2-1镇静催眠药-1

nullnull第二章　中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 第二章　中枢神经系统药物第二章　中枢神经系统药物这些药对中枢神经活 动分别起到抑制或兴 奋作用，用于相关疾 病的治疗。null第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 镇静催眠药主要用于抑制中枢神经过渡兴奋，用于 失眠、焦虑、癫痫的治疗。 催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系小剂量 镇静苯巴比妥的用法镇静催眠药镇静催眠药镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度 兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态 的药物。 镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类按化学结构分为三类 一、苯二氮䓬类 二、巴比妥类 三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂 一、苯二氮䓬类 一、苯二氮䓬类 苯二氮䓬类药物是20世纪60年代发展起来的第二代镇静催眠药。结构特征为具有苯二氮䓬母核。 副作用比巴比妥类药物小，已基本取代了第一代的巴比妥类。 [发 现][发 现]20世纪50年代国外Roche制药公司在希望合成苯并庚氧二嗪时，反而得到了喹唑啉N-氧化物，经药理实验无镇静作用。 后来在清洗仪器时，发现瓶中析出白色结晶，测了其活性，意外发现具有很好的安定作用。 经结构测定，确定为氯氮䓬。20世纪60年代，氯氮䓬首先用于临床。 苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮䓬 地西泮氯氮䓬的结构简化而得氯氮䓬的结构简化而得分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。 结构简化 发现地西泮。 地西泮null地西泮 硝西泮氟地西泮 氯硝西泮地西泮 Diazepam（安定）地西泮 Diazepam（安定）[化学名] 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮 定位氢定位氢-2H- 置于环系前，表示环上饱和元素的位置 null1-甲基-5-苯基-7-氯- 1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮 [理化性质]1.稳定性 具内酰胺及亚胺结构,遇酸或碱,受热易水解,生成2-甲氨基-5-氯- 二苯甲酮和甘氨酸。 4,5-开环为可逆性水解，在酸性下开环，在中性和碱性中闭环。 口服后，在胃酸下，4，5-开环，当进入碱性肠道后，又闭环成原药。因此，4，5-开环不影响生物利用度。2-甲氨基-5-氯- 二苯甲酮甘氨酸[理化性质][理化性质][理化性质]2.鉴别 可进行生物碱的一般反应，加碘化铋钾试液，产生橙红色 沉淀。 生物碱 生物碱是存在于自然界（主要为植物）中的一类含氮的碱性 有机化合物，具有碱的性质。[药理作用和用途][药理作用和用途]占据苯二氮䓬受体时，形成苯二氮䓬-Cl通道大分子复合物，增加受体与GABA的亲和力，增强了GABA的作用，从而产生镇静、催眠、抗惊厥作用。为GABAA受体激动剂。 用于治疗失眠、癫痫。[合 成][合 成]3-苯基-5-氯嗯呢[代谢][代谢]奥沙西泮：地西泮的活性代谢产物，催眠作用弱，副作用小， 半衰期短。苯二氮䓬类药的构效关系苯二氮䓬类药的构效关系null 在苯二氮䓬的1，2位并入三唑环, 增加了药物的稳定性，提高了药物与受体的亲和力，镇静催眠作用明显增强。 夸西泮半衰期是41h, 它代谢产物α-氧夸西泮和N-脱烃-α-夸西泮仍具有催眠活性，半衰期达47-100h,是最长效的镇静催眠药，易造成宿醉现象。其它苯二氮䓬类药物阿普唑仑 艾司唑仑 夸西泮 （0.02mg/片，2.7元 / 20片）null阿普唑仑的合成 原延边医学院药厂有阿普唑仑片批准文号。 实验室合成阿普唑仑原料药，1995年-1999年，3万/kg，成 本0.3万/kg。苯二氮唑类药物市场苯二氮唑类药物市场地西泮原料药有批准文号的制药企业： 1. 常州四制药 2. 常熟雷允上制药 3. 吉林显锋科技制药 4. 山西新宝源制药 5. 北京益民药业 6. 湖北制药 7. 山东省平原制药 地西泮片：197个制药公司 地西泮注射液：35个制药公司 地西泮膜剂：2个制药公司 null地西泮 1.9元/ 24片 奥沙西泮 76元/ 20片 苯二氮唑类药物市场苯二氮唑类药物市场阿普唑仑原料药：9个制药公司 阿普唑仑片：71个制药公司 关于睡眠和失眠关于睡眠和失眠睡眠是生物体最基本的生理功能之一，和人吃饭喝水一样重要。 睡眠不足将导致认知、内分泌、免疫、植物神经等多系统 功能紊乱。 实验结果表明，睡眠不足人体血液中T淋巴细胞和B淋巴细 胞水平明显下降。如有些人期末连续熬夜后，就患了感冒。 根据国外调查结果，青年人失眠症患病率为10%，中年人 为20%，而65岁以上老年人群的患病率则为35～50%。 但因失眠问题去看病的患者却只有5%。 null 在医学上，将卧床后超过１个小时还不能入睡的，或是整夜睡眠时间不足５小时。 起床后有疲乏、头脑不清醒，头疼、头晕等不适症状的，即可诊断为失眠症。 失眠的诊断null二、巴比妥类药 二十世纪初到60年代主要的镇静催眠药。基本结构 丙二酸 ＋ 尿素 ＝巴比妥酸 巴比妥酸：无生理活性。 5位有双取代才有活性。