细胞毒素类抗癌药物的研究进展

2011年39卷第 16期 广州化工 ·7· 细胞毒素类抗癌药物的研究进展 陈 峪，欧阳贵平，包文艳 (贵州大学精细化工研究开发中心绿色农药与生物工程教育部重点实验室，贵州 贵阳 550025) 摘 要：综述了近年来细胞毒素类抗癌药物的研究概况，根据作用机制重点介绍了几类细胞毒素类抗癌药物的合成和结构特 点，并对其化学合成方法进行了评价。 关键词：抗癌药物；作用机制；合成；研究进展 Research Progress in Cytotoxic Anticancer Drugs CHEN Yu，OUYANG Gui—ping，BAO Wen—yan (Key Laboratory of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering，Ministry of Education，Center for Research and Development of Fine Chemicals，Guizhou University，Guizhou Guiyang 550025，China) Abstract：The recent cytotoxic anticancer drugs in su】mm was reviewed，based on mechanism of action focused on sev— eral c]asses of cytotoxic anticancer drugs．Synthesis and structural features，and its chemical synthesis methods were evaluated． Key words：anticancer drugs；mechanism；synthesis；recent advance 近20年来，我国临床上因病致死的中壮年人群中，肿瘤已 列居各类死因之首。目前在中国乃至全世界为彻底攻克癌症， 都在积极寻找有效的抗癌药物与方法。因此，各 国长期以来一 直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研 究上，目前已取得了重大进展。目前临床上所使用的抗癌药物 的作用机制大多是干扰或阻断细胞的增殖过程，一般称为细胞 毒素。根据作用机制，大致将其分为4类：(1)抑制 DNA合成； (2)直接破坏 DNA结构或 DNA合成；(3)抑制蛋白质的合成； (4)抑制有丝分裂。下面分别介绍这几类抗癌药物的研究进展： 1 抑制 DNA合成 1．1 药物结构特点 这类抗癌药物的主要结构特点是：含有一个嘧啶或与嘧啶 相似的杂环类，一个五元环的糖的类似物。此类药物主要通过阻 断脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换，而干扰 DNA的合 成。如5一氟尿嘧啶，主要通过抗代谢作用而发挥抗癌作用。 F R为烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基 5一氟尿嘧啶 闰1 嘧啶类药物结构 Fig．1 Structure of pyrimidine drugs 1．2 合成方法 1．2．1 阿扎胞苷 阿扎胞苷为胞嘧啶核苷类药物。能直接掺入DNA中，抑制 DNA和 RNA合成 ，可杀死处于 S期的细胞，并通过恢复骨髓细 胞的正常生长和分化而发挥作用。1978年 J．A．Beisler⋯发了 一 个5一氮胞苷的S一三嗪环结构，而这个结构特别敏感水的特 点使得 5一氮胞苷的合成面临挑战，特别是难 以商业规模生产。 为了避免有水，一些先进的方法已被开发，但这些方法都有一些 问，使5一氮胞苷大型规模大批量生产的前景并不乐观 I4 。 这些文献报道的中有一个共同的缺点是难以扩大生产5一 氮胞苷化合物，在低压容器中以苯作为溶剂进行去保护的时候 没有使用干燥的氨。此外，最后的5一氮胞苷产物分离纯化的， 反应混合物没有进一步的过滤，就这样合成出作为人类使用的 一 种活性药物成分(AP1)，这是不负责任的。但增加这一步骤会 进一步 降低产 率。鉴 于 以上的这些 缺点 美 国专 利 (us： 20040186283)首次合成 5一氮胞苷是适合于人类，并可以大规模 合成。以5一氮杂胞嘧啶(1)和 HMDS为原料，硫酸铵为催化 剂，经过2步反应后，得到目标产物5。合成路线如下： 。 CH3ONa 基金项目：贵州大学引进人才基金资助项目(20o8O40)。 作者简介：陈峪(1986一)，男，在读硕士，主要从事有机合成。E—mail：chenyu198668@sina．con 通讯作者：欧阳贵平，教授，博士生导师，研究方向：应用有机化学。E—mail：oygp710@163．tom 。y- 0 ㈤ 5 ： 。 《== C N土 、 _ ( - ^ ． IJ 万方数据 · 8· 广州化工 2011年39卷第l6期 1．2．