32肺血栓栓塞症的抗凝治疗

·继续教育园地 (危重病医学系列第 32 讲) · 作者单位 :100730 中国医学科学院北京协和医院 肺血栓栓塞症的抗凝治疗 陆慰萱 　　抗凝治疗是急性肺血栓栓塞症 ( PTE) 的基本治疗方法。 主要药物有肝素和华法令。抗血小板药物的抗凝作用不能 满足 PTE或深静脉血栓形成 (DVT)的抗凝要求。 一、抗凝治疗的适应证和 抗凝治疗能预防附加血栓的形成 ,并由于加速内源纤维 蛋白溶解作用使已经存在的血栓缩小甚至溶解 ,但不能直接 溶解已存在的血栓 (结合凝血酶的血栓不受肝素2抗凝血酶 Ⅲ的抑制) 。其适应证是不伴肺动脉高压及血流动力学障碍 的急性 PTE 和非近端肢体 DVT ,高度疑诊 PTE 者 ,对于有溶 栓治疗适应证的确诊急性 PTE 或 DVT患者 ,在溶栓后仍需 序贯抗凝治疗以巩固加强溶栓效果避免栓塞复发。 抗凝治疗的主要禁忌证 :活动性出血、血小板小于 100 × 109/ L 或凝血机制障碍、严重的未控制的高血压大于 180/ 110 mm Hg、严重肝肾功能不全及近期手术史 ,在妊娠头 3 个月 产前 6 周、感染性心内膜炎、心包渗出、动脉瘤、以及消化道 溃疡者不用华法令 (可选用肝素或低分子量肝素) 。当确诊 有急性 PTE时 ,上述情况大多属于相对禁忌证。 PTE可选择下述抗凝治疗方案 :开始时静脉泵入肝素然 后口服华法令 ;或开始时皮下注射低分子量肝素然后口服华 法令 ;整个疗程一直皮下注射低分子量肝素。 二、常用抗凝药物 1.普通肝素 (SH) : 肝素是一种硫化的糖胺聚糖 ,主要通 过与抗凝血酶 Ⅲ(ATⅢ) 结合发挥抗凝作用使凝血因子 Ⅱa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 失活。因子 Ⅹa 的灭活无须与肝素结合。 (1) SH应用方案 :SH 有钙盐、钠盐两种制剂 ,以前者为佳 ,因 在消化道会灭活 ,故采取静脉滴注。持续泵入法较间断滴注 更安全 (出血发生率少)能快速有效肝素化。首剂负荷量 80 U/ kg(或 5 000～10 000 U 静推) ,继之以 18 U·kg - 1·h - 1速度 泵入 ,然后按照 Raschke 计算根据 APTT 调整肝素剂量。 SH用药原则应快速、足量 (因抗凝剂量不足不能阻止血栓扩 大)和个体化。在有效抗凝范围内给予肝素最小剂量 (血浆 肝素浓度为 012～015 U/ ml) ,尽快在最初 24 h 内使 APTT维 持于正常对照值的 115～215 倍 ,在维持有效抗凝 5～7 d 临 床情况平稳后过渡到口服抗凝治疗。大多数患者的足够 SH 抗凝量为 1 000～2 000 U/ h , 但在大面积 PTE ,可因体内肝素 半衰期短清除增加而使肝素用量增大 ,甚至在大于 4 000 U/ h时 APTT仍达不到目标值 ,此时应测定血浆肝素水平。而 在严重 PTE、复发性 PTE 或广泛的髂股深静脉血栓形成 ,抗 凝疗程应至少 10 d 或更长 ,并不能单独用华法令替代。(2) 激活部分凝血活酶时间 (APTT) 的监测 :APTT常作为肝素抗 凝治疗时的监测指标。在 AT达到正常对照值的 115 倍 时称为肝素的起效阈值。达到正常对照值 115～215 倍时是 肝素抗凝治疗的适当范围 ,须强调的是血浆 APTT水平是波 动的 ,一次结果不能预示 24 h 内的情况 ,按每天一次测定结 果 ,将 APTT维持在正常对照组 115 倍的低限治疗范围 (欲减 少出血危险) ,将使复发性 VET危险性增加。因此 ,在调整 肝素剂量应尽量在 210 倍而不是 115 倍 ,特别是在治疗的初 期。