降血脂药

降血脂药 降血脂药 动脉粥样硬化和冠心病是人类，特别中年以后常见的心血管病，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的发病因素。积极防治血脂异常是控制这些疾病的关键环节，血浆中脂质主要包括总胆固醇（CH），三酯甘油（TG)，磷脂（PL）等；它们与载脂蛋白结合成脂蛋白。可分为:乳糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白（VLDL），中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋自（HDL）五类脂蛋白。其中LDL，IDL，HDL为富含胆固醇的脂蛋白。已有充分证据明，LDL，IDL增高有明显的致动脉粥样硬化作用；CM，VLDL为富含三酯甘油的脂蛋白，其中某此富含三酯甘油的脂蛋白也有致动脉粥样硬化作用。而HDL通过逆运转胆固醇机制，有抗动脉粥样硬化作用。20世纪90年代以来，对脂质在动脉粥样硬化的发病机制中的作用有了进一步的了解。动脉内膜受损后，血流中的单核细胞移行至动脉的内皮下层。形成巨噬细胞，与此同时，血中的低密度脂蛋白也进入内皮下层，在此处被氧化，氧化后的低密度脂蛋白容易被巨噬细胞吞噬。吞噬多量低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞转变为泡沫细胞。大量泡沫细胞积聚形成脂质核心，使内皮凸向动脉腔，加以平滑肌细胞的移行与增生，成为一纤维帽。以上的过程构成了动脉粥样硬化斑块。如有内皮被侵蚀则斑块可以破裂，随后的血栓形成可以改变上述过程，使脂质核心不能增大或有所缩小。近年来通过积极的降脂治疗已证实了其真实性。当前应用的血脂调节药主要包括以下四类； (1)羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药简称他汀类(satins)，其作用为抑制胆固醇的体内生成，近年的研究还证实.他汀类具有抗炎症、抗氧化、减少内皮素生成、减少组织因子表达、抑制血小板集聚、稳定斑块、抗血栓等多方面的抗动脉粥样硬化作用。目前已用于临床的有洛伐他汀.辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。西立伐他汀因发生横纹溶解症以至死亡的病例较多，已撒出市场。较新的他汀类还有瑞舒伐他汀(rasuvastatin)。他汀类药物降低血总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇水平，降幅18%-55%，也有略弱于此的降血三酰甘油（7%一30%)和升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(5%—15%)的作用，调脂作用与剂量相关，用此类药物进行的五项大规模长期临床试验，包括两项用于一级预防的试验( 西苏格兰试验、AFGAPS/TexCAPS）和三项用于二级预防的试验（4S、CARE、LIPID）证实，治疗可以有效地防止或减少冠心病事件和死亡，使冠状动脉粥样斑块发生减少或消退。这是动脉粥样硬化和冠心病治疗的一大进展。最近的临床试验还有HPS, MIRACLASCOT等试验，证实他汀类治疗对老年人、妇女、合并糖尿病、高血压等的高危患者、急性冠脉综合征以及预防缺血性脑卒中均有益，临床试验和临床实践表明临床应用他汀类一般是安全的。临床有意义的不良反应实际上发生率很低。在很少数人中可发生严重不良反应.最严重的是肌病(横纹肌溶解症)，重者可导致急性肾功能衰竭。在少数人中他汀类可使ALT（谷丙转氨酶），AST（谷草转氨酶）增高，然而无证据表明可引发进展性肝病。最近指出.其他的一种不良反应可有轻度蛋白尿，可能由于他汀类抑制近曲小管对蛋白的吸收。但迄今没有证据表明它伴有病理性肾小管损伤或发展成慢性肾功能衰竭。他汀类的不良反应与剂量相关，大多数的不良反应，包括肌病，停药后消失。严重肌病大多经治疗后恢复，仅少数死亡(1997一2001年间向美国FDA报告的他汀类不良反应病例中。与他汀类有关的严重肌病871例，死亡38例)他汀类在活动性和慢性肝病禁用。