进行。对有溶栓指征的病例宜尽早开始溶栓。 2.使用 U K、SK溶栓期间勿同用肝素。对以 rt PA 溶栓 时是否需停用肝素无特殊要求。溶栓治疗结束后 ,应每 2～ 4 h 测定一次凝血酶时间 ( PT) 或活化部分凝血激酶时间 (APTT) ,当其水平低于正常值的 2 倍 ,即应重新开始规范的 肝素治疗。溶栓后应注意对临床及相关辅助检查情况进行 动态观察 ,评估溶栓疗效。 3.溶栓治疗的主要并发症为出血。用药前应充分评估 出血的危险性 ,必要时应配血 ,做好输血准备。溶栓前宜留 置外周静脉套管针 ,以方便溶栓中取血监测 ,避免反复穿刺 血管。确需穿刺深静脉时以动脉法穿刺 ,压迫外周静脉穿刺 点的略上游 (远心端)以防止局部出现血肿。 五、急性 PTE溶栓治疗的具体实施 11 对疑诊患者选择合理的检查措施明确诊断 :必须确 定诊断为 PTE ,溶栓治疗才能实施。对于临床疑诊 PTE 患 者可考虑选择以下确诊方法 :螺旋 CT 或电子束 CT 肺动脉 造影 (CTPA) 、放射性核素肺通气/ 灌注显像、肺动脉造影 (PAA) 、磁共振肺动脉造影 (MRPA) 、超声心动图有 PTE 的 直接征象。至少具有以上确诊检查方法中一项阳性结果方 可诊断 PTE。在临床上 ,如果患者病情严重 ,不允许搬动去 做进一步检查 ,或者是医院无确诊的必要设备 ,应尽量争取 完善检查 ,并依靠临床做出评估 ;在家属知情同意的前提下 , 可考虑溶栓治疗。 21 溶栓疗效的评价 :影响急性 PTE 溶栓疗效的因素主 要包括 :发病到溶栓治疗开始的时间 ,时间越短 ,效果越好 ; 栓子的新老成份与性质 ,新鲜血栓效果好 ,炎症性栓子效果 较差 ;因高凝状态或制动引起的血栓形成效果较好 ;肺动脉 堵塞程度、范围和部位等均能溶栓疗效。溶栓治疗有效的主 要指标是 :呼吸困难等症状好转 ,心率 ,血压 ,脉压等血流动 力学指标好转 ,动脉血气分析显示机体氧合改善 ,急性右心 室扩张的表现减轻 ,胸部 X线平片改善 ;最有价值的疗效评 价指标是具有确诊性质技术与方法的参数变化 ,如超声心动 图、核素肺灌注显像、CTPA、肺动脉造影等栓塞直接征象的 改善。 31 溶栓疗法的并发症 :溶栓治疗最常见的并发症是出 血 ,平均为 5 %～7 % ,致死性出血的发生率约为 1 % ,颅内出 血发生率为 112 % ,约半数死亡 ;腹膜后出血隐匿 ,多表现为 原因不明的休克 ;肺动脉造影股静脉穿刺部位 ,多形成血肿。 另外较少见的并发症包括发热、过敏反应 ,栓塞复发 ,DV T 脱落等 ,在临床上应引起重视。 六、某些特殊情况下溶栓治疗应注意的问题 1. DV T2PTE并存时血栓特点的复杂性 :具有基础 DV T 病变的患者并发急性 PTE 时 ,并不一定是新鲜血栓 ,CTPA 或超声检查可以提示血栓的新旧程度 ,此时栓塞往往与血栓 形成并存 ;在治疗 PTE的同时需顾及 DV T 问题。国内研究 资料显示 PTE 的栓子 70 %～90 %来源于下腔静脉系统 (下 肢和盆腔静脉)的血栓脱落 , PTE 的溶栓治疗多已能兼顾到 DV T 的治疗。在 2000 年第六次 ACCP 抗血栓形成疗法共 识会上 ,专家建议 DV T 溶栓方案与 PTE 用法相同 ,给药时 间可能要适当延长。继以肝素和华法令抗凝治疗 ,通常 3～ 6 个月。因溶栓治疗可能使深静脉血栓栓子脱落 ,发生或复 发 PTE ,为预防可置入临时的下腔静脉滤器 ,10～14 d 取出。 