痛风治疗药Lesinurad

2012，Vol． 36，No． 7 331 Progress in Pharmaceutical Sciences ·热点药物追踪· 2012年第36卷 第7期 第 331页 率不低于 15%)不良反应包括皮疹、腹泻、疲劳、食 欲减退、恶心、呼吸短促、咳嗽、痤疮样皮疹、感染、皮 肤干燥、贫血、呕吐、发热、疼痛、胸痛、背部疼痛和外 周水肿(手脚肿胀) ，其中，仅外周水肿在联合治疗 组中的发生率明显高于对照组(23. 2% vs 7. 5%)。 此外，罗氏公司已于 2012 年 1 月启动了一项名 为 OAM4971g的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ期临床研究，旨在评价 onartuzumab与厄洛替尼联 用于曾接受过化疗的 Met 阳性的 NSCLC 患者 的疗效和安全性，主要疗效指标为 OS，次要疗效指 标为 PFS、总应答率和不良反应发生率。该项研究 招募 480 名受试者，预计研究在 2015 年 12 月 完成。 除 NSCLC 外，公司还在考察将 onartuzumab 用 于治疗其他类型肿瘤的疗效，现已启动一项名为 GO27827、由 188 名未曾接受过治疗的转移性结肠 直肠癌患者参加的随机、双盲的Ⅱ期临床研究，受试 者按 1∶ 1随机分为 2 组，在接受 mFOLFOX6 (奥 沙利铂 +亚叶酸钙 + 5-氟尿嘧啶)+贝伐单抗治疗 方案的基础上分别再加用 onartuzumab 或安慰剂， 8 个疗程后，所有受试者停止使用奥沙利铂，继续接 受其他药物直至肿瘤出现恶化，主要疗效指标为所 有受试者的 PFS。该项研究预计于 2018 年 6 月 完成。 痛风治疗药 Lesinurad ［关键词］ lesinurad;RDEA-594;痛风;尿酸盐重吸收转运子 1 ［中图分类号］ R 971. 1 痛风系因血液中尿酸水平异常升高所致的一种 进行性疾病，可引起关节结缔组织内部、周围及肾脏 内部出现针状尿酸晶体并沉积，导致炎症、关节损 伤、间歇性疼痛及肾脏损害等。临床上常用的可降 低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别 嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、磺 吡酮和苯溴马隆，但这些药物治疗手段常因毒副作 用较大和应答效果不佳而受到一定限制，因此开发 新型降尿酸药显得尤为迫切。研究显示，约有 90% 的痛风患者为低尿酸排泄型。尿酸盐重吸收转运 子 1(URAT1)是存在于肾脏中的一种转运蛋白， 可调节尿酸排泄，该蛋白的缺陷与痛风的发生、发 展密切相关。因此，可通过调节 URAT1 活性来增 加肾脏对尿酸的排泄，从而达到治疗痛风目的。 Ardea Biosciences 公司开发的 lesinurad(RDEA- 594)即是一种口服有效的 URAT1 抑制剂，能通过 抑制 URAT1 的活性而增加肾脏尿酸排泄，每日仅 需给药 1 次。临床研究显示，本品可被良好耐受， 且能剂量依赖性降低血浆中尿酸水平。基于本品可 增加尿酸排泄，研究人员推测，将其与减少尿酸生成 的药物(如别嘌呤醇和非布索坦)联用，有可能会增 加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率。 此后开展的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果证实，本品与 黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效加速痛风患者的 尿酸消除，且具有较高安全性。 本品化学结构式: CAS:878672-00-5 临床研究 一项由 21 名高尿酸血症患者(血 浆尿酸水平高于 80 mg·L － 1)参加的Ⅰb 期临床研 究对 lesinurad 和非布索坦联用的疗效、安全性及 药物相互作用进行了考察，首先，受试者在接受治 疗前至少 7 d使用秋水仙碱(0. 6 mg，qd)用于预防 痛风发作;然后被分为 2 组，组 1 的 12 名受试者和 组 2 的 9 名受试者在第 1 ～ 7 d 均单独用非布索坦 (剂量分别为 40 和 80 mg，qd) ，第 8 ～ 14 d则在此给 药方案基础上加用 lesinurad (400 mg，qd) ，第 15 ～ 21 d的 lesinurad 剂量为 600 mg;每周测定尿酸水 平，并进行不良反应监测、实验室检查、生命体征、心 电图和体格检查，以评价安全性。结果，疗效显 示，单独使用非布索坦 40 和 80 mg可使受试者血浆 尿酸水平较治疗前分别降低 35%和 47%;在使用非 布索坦 40 mg 基础上加用 lesinurad 400 或 600 mg 后，受试者血浆尿酸水平较治疗前分别平均降低 ·热点药物追踪· 2012年第36卷 第7期 第 332页 332 2012，Vol． 36，No． 