2 克拉屈滨 克拉屈滨主要作用于淋巴细胞，其活性代谢产物 2一氯脱氧 腺苷磷酸盐在细胞内聚集，导致细胞代谢的破坏(抑制 DNA的 合成和修复)，造成细胞凋亡。1993年首次在美国上市 。1965 年 Ikehara M，Tada H 以2一氯腺苷为原料 ，通过形成 8，2’一环 状核苷，再经 Ni还原得6，在反应过程中使用了汞盐，存在对环 境污染的问题。1976年 Christensen LF，Broom AD 文献报道用 1一氯 一2一脱氧 一3，5一二 一O一对甲苯甲酰基 一0【一D—C一1 位缩合时 ，得到的产物为Ot和B型混合物，难以分离 ，6的产率仅 8％。1984年 Kazimierczuk Z等 将 1O在乙腈中与 NaH反应形 成钠盐，提高了10在有机溶剂中的溶解性 ，6一位氨取代后与 9 反应后得到的产物中 0【型副产物仅有 1．5％。2002年的美国专 利(US：2002052491) lO]中以2一氯 一6一氨基嘌呤(11)为底物， 并用甲醇钠的甲醇溶液代替 NaH，11中6一氨基的存在使9一位 选择性更好，产物中B一异构体含量仅0．5％。缩合反应用丙酮 作溶剂 ，增加了l1钠盐的溶解性 ，也可使体系中缩合反应的速 度大于糖基异构化的速度 ，从而减少 型副产物，13的收率 60．2％。2005年陈莉莉 进行了改进，避免了柱色谱分离。以 2一脱氧核糖 (7)为起始原料 ，经 3步反应制得 9，其 中在合成 1一甲氧基 一2一脱氧 一3，5一二 一O一对甲苯甲酰基 一d，B— D一呋喃型核糖 (8)时采用晶种诱导析晶，简化了操作，得到 1一 位甲基取代的糖。最后脱去糖上保护基时，选用甲醇钠的甲醇 溶液，反应时间由30 h缩短为1．5 h，反应可在室温下进行，操作 简便 ，改进后的6总收率 2l％。合成路线如下： 一1．HCI-MeOH 7ol 14 ／ To O ， —-——————————-+ 、 ／ ＼ ．nr 2．Tol_(：l毗啶 ＼ 卜 蔷 窝 d -rn ”o 2 直接破坏 DNA结构或DNA合成 2．1 药物结构特点 这类药物大多为烷化剂和抗癌抗生素。通过烷化作用与 DNA交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。如氮芥类烷化剂 异芳芥主要通过烷化作用发挥抗癌作用。 H2 ． 、．人 ／co2H ，／、 < C1 ● 代表药物母体；x代表氯或溴 异芳芥 图2 烷化剂药物结构 Fig．2 Alkylating drugs structure 2．2 合成方法 2．2．1 异环磷酰胺 异环磷酰胺其作用机理类似于其它烷化剂 ，即与 DNA链发 生不可逆的交联，干扰 DNA的合成。1981年 Griggs U，Jarman M 等 以氮杂环丙烷与 3一氯丙醇缩合，然后与三氯氧磷反应得 到2一氯四氢一2H一3一(2一氯乙基)一1，3，2一氧氮磷杂环己 烯一2一氧化物(19)，19与氯乙胺盐酸盐缩合得到目标产物l4， 总收率分别为 29％。1973年 Arnold H，Brock N|J 以 19与氮杂 环丙烷缩合生成 2一氮杂环丙基 一3一(2一氯乙基)四氢 一2H一 1，3，2一氧氮磷杂环己烯 一2一氧化物 ，最后经盐酸开环得到 目 标产物 14，总收率为21％。以上2种合成方法原料毒性大，操作 较危险；2006年汤磊等 对方法进行了工艺改进。用甲醇代替 乙醇回流反应 ，用二氯甲烷代替二嗯烷为溶剂制备 18，成本降 低。最后l4析出晶体时所用的乙醚需要经过无水处理，提高了 收率。2009年路海滨，米浩字等 进一步改进工艺，将总收率 提高到30％。实验以3一氨基丙醇(15)和三氯氧磷环合后，再 与 2一氯乙胺盐酸盐反应后经酰化、还原得到目标产物。实验过 程中没有用高毒性、低收率的氮杂环丙烷。同时改变了加料顺 序，将 15与三乙胺滴加到三氯氧磷中，收率 7l％。制备 目标产 物时，改用硼氢化钠 (NaBH )／浓硫酸(H SO )，收率 73％。合 成路线如下 ： NH2CH2CH2CH20H ＼_o ~／／o 16 一 删 18 14 CH2CH2CI 2．2．2 表阿霉素 表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药。为阿霉素的同分异构 体 ，作用机制是直接嵌入 DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止 mRNA的形成，从而抑制 DNA和 RNA的合成。1974年美国专 利(US：3803124)1．16j和 1975年 F．Arcamone 17]报道了阿霉素和 表阿霉素可以从柔红霉素和外延柔红霉素分别在 C～14位的这 个官能团水解后直接得到或通过羧酸(甲酸或乙酸)溴化得到目 标产物。1986年 日本人 Y．Kimura 声称，它已得到更好的结 果，溴化的发生通过 c—l3缩醛。同年一篇欧洲专利 ¨(EP： 0183691)报道了上述反应在准备实验的一些缺点。无法避免在 酸性条件下溴化乙缩醛时发生的蒽环上的五元糖部分分解。