对给予很大量肝素的病人由于血浆肝素结合蛋白过多 , 或APTT持续达不到抗凝理想治疗范围者应进行血浆肝素浓 度监测。而在溶栓后的抗凝治疗 ,只有在 APTT降至正常对 照值的 115 倍以下再开始应用。并且不需肝素负荷剂量。 并用链霉素、新霉素、多粘菌素、庆大霉素、头孢菌素、洋地 黄、抗组织胺药物等可减弱肝素作用。 21 低分子量肝素 (LMWH) :LMWH 是 SH 的 短链剂 ,糖 单位数目少于 18 个 ,不能灭活因子 IIa ,但可灭活因子 Xa ,因 此抗 X a 因子 :抗 IIa 因子比例增大。与 SH 相比 ,LMWH 具 有皮下注射药物吸收完全、生物利用度高 ( > 90 %) 、生物半 衰期较长 ,较好的可预测的剂量2效应关系、血小板减少出血 发生率低和一般不需监测凝血指标等特点、因此 ,已成为临 床广泛应用的新抗凝药 ,低分子量肝素使用安全简单疗效更 显著 ,尚可应用 PET 和 DVT 的院外治疗 ,但目前对大面积 PTE的疗效尚无足够资料 ,故适用于非大面积肺栓塞治疗。 由于在静脉血栓栓塞治疗中 LMWH 用量较少 ,在无禁忌证 情况下绝大多数患者使用很安全 ,不需监测血浆抗 Xa 因子 浓度 ,但在非常情况下如重度肥胖者、孕妇、出血高风险者、 药物抗凝强度不易监测者和肾功能不全者 ,特别是肌酐清除 率低于 30 ml/ min 或用量增加时 ,出血危险性增加 ,因此应监 测血浆抗 Xa 因子活性 (维持在 014～110 U/ ml) ,而 APTT ,凝 血酶原时间 (PT) 与 LMWH 的剂量、临床疗效以及出血情况 之间无明显相关关系 ,因此不能作为检测指标。LMWH 对肝 素导致的血小板减少患者禁用 (可能有交叉反应) ,对需要进 行神经麻醉患者也应慎用。 3.维生素 K拮抗剂 :可干扰维生素 K依赖性凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化 ,使这些凝血因子停留在无活性的前体 阶段而达到抗凝目的。(1) 应用方案 : SH 或 LMWH 在治疗 第 1～3 天或达到治疗性 APTT水平后都应口服维生素 K 拮 抗剂作为抗凝维持阶段的治疗 ,以达到最大的抗栓效果防止 血栓形成、血栓栓塞复发。因维生素 K拮抗剂对已活化的 凝血因子无效、起效慢 ,因此不适用于静脉血栓形成的急性 ·608· 中华医学杂志 2003 年 5 月 10 日第 83 卷第 9 期　Natl Med J China , May 10 ,2003 ,Vol 83 , No. 9 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 期。常用的维生素 K拮抗剂方案 : ①华法令 :首剂 3～5 mg 口服 ,维持量 115～310 mg/ d ; ②新抗凝 :第 1 天 2～4 mg ,维 持量 1～2 mg/ d ; ③双香豆素 ,第 1 天 200 mg、第 2 天 100 mg , 维持量 25～75 mg/ d。可根据凝血酶原时间或国际标准化比 值 ( INR) 调整药物剂量 ,华法令等抗凝剂口服 5 d 后效果最 明显 ,最初 3～5 d 口服期内有促凝血可能 ,因此应在使用肝 素 (或 LMWH)稍后开始给药并与肝素合用 4～5 d ,调节剂量 使 INR达 210～310 (抗磷脂综合征 INR215～315)或 PTR 延长 至 115～215 倍时 ,在连续两天达到 210～310 后则可停用肝 素。不可单独使用口服抗凝剂 (华法令) 作为抗凝治疗的开 始 ,在最初 5 d 以内必须用肝素保证抗凝效果 ,并且即使 INR 达到 210 也不能停用肝素。