2. PTE二次溶栓问题 : 急性 PTE 溶栓治疗通常情况下 只需进行一次即可取得较为理想效果 ,对于二次溶栓问题目 前尚无统一的。如溶栓后原正常肺组织新出现较大面 积 PTE ,或发病时间较短 ,溶栓效果不满意 ,无介入治疗条 件 ,首次溶栓又无出血并发症时 ,可考虑行二次溶栓。重复 溶栓应在首次溶栓复查后 (通常在第一次溶栓结束后 24 h) 出现上述情况时进行。但如果临床症状改善 ,客观检查结果 改善不理想 ,应慎重选择二次溶栓。二次溶栓剂量通常小于 首次用量 ,可用 U K或 rt2PA ,可与首次同药 ,也可更换另一 种 ,但如第一次用的是 SK ,则第二次用药不能继续使用 SK , 应更换为 U K或 rt2PA。二次溶栓的适应证需要进一步的临 床研究加以明确。 3. PTE并发咯血的溶栓治疗 : PTE 并发咯血可能是由 于肺组织坏死出血 ,也可能由于肺组织坏死后支气管动脉出 血。咯血多发生在外周较小肺动脉栓塞 ,病情通常较轻 ,血 流动力学稳定 ,不一定都需要溶栓治疗 ,一般抗凝治疗即可 满足。但当大面积 PTE并发咯血 ,或溶栓抗凝后 PTE 复发 伴咯血 ,出现以下几种情况可以考虑进行溶栓 :大面积 PTE 伴血流动力学改变 ;原有心肺疾病的次大面积 PTE 伴有循 环衰竭者 ;无溶栓禁忌证或潜在性出血疾病者 ;征得家属知 情同意 ,并在《知情同意书》上签字。此时应常规配血 ,准备 新鲜冷冻血浆和对抗纤溶酶原活性的药物。 41 妊娠并发急性 PTE 的溶栓治疗 :妊娠是溶栓治疗的 相对禁忌 ,溶栓治疗一般只用于妊娠合并血流动力学不稳定 的大面积 PTE患者。常用溶栓剂为 SK、U K、r2t PA ,用法与 非妊娠者相同。对于经溶栓和抗凝治疗后效果不明显、肺动 脉压力仍明显升高、心功能较差和不能耐受长期抗凝治疗的 孕妇建议终止妊娠。当分娩时 ,除非患者濒临死亡而又不能 立即进行外科手术 ,不能进行溶栓治疗。 51 溶栓过程中应注意与冠状动脉血栓进行区别 : PTE2 DV T 属静脉血栓范畴 ,其发生与机体高凝状态、血流淤滞等 因素密切相关 ,与冠状动脉血栓有着本质的差别 ,后者属动 脉血栓范畴 ,其形成与血小板密切相关 ,正确了解二者的差 别有助于治疗策略的选择。 61 关于右心血栓的溶栓问题 ; PTE 并发右心血栓发生 率因病例构成不同和检查诊断手段不同而异 ,波动在 3 %2 ·598·中华医学杂志 2003 年 5 月 25 日第 83 卷第 10 期　Natl Med J China , May 25 , 2003 , Vol 83 , No. 10 23 %之间。有人统计已经发表的文献资料 , PTE 并发右心 血栓发生率为 9 % ,98 %的右心血栓都同时存在有 PTE。右 心血栓根据其形态分为 A 型和 B 型两种。A 型血栓细长 , 多见于右心房 ,随心脏收缩运动而活动 ,常常进入右心室。 该型患者的近期 ( ≤8 d)死亡率为 44 %。B 型血栓起源于右 心室 ,血栓形态较小 ,呈圆形或椭圆形 ,多与右心室易栓倾向 有关 ,如充血性心衰、起搏器电极或心室内异物等。A 型右 心血栓必须积极治疗 ,已经明确 ,合并右心血栓的 PTE 患者 溶栓治疗生存率明显高于抗凝治疗 ,与外科治疗的生存率相 近。虽然 B 型右心血栓患者的抗凝治疗、溶栓治疗和外科处 理三种疗法之间的生存率相近 ,考虑到右心血栓绝大部分合 并有 PTE ,仍主张溶栓治疗。 71 关于 PTE导致心跳骤停的溶栓问题 :症状出现后 1 h 出现猝死的 PTE 患者大多归因于大面积 PTE 导致的急性 心外梗阻 ,因此及时解除心外梗阻是抢救治疗的关键。