由 于阿霉素在碱性条件下的不稳定直接使溴转换成 OH一而导致副 产品产生。1998年欧洲专利 (EP：0848009)提供了一个表阿 霉素的制备工艺 ，特别是从柔红霉素反应制成表阿霉素盐酸盐， 这些缺点都可以避免的。合成路线如下： OMeO 21 1 01 M N8()}I 2 HCl 3 0 6M¨(：IMeOH n 。 e CH r 他 H 。 奶 眦 ’一 ～ ， I．I 冁 万方数据 2011年39卷第 16期 广州化工 ·9· 3 抑制蛋白质的合成 3．1 药物结构特点 这类药物大多结构上含有核心为吡咯或吡嗪嘧啶基团的抗 叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸还原酶的活性而影响蛋白质正 常复制过程，从而达到抑制肿瘤的生长的效果。如培美曲塞二 钠和甲氨蝶呤。 培美曲塞二钠 、丫 、] I 丫久 ： 甲氨蝶呤 图3 抗叶酸制剂药物的结构 Fig．3 The structure of anti—folic acid preparations drugs 3．2 合成方法 3．2．1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(MTX)是一种作用于细胞蛋白质合成的抗肿瘤 药，通过抑制二氢叶酸还原酶，使细胞的蛋白质合成受阻，对增 殖旺盛的肿瘤细胞作用更强。甲氨蝶呤的合成是由蝶呤母核和 侧链两部 分发 生缩合 反应 生成。1975年美 国专利 (us： 3892801)报道了侧链对甲胺基苯甲酰谷氨酸二钠(24)的工艺路 线较长，操作繁琐，以对硝基苯甲酸(25)为起始原料，须经过氯 化、缩合、还原、重氮化、甲胺化等6步反应。总收率较低。1980 年美国专利 (US：4211883)改进了合成工艺，仍以对硝基苯甲 酸(3)为起始原料 ，经 Fe粉还原 ，(CH ) SO 甲酯化，甲酸化，氯 化等步骤避免了7位接 一CH Br的副产物的生成，提高了目标产 物的产率，降低 了生产成本。合成路线如下： ~HCH3 H3CN．一c—H 0耐(CH3)2S04 詈 一SOCl21t· COOH COOH COO H ⋯ 8 24 2004年阮继武等 报道了由4，6一二氨基 一5一亚硝基嘧 啶衍生物与对 一氨基苯乙腈衍生物通过环化合成 MTX。2006 年唐锋等 报道了在 MTX中 10一位处的对氨基苯甲酰谷氨酸 基团移到4一位，4一位仍保持了氨基取代基，使对氨基苯甲酰 基的 N原子到吡嗪环上 5一N原子间的距离仍与 MTX中一致 ， 相隔 2个 c原子。与 MTX合成方法相比，具有步骤少，反应条 件温和，污染少，制备容易等特点。合成路线如下： NHB2 c Ii2N火H／人N 35 EtOH．EI3N Refhx NI'I2R2 O T^-_，- 214(；1 百 ^ ，人 一 t 3．2．2 培美曲塞二钠 培美曲塞二钠能够抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶、二氢叶酸 还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成 叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再 合成过程。培美曲塞是由华裔科学家石全博士联合美国普林斯 顿大学化学系经过十年 的研究开发成功的。Taylor等 驯在 1992年和2001年报道了培美曲塞及其二纳盐的化学合成方法， 1999年有机工艺研究及开发 (Organic ProcessResearch&De— velopmem)介绍了培美曲塞及其二纳盐的化学合成方法，但是这 些路线分别存在着合成路线步骤长，收率低，原料不易得到，反应 条件苛刻，不适合大规模工业化生产的缺点。2003年Taylor等 引 报道的合成路线。虽然与以往路线相比，收率有所提高，但是起 始原料不稳定仍需自己合成，因而步骤仍比较长，总收率仍比较 低 ，由于该方法为实验室工艺，并且合成过程中要用到毒性大的 硝基甲烷 ，因此也不适用于大规模工业化生产。2006年中国专 利 (CN：200610050092)提供了一种收率高，反应条件温和，操 作简便易行，产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产的 方法。以4一溴苯甲酰氯为原料，经过 6步反应得到目标化合 物。合成路线如下： f1 o H H N fl" N H， 4 抑制有丝分裂 43 C0OEt 一、、— CO0E l NaOH 2．HCl 3．NaOH 4．1 药物结构特点 这类抗癌药物的主要结构特点是：分子结构中含有多羟基 和多稠环结构 ，其有效成分中以来源于植物中的生物碱占多数． 如长春碱，长春地辛。 敬 + 弘 。 一 ㈣ 。； 如 万方数据 · lO· 广州化工 2011年 39卷第 16期 长春碱 图4 生物碱的结构 Fig．