INR 一般用药后第 3 天测定 ,因 为这时才到达稳定的峰值 , INR 在达到治疗水平 2 周内每周 测 2～3 次 ,情况稍稳定后每周监测一次 ,若行长期治疗可每 4 周测 1 次 ,并调整华法令剂量。INR 高于 310 无助于提高 疗效 ,却使出血现象增加。口服抗凝剂的疗程根据 VTE 的 危险因素决定 :低危人群指危险因素属一过性的 (如手术创 伤) ,在危险因素去除后继续抗凝 3 月 ;中危人群指存在手术 以外的危险因素或初次发病找不到明确的危险因素者 ,至少 治疗 6 个月 ;高危人群指反复发生静脉血栓形成者或持续存 在危险因素的患者 ,应该长期甚至终生抗凝治疗 ,这包括恶 性肿瘤、易栓症、抗磷脂抗体综合征、复发性 VTE、慢性血栓 栓塞性肺动脉高压和深静脉血栓后综合征者 ,对放置下腔静 脉滤器者终生抗凝。停用抗凝剂应逐渐减量 ,以避免发生反 跳 ,增加血凝度。(2) 口服抗凝药的监测 : 凝血酶原时间 (PT)是外源性凝血功能的综合检查 ,正常参考值11～13 秒 , 超过正常对照值 3 秒为延长 ,当凝血酶原时间比例 ( PTR) 即 患者 PT(秒) / 正常参比血浆 PT(秒)达到 210～310 ,为口服抗 凝剂 (为华法令) 治疗的理想比值 (正常参考值为 1 ±011) 。 PT测定要求较高的质量控制 ,加入的组织凝血活酶试剂标 有国际敏感指数 ( ISI) ,试剂越敏感 ISI 越接近 110 ,因此现倡 导摈弃用 PT而以国际标准化比率 ( INR) 作为评估口服抗凝 药用量最好的 表达方式 ( INR = PTRISI) 。理想的 INR 维持在 215(210～310) 。当患者存在加强华法令抗凝作用因素时 ,如 口服广谱抗生素、磺胺类药、利血平、西米替丁、甲状腺素或 老年人、肝功能损害时 ,华法令用量益减少 ,反之在口服利福 平、肾上腺皮质激素、苯妥英钠或有甲状腺功能减低时 ,用量 可略增加 ,并应复查 INR。总之许多因素能影响华法令的代 谢作用。凝血酶原活性 ( PA) 可通过查其 PT 的标准曲线得 出 ,也可按下列公式计算 : PA % = [ C2016C ]/ [ T2016C ] × 100 %。C为 PT对照值 ,T为 PT检测值 ,正常参考值为 80 % ～120 % ,PA为对照值 30 %～40 %时为静脉血栓栓塞者口服 抗凝剂较理想的值。 三、特殊情况下的抗凝治疗 1. 妊娠与哺乳 :双香豆素类药物可通过胎盘 ,因此有潜 在的致胎儿畸形的危险。在妊娠的头 6212 周口服华法林 , 10 %～25 %胎儿可发生鼻、骨骺、肢体发育不良、中枢神经和 眼异常。因此妊娠的前 3 个月禁用华法令 ,为了避免胎儿出 血死亡、胎盘剥离在产前 6 周也禁用华法令。肝素不能通过 胎盘使胎儿致病 ,在妊娠期使用是安全的。因此可用至分娩 前 24 h 或规则宫缩开始时。妊娠期因稀释效应 ;肾小球滤 过滤改变 ;肝素结合蛋白增加和胎盘对肝素分解代谢增加 , 使妊娠 4～9 月时肝素需要量增加 (APTT检测可靠性下降 , 有条件测定血浆抗 Xa 因子) ,而临近足月时 ,肝素需减量 ,产 后一旦产科出血停止 ,即给予肝素充分抗凝。华法令及肝素 在母乳中分泌量均极少 ,因此哺乳期间可用华法令。育龄妇 女服用华法令期间需注意避孕。 2. 围手术期 : 肝素抗凝可在大手术后 12～24 h 开始 ,但 不使用首剂负荷量 ,4 h 后检查 APTT。如果手术部位有出血 则应当推迟抗凝治疗。术后抗凝肝素剂量宜比常规量略小。 治疗中应密切观察病人血压、血小板、血红蛋白以及有无出 血情况 ,尤其是手术部位。 四、抗凝治疗可能的并发症 1.