[发 现][发 现]巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年用于临床 2500种 巴比妥类化合物被合成和研究 约50种 在市面上销售二、巴比妥类null长时间作用型巴比妥类的分类短时间作用型超短时间作用型巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫喷妥钠中时间作用型 这种差别的产生和药物在体内的代谢途径有关。null[化学名] 5-乙基-5-(3-甲基丁基)- 2,4,6-(1H,3H,5H）嘧啶三酮异戊巴比妥 Amobarbital嘧啶2,4,6-嘧啶三酮2,4,6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮1.酸性1.酸性Amobarbital 可发生互变异构，呈弱酸性，pKa 为7.8，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，可得到amobarbital soudium。 Amobarbital soudium 水溶液呈碱性，钠盐易溶于水，常作注射剂使用。[理化性质]2.稳定性钠盐水溶液很不稳定，易水解，分解成 酰脲类化合物而失去活性。 水解速度受温度和pH值的影响，较高温度和pH值增加使分解加速。 Amobarbital sodium 注射液必须制成粉针，临用时配制。2.稳定性（第22页）null3.鉴别反应：巴比妥类药物分子中因含双缩脲结构，其水溶液钠盐可与某些重金属离子形成难溶性盐。 （1）与硝酸银作用生成一银盐，可溶于碳酸钠或氨试液，当继续加入过量硝酸银时，生成不溶的二银盐沉淀。3.鉴别反应：（2）巴比妥类药物与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫兰色 络合物，含硫巴比妥显绿色。（第22页）null[药理作用和用途][药理作用和用途]作用于网状兴奋系统的突触传递过程，使大脑皮质细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。 治疗癫痫大发作、失眠。二类精神药品.[合 成] [合 成] [合 成] [合 成] 巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物作用强弱和起效快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关。通常药物以分子形式通过细胞膜，以离子形式发生作用。 null分子形式通过细胞膜，以离子形式发生作用表 2-3 巴比妥类药物的pKa和未解离百分率巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系 解离常数PKa 解离的程度不同，透过细胞膜和血脑 屏障、进入脑内的药物量及进入速度也有差异。 巴比妥酸和5-苯巴比妥酸 99％以上解离，不能透过细胞膜和血脑屏障。故无镇静催眠作用。 而苯巴比妥、异戊巴比妥的未解离的占50%和75.97%，易吸收发挥作用。 离子形式分子形式null2. 脂水分配系数 该类药物5位取代基碳原子总数的增加会使整个药物分子 的脂溶性增加。当两个取代基碳总数在4-8之间时，分配 系数合适，活性最好。 碳原子总数超过8时，作用过强，会出现惊厥作用。巴比妥类药物的构效关系若R（R1）＝H,则无活性,R应有2-5碳链取代,或有一为苯取代,R和R1的总碳数为4-8最好 R2以甲基取代起效快 以硫取代起效快 直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的市场巴比妥类药物的市场异戊巴比妥 原料药：山东新华制药公司 片 剂：山东新华制药公司 广州白云山光华制药 异戊巴比妥钠 原料药：上海新亚药业 注射用: 上海新亚药业2.8元/100片巴比妥类药物的市场巴比妥类药物的市场苯巴比妥 原料药：酒泉大得利制药 南通精华制药 片 剂：80个制药公司 注射用苯巴比妥钠： 上海新亚药业等12个制药公司 注射用硫喷妥钠 上海新亚药业 药品使用管理药品使用管理药品是特殊的化学品，使用适当可治病；使用不当致病、甚 至死亡。 麻醉药品 精神药品 处方药 非处方 处方药必须凭执业医师处方才可调配、购买和使用； 非处方药不需要凭执业医师即可自行判断、购买和使用。 （感冒药、胃肠道药、风湿类药、心血管药、抗生素）处方药处方药以下类别的药品必须凭处方销售： 注射剂 麻醉性药品 精神药品 按兴奋剂管理的药品（如麻黄素制剂） 精神障碍治疗药（抗精神病、抗焦虑、抗抑郁药） 抗病毒药（逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂） 肿瘤治疗药 未列入非处方药目录的抗菌药。 市区零售药店除麻醉性药品和一类精神药品外，经批准 凭医生处方销售。 《精神药品管理办法》 《精神药品管理办法》 第二条 精神药品是指直接作用于中枢神经系统，使之 兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。 第三条 依据精神药品使人体产生的依赖性和危害人体健 康的程度，分为第一类和第二类，各类精神药品 的品种由卫生部确定。 第一类：阿普唑仑、三唑仑 第二类：异戊巴比妥、苯巴比妥、地西泮、奥沙西泮、 咖啡因 《精神药品管理办法》 《精神药品管理办法》 第十条 第一类精神药品只限供应县以上的医疗单位使用， 不得在医药部门市部零售。第二类精神药品可供各 医疗单位使用，医药门市部应当凭盖有医疗单位公 章的医生处方零售。 第十五条 第一类精神药品的处方，每次不超过三日常用 量，第二类精神药品的处方，每次不超过七日常用 量。