7 Progress in Pharmaceutical Sciences 56%和 61%，其中血浆尿酸水平降至 60、50 和 40 mg·L －1以下的受试者比例分别为 100%、100% 和 64%;在使用非布索坦 80 mg 基础上加用 lesinurad 400 mg或 600 mg后，受试者血浆尿酸水平 较治疗前分别降低 65%和 73%，其中血浆尿酸水平 降至 60、50 和 40 mg·L －1以下的受试者比例均为 100%，且受试者使用非布索坦 80 mg + lesinurad 600 mg后 8 ～ 12 h，血浆尿酸降低幅度高达 81%，平 均血浆尿酸浓度为 19 mg·L －1。药物相互作用研究 结果显示，lesinurad可使非布索坦的血浆 AUC 增加 10% ～30%，对非布索坦的半衰期无影响;非布索坦 对 lesinurad 的药动学参数无影响。安全性研究显 示，lesinurad和非布索坦联用可被良好地耐受，研究 中未见严重不良反应，也无人因不良反应而停药。 一项名为 Study 110、由 20 名男性高尿酸血症 患者［年龄中位数 42 岁(26 ～ 62 岁) ，入组前血浆 尿酸水平不低于 80 mg·L － 1，肌酐清除率高于 50 mL·min － 1］参加的开标记Ⅰ b 期临床研究对 lesinurad与别嘌呤醇联用的疗效、药物相互作用进 行了评价，其间，受试者分为 2 组，组 1 先口服别 嘌呤醇(300 mg，qd) ，连续 7 d，然后加服中剂量 lesinurad(400 mg，qd) ，连续 7 d;组 2 先口服别嘌呤 醇(300 mg，qd) ，连续 7 d，然后加服高剂量 lesinurad (600 mg，qd) ，连续 7 d。疗效分析结果显示，所有受 试者治疗前平均血浆尿酸水平为 93 mg·L －1，单独口 服别嘌呤醇 7 d后，均降至 64 mg·L －1，再经联合用药 7 d后，组 1和组 2 受试者平均血浆尿酸水平分别降 至 50和 39 mg·L －1;单独口服别嘌呤醇、口服中剂量 lesinurad +别嘌呤醇以及口服高剂量 lesinurad +别嘌 呤醇后，血浆尿酸水平降至 60 mg·L －1以下的受试者 比例分别为 20%、100%和 100%，血浆尿酸水平降至 50 mg·L －1以下的受试者比例分别为 5%、50%和 90%，血浆尿酸水平降至 40 mg·L －1以下的受试者比 例分别为 0%、0%和 50%。 药物相互作用研究结果显示，别嘌呤醇与 lesinurad联用时，无药动学相互作用，但 lesinurad 可 使别嘌呤二醇的 AUC值降低 25% ～35%。 一项由 208 名对别嘌呤醇应答效果不佳的痛风 患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb 期临床研 究对 lesinurad与别嘌呤醇联合使用的疗效与安全 性进行了评价，所有受试者在入组前均已接受了至 少 6 周的稳定剂量别嘌呤醇(200 ～ 600 mg，qd)的 治疗，但其血浆尿酸水平仍不低于 60 mg·L －1，肌酐 清除率高于 60 mL·min －1;在进行正式研究前的为 期 14 d 的导入期中，受试者同时接受别嘌呤醇(与 研究中剂量相同)和秋水仙碱(0. 5 ～ 0. 6 mg·d －1) 作为痛风复发预防性用药;随后，受试者随机接受 lesinurad(200、400 和 600 mg，qd)+别嘌呤醇或安 慰剂 +别嘌呤醇，连续 28 d。在试验前和试验期间， 每周检测受试者血浆尿酸水平，主要考察指标是用 药 28 d后血浆尿酸的降低程度，安全性评价手段包 括不良反应监测、实验室检查、生命体征、心电图检 查和体格检查。结果显示，28 d后，接受 lesinurad + 别嘌呤醇联合治疗的受试者的血浆尿酸水平较治疗 前均显著降低，其中接受 lesinurad 600、400、200 mg 的受试者的血浆尿酸水平分别降低了 30%、22%和 16%，接受安慰剂的受试者则升高 3%;接受 lesinurad +别嘌呤醇联合治疗的 136 名受试者和 接受安慰剂 + 别嘌呤醇治疗的 72 名受试者均报 告 10 例次不良反应，主要为腹泻、消化不良、酯酶 水平升高、血尿和恶心，而且上述 2 个人群中分别有 2 和 3 人因不良反应停药，但各组未见严重不良 反应。 Ardea Biosciences 公司称其计划启动 4 项随 机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，将 在全世界招募 2 000 名痛风患者，以进一步评价 lesinurad的有效性和安全性。其中两项为旨在比 较 lesinurad +别嘌呤醇和单独使用别嘌呤醇治疗 对标准别嘌呤醇疗法应答不佳的痛风患者的疗效 和安全性的研究，分别预计在 2013 年 7 月和 8 月完 成;第 3 项研究将评价对黄嘌呤氧化酶抑制剂耐受 性不佳或忌用的痛风患者使用 lesinurad 的疗效和 安全性，预计在 2013 年 2 月完成;第 4 项研究将对 lesinurad +非布索坦与单独使用非布索坦在降低血 浆尿酸水平和治疗痛风石性痛风(tophaceous gout) 方面的效果及安全性进行比较，预计在 2013 年 8 月 完成。 (杨臻峥 编译)