出血 :发生率约 3 %～7 % ,是抗凝治疗最重要的并发 征 ,可表现为皮肤紫斑、咯血、血尿或穿刺部位、胃肠道、阴道 出血等 ,此时应查血小板记数和其他凝血指标。出血发生率 随抗凝强度增加而增加 ,出血发生率在 INR310 抗凝剂量是 INR210～310 时的 1 倍 ,当 INR > 410 时的抗凝剂量是发生颅 内出血的最重要危险因素。如果 INR 在治疗范围内发生出 血 ,应排除隐匿恶性肿瘤存在的可能。当患者存在局灶病变 (如消化性溃疡) 、因操作引起的创伤、既往有胃出血、高血 压、脑血管病、严重心脏病、肾病、肝肾功能不全、重度饮酒 史、血小板减少症 ,维生素 K缺乏 ,潜在出血倾向病史、使用 阿司匹林和年龄 > 70 岁者容易发生出血。 2.肝素导致的血小板减低 (HIT) : 发生率约为 5 % ,轻型 是肝素直接引起血小板聚集而导致的 ,可在用药 2～4 d 内 发生 ,停药后很快恢复 ,如果血小板不低于 70～100 ×109/ L , 不必停药能自行恢复。重型常由肝素依赖性抗血小板 IgG 抗体引起血小板聚集 ,肝素初用者 4～15 d 内发生 ,再次用药 在 2～9 d 内出现 ,血小板常降低至 50 ×109/ L 以下 ,或是较 基础值减少 1/ 3 以上。临床表现为动脉或静脉血栓形成同 时有出血倾向预后不良。此时必须停用肝素 ,并考虑置入腔 静脉滤器和改用其他血栓抑制剂 ,如重组水蛭素 (r2hirudin) 、 硫酸皮素 (danaparoid) 、蟒蛇蛋白 (ancrod)和其他衍生物 ,抗凝 直到血小板计数升至 100 ×109/ L 时再给予华法令治疗。如 有必要也可考虑取栓、血浆置换治疗等措施。低分子量肝素 与肝素可能有交叉反应 ,应避免使用。用肝素后为防止 HIT 发生 ,在应用肝素前和使用肝素的第 3～5 天必须动态观察 血小板变化 ,若长时间使用肝素尚应在第 7～10 天和 14 天 复查。而 LMWH因 HIT发生率低 ,因此只有在疗程长于 7 d 时 ,此后每隔 2～3 d 检查血小板计数。 3. 其他 :皮肤坏死在华法令可能出现很少见 ,长期用肝 素可引起注射部位皮肤坏死。肝素纯度不够时可发生皮肤 瘙痒、荨麻疹、发热、或流涕流泪等过敏反应。骨质疏松多见 不孕女子 ,与早期大量使用肝素有关。 五、抗凝作用的紧急终止 ·708·中华医学杂志 2003 年 5 月 10 日第 83 卷第 9 期　Natl Med J China , May 10 ,2003 ,Vol 83 , No. 9 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 1. 肝素 :静脉用肝素的半衰期为 1～6 h ,平均 115 h。肝 素过量导致的出血通常停药后凝血功能很快恢复 ,紧急终止 其抗凝作用时可用硫酸鱼精蛋白。硫酸鱼精蛋白 1 mg 能中 和肝素不少于 100U ,但实际使用时通常大约只需要半量 ,浓 度 10 mg/ ml ,缓慢静脉注射。5～15 min 后化验激活的凝血 时间 (ACT) 、凝血酶时间 (TT) 或 APTT来判断效果。应注意 鱼精蛋白有导致过敏反应甚至过敏性休克的可能。 2.华法令 :血浆半衰期约 42 h ,伴 INR 延长的轻度出血 , 只需中断华法令 2 d 后凝血功能可恢复。如同时应用维生 素 K1 10 mg ,皮下或肌肉注射能在 6～12 h 内终止抗凝作用。 应用大剂量维生素 K后可产生华法令抵抗 ,若需要继续抗 凝可采用静脉滴注肝素。紧急情况下用新鲜冷冻血浆或浓 缩凝血因子补充维生素 K依赖性的凝血因子能迅速终止华 法令的出血。 3. 