若经 过常规心肺复苏效果不理想 ,而且在临床上往往难以判断心 跳骤停的原因 ,病情不允许做确诊的相关检查 ,可以在征得 家属知情同意的情况下行紧急溶栓治疗。 中华医学会呼吸病学分会制定的 PTE 溶栓推荐方案主 要参照欧美的推荐方案 ,目前尚未确定完全适用于国人的溶 栓药物剂量。我国尚需进行大规模前瞻性多中心临床试验 (RCT)探索适于国人的溶栓方案。国家“十五”科技攻关课 题 ———PTE规范化诊断与治疗目前顺利开展 ,其主要任务 之一即期望能得到国人关于 PTE的有效的溶栓与抗凝治疗 方案。 思考题 : 　1. 简述 PTE溶栓治疗的适应证和禁忌证。 　2. PTE溶栓治疗过程中应该注意哪些问题 ? (收稿日期 :2003204229) (本文编辑 :高健) ·读者·作者·编者· 本刊“疑难病例析评”栏目征稿 　　根据广大读者的建议 ,《中华医学杂志》自 2001 年第 1 期开辟“疑难病例析评”栏目 ,希望通过对疑难、复杂或罕见 病例的析评 ,交流临床工作经验 ,帮助临床医生掌握科学的 临床思维方式 ,提高多学科综合分析判断能力 ,进而提高医 疗水平。论文的主要结构分“病历摘要”和“分析与讨论”两 部分 ,先后发表在本刊序号相邻的两期杂志上 ,以给读者留 下较为充裕的思考时间。与本刊“临床病理讨论”栏文稿的 不同之处为 : (1)作者在文题下署名 ,而非仅在文末注明由何 人整理 ,作者拥有本文的著作权。(2)“分析与讨论”部分不 采用依次发言的形式 ,而由作者系统归纳 ,形成思路清晰、条 理清楚、分析得当、科学性强的原创性临床论文。论文性质 等同于本刊“论著”。(3)所分析的病例不一定都具备病理检 查结果 ,但必须经科学手段确诊。 11 病例选择 : (1)疑难病例 ,特别是涉及多学科、多领域 的疑难病例。(2) 误诊且有经验教训的病例。(3) 诊断已经 明确 ,但病情危重或有诸多并发症 ,治疗上甚为棘手的病例。 (4)罕见病例。(5) 其他对临床实践有指导或提示意义的病 例。以上病例须最终获得明确诊断或成功治疗 ,临床资料应 齐全 ,能提供实验室、影像学和/ 或病理确诊证据。 21 写作格式 :文题可用主要症状、体征或诊断命题 ,各 短语之间用一字线连接。正文分“病历摘要”和“分析与讨 论”两部分。“病历摘要”部分 :交代清楚病人主诉、病史 (包 括既往史) 、作者接诊后的诊治经过等。应提供必要的实证 图片。字数以不超过 1 000 字为宜 (不包括图片) 。“分析与 讨论”部分 :要求逻辑性强 ,条理清楚 ,能较好地体现正确的 临床思维 ,对读者的临床工作有实际借鉴意义。重点部分可 采用序号标示法 ,以突出层次。写作上应满足以下要求 : (1) 开门见山 ,首先说明本例需要从哪几个方面讨论 ; (2) 写清诊 断和治疗思路 ,如何发现并优先处理疾病的关键问题 ; (3) 写 清鉴别诊断要点 ,通过什么手段排除相关疾病 ; (4) 给出本例 的最后诊断和诊断依据 ; (5)若为误诊 ,则总结经验教训 ; (6) 若为罕见病 ,则介绍目前国内外的最新进展 ; (7)列出相关的 国内外主要参考文献。字数以控制在2 000～2 500字为宜。 更正 本刊 2003 年第 5 期第 436 页右栏第 18 行“膀胱肿瘤”应改为“肾肿瘤”特此更正。 ·698· 中华医学杂志 2003 年 5 月 25 日第 83 卷第 10 期　Natl Med J China , May 25 , 2003 , Vol 83 , No. 10