很重要在于，要识别有发生肌病较高危险的一些患者如：年迈，年过80岁(特别是女性)；个小体弱者；围手术期；伴多系统疾病（如慢性肾衰，特别是糖尿病所致）；多种药物合用，特别是与下列药合用:环孢素, 吉非贝齐、大环内酯类抗生素如红霉素和克拉霉素、咪唑类抗真菌药如伊曲康唑和酮康唑。 HIV蛋白酶抑制药、抗抑郁药奈法唑酮( nefazodobe)和维拉帕米;饮用大量西柚汁(每日l夸脱即约1. 1公升以上)，嗜酒者等对有上述情况者要求避免用他汀类，或只用小剂量。密切随访。 (2)贝丁酸类或称贝特类、甲氧芳酸类.纤维酸类（fibrates)，其降血脂作用可能通过增加脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶活性使富含三酰甘油脂蛋白的分解代谢增加，以及减少极低密度脂蛋白的分泌。与HMC-CoA还原酶抑制药不同，此类药降低血三酰甘油比降低胆固醇的作用为强，目前用于临床的有吉非贝齐，非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特，最早应用的氯贝丁酯由于安全性欠佳(肝功能损害和在一项临床试验中用药组总死亡率较高〕而已被较新品种替代。用此类药物进行的长期临床试验，包括赫尔辛基心脏试验、BECAIT, BIP, VA-HIT. DIAS等试验等也证实其对冠状动脉粥样硬化的疗效。此类药物具有高血浆蛋白结合率.故与华法林同用时可使与蛋白结合的华法林游离而产生出血倾向。有些贝丁酸类的代谢需要CYP3A4,故与同样需要CYP3A4代谢的他汀类药物如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀同用时须注意可能发生肌病。 （3）烟酸及其衍生物其降血脂作用可能通过抑制脂肪组织的脂肪溶解，减少游离脂肪酸进人肝内而使极低密度脂蛋白的生成减少，以及抑制肝内合成含载脂蛋白B的脂蛋白。此类药降低血三酰甘油比降低血低密度脂蛋白为强，也升高血高密度脂蛋白。由于烟酸的强扩血管作用和可能的肝功能损害使其应用受限制。其衍生物阿昔莫司的耐受性较好。烟酸的缓释制药，可用较大剂量，瘙痒和潮红等不良反应较轻。 （4）胆酸鳌合药或降脂树脂，为阴离子交换树脂，非特异性地在肠内与由胆固醇降解后生成的胆酸鳌合而从粪便中排出，结果使血低密度脂蛋白水平降低.高密度脂蛋白水平增高。目前用于临床的有考来烯胺、考来替泊。由于其胃肠道不适作用。影响脂溶性维生素的吸收而应用受限制。 除以上四大类外，尚有普罗布考，此为一种抗氧化药，具有强力的抗氧化作用，可限止LDL的氧化修饰，具有很强的抑制动脉粥样斑块内泡沫细胞形成和动脉粥样硬化形成的作用，对肌腱和皮肤黄色瘤有明显促消退作用。此药降低血低密度脂蛋白胆固醇水平，但也降低血高密度脂蛋白〔主要为HDL,)胆固醇水平，普罗布考通过胆固醇酯转移蛋白和卵磷脂胆固醇酰基转移酶增强胆固醇的逆运转。普罗布考可延长Q一T间期和致心律失常。近来还有证据表明普罗布考对预防血管成型术后的狭窄有益。一些多不饱和脂肪酸.如来自鱼油中的长链n-3脂肪酸:二十碳五烯酸（eirosapentaenoic acid.EPA）和二十二碳六烯酸（docosahcxacnoir acid,D1iA），有降三酰甘油作用，近年有临床试验提示： n-3多不饱和脂肪酸对预防心血管病和碎死有益(GGISS预防试验)。来自植物油的亚油酸、亚麻酸等所含的十八碳三烯酸，也有些降三酰甘油作用，其治疗药量还难于起到改善临床过程的效果，只能作为辅助之用。胆固醇肠道吸收抑制药，如依折麦布(Exetimihe),是近年来成功开发的新的调脂药它与他汀类联合应用，可大大增加调脂能力而不增加他汀类的不良反应。调脂治疗另一方面是升高HDL-C，以上各类调脂药在此方面的作用都不满意，正在开发的升高HDL -C的药物有:胆固醉酯转移蛋白抑制药米兰型磷脂复合物(r-ApoA- l Milano-phopholipid complex)等，目前均未上市，其实际价值尚待考核。还有针对脂代谢其他环节的药物也处在临床前研究或临床研究早期阶段，这将使脂质异常和动脉粥样硬化的防治展现更良好的前景。