低分子量肝素 :由于采取灌药针管给药 ,通常不会出 现用药过量。一旦出现过量 ,因LMWH血浆半衰期约为 6 h , 只要停药后凝血功能就能较快恢复。LMWH 过量导致出血 可用每 016 ml 鱼精蛋白拮抗速避凝或栓复欣 011 ml。 六、抗凝治疗期间手术或介入性治疗 抗凝治疗期间手术有可能引起出血的危险性 ,但也要防 止因手术减少或停止抗凝药物治疗可能引起的血栓栓塞危 险性 ,对于一般性皮下组织手术 (如皮下静脉或动脉穿刺 ,皮 肤治疗)和介入性治疗 (如无创伤性内窥镜检查、小型外科手 术)可继续抗凝治疗。如在出血性危险较大时 ,可暂时把 INR调节在 115～210 ,对需行经皮放置下腔静脉滤器患者 , 也可将 INR 调整在 115 左右 (或 PA 为对照值 40 %) ,对涉及 深部组织而又不易局部止血的手术 ,如肺、肝、肾等深部组织 或较大的选择性手术、硬膜外麻醉在抗凝治疗停止 12 h 以 后可考虑进行 ;对需急诊手术者 (如妇女生产)可尽快用鱼精 蛋白或维生素 K中和抗凝剂 ,只有当 INR低于 115 时才考虑 手术 :如要立即重建正常止血效果。可输入凝血酶原复合物 500～1 500 U ,为防止手术后血栓栓塞的危险性 ,如有必要可 术后用肝素预防性处理 5 000 U/ 8～12 h (使 PTR 在 115) ,当 组织完全愈合后可继续口服抗凝治疗。 思考题 : 　11 抗凝治疗的适应证 ? 如何治疗和监测 ? 　21 抗凝治疗有哪些并发症 ? 如何处理 ? (收稿日期 :2003203218) (本文编辑 :高健) ·读者·作者·编者· 本刊开辟“急重症抢救”栏目 　　对危、重、急症病人的抢救是临床医学中永恒的 ,也是最 具有挑战性的领域 ,特别是近年来各医学专科诊断、抢救水 平的发展 ,为危、重、急症病人的综合救治水平的提高提供了 巨大的潜在可能性。为了提高临床医生对急重症的诊断、各 发展阶段主要矛盾和制约因素的分析及治疗的综合抢救水 平 ,本刊从 2002 年第 6 期开始推出“急重症抢救”的栏目。 这一栏目将较详细地介绍对急重症抢救的成功经验及临床 体会 ,以期使临床工作者得以借鉴 ,提高对急重症的抢救水 平。与本刊“危重病医学”栏目文稿不同之处是 ,这一栏目系 原创性临床论文 ,性质等同于“论著”;而后者是以继续教育 形式为主的讲座。 本栏目投稿的具体要求如下。 11 病例的选择 : (1) 治疗过程复杂的急重症病例 ; (2) 涉 及多学科、多领域的疑难病例 ; (3)在抢救过程中或诊断中有经验、教训可以借鉴的病例 ; (4)其他 :对临床工作 ,尤其是对基层医院的急诊抢救工作有提示或重要的指导意义的病例。以上病例最终获得明确诊断及成功的经验。21 写作格式及要求 : (1) 文题可以用主要的诊断或主要体征命名 ; (2)论文主要分“临床资料”和“分析与讨论”两部分 ,还可以有参考文献 ; (3) 可以配有相应的图表资料 ,如 :“生命指标监测图”; (4)“临床资料”部分要交代病例的一般情况 (包括主诉、病史、体格检查、实验室检查) 及抢救过程 ;(5)“分析与讨论”部分要求逻辑性强 ,条理清楚 ,能较好地体现正确的临床思维 ,对临床工作有实际借鉴及启迪作用 ; (6)字数一般在 4 000 字以内。欢迎广大读者、作者向本栏目踊跃投稿并进行评议。 ·808· 中华医学杂志 2003 年 5 月 10 日第 83 卷第 9 期　Natl Med J China , May 10 ,2003 ,Vol 83 , No. 9 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net