4 The structure of Alkaloids 长春地辛 4．2 合成方法 4．2．1 紫杉醇 紫杉醇是新型抗微管药物，通过促进微管蛋 白聚合抑制解 聚，保持微管蛋 白稳定，抑制细胞的有丝分裂。1981年 Senilh ] 观察到，在 10一DAB(去乙酰巴卡亭)中这四个羟基相对反应活 性是 C(7)一OH>C(10)一OH>C(13)一OH>C(1)一OH。 1988年 Denis等 报道了c(7)一OH位置选择性硅烷化，收率 达到85％。1999年美国专利 (US：6191287)报道了c(7)一 OH>C(10)一OH在有路易斯酸存在的条件下反应活性不同，在 10一DAB中的C(7)一OH硅烷甲基化或 C(10)一OH酰化时，其中 的C(10)一OH可能会受到保护或选择性衍生之前的 C(7)一OH。 但是进行选择性保护和去保护步骤存在收率相对较低的缺点。 2010年美国专利 (US：20100228038)报道了多环稠环化合物 通过有选择地保护至少两个多环稠环上的 一OH，提高了其中的 羟基进行保护和去保护以及后续步骤的收率。合成路线如下： — U x — — — — — ． + X C2 G3 Gt--Si~Z—S I t l 45 5 前景展望 随着抗肿瘤药物的发展 ，在作用机制不断了解的基础上，进 行有效的结构改造与修饰和分子。将会有越来越多的高 效、低毒的抗肿瘤药物用于临床，对于像中国这种发展中国家来 说，成本相对低廉、合成工艺相对简单的化学合成靶向抗肿瘤药 物的开发无疑会受到发展中国家制药企业的青睐，也将会为更多 肿瘤患者带来福音。也许不久的将来，肿瘤会被人类彻底征服。 [2] [3] [4] [5] 参考文献 J．A．Beisler．Isolation，characterization，and properties of a labile hy— drolysis product of the anthumor nucleuside，5一azacytidine『J]．J． Med．Chem．，1978，21(2)：204—208． Frantisek Sorul，Alois Plskala．Process for the manufacture of 1一glyco— syl一5一azaeytosinesfP]．US：3350388，1963—12～22． Piskala，F．Soma 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信用卡、磁带、磁盘等方面的应用。并且人们还在不断开发新品 种，开拓新的应用领域，最近欧洲把紫外光固化涂料应用于楼房 阳台隔板复合材料，把多达12种颜色的紫外光固化涂料以低光 泽装饰室外。要求这种涂料附着力强，耐候性佳，耐磨性高，抗 化学腐蚀，要有 20年的质量保证 。 (上接第1O页) 『271 Taylor EC，Liu B．A New and E佑cient Synthesis of Pyrrolo[2，3一d] pyrimidine AnticancerAgents：Alimta(LY231514，MTA)，Homo—A1一 imta，TNP一351，and Some Aryl 5一Substituted Pyrrolo[2，3一d]py fimidinesl J 1．J．Org．Chem．，2003，68：9 938—9 947． f 28]Barnett CJ，Wilson TM。Kobierski ME．A practical synthesis of multi． targeted antifolate LY231514[J]．Organic ProcessResearch＆Develop— ment，1999．3(3)：184—188． [29]苏为科，李振华，王平，等．4一(4一氧代丁基)苯甲酰 L谷氨酸二 乙醋及其制备和应用．CN：200610050092，2006—08—23． 3 结 语 国内光固化涂料的应用起步较国外慢，但发展十分迅速 ，增 长速度居全球之首。紫外光固化涂料因其无污染、效率高等优 点而广泛应用于家居木器、印刷版 、建筑材料、体育用品、电子通 讯、包装材料和汽车部件等不同领域。特别是近十年来 ，随着紫 外光固技术及其涂料得到了迅速的发展和应用，在传统的紫外 光固化涂料的基础上开发出更加环保的水性紫外光固化涂料， 对人体健康无影响，不易燃烧，安全性好 J，应用领域将进一步 扩大。我国紫外光固化涂料产业虽有一定基础，近年来获得了 迅速发展，但与世界发达国家比较，在品种、质量、市场规模和研 究、开发等方面，还存在较大差距。国外光固化涂料已在汽车涂 料、信用卡和光盘用涂料、高性能光纤涂料、粉末涂料 、水性涂料 和喷涂的涂料中扩大应用。随着紫外光固化涂料在我国的深入 研究，新产品不断开发成功，有望取代传统固化涂料。因此，国 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