胺碘酮药理学与临床研究进展

， 胺 酮 嘻。哪袒寥 cJ力象蝎 冀 - 。 ，， I， ＼ i L ／； f z 、 I 、 胺 碘 酮 药 理 学 与 临 床 研 究 进 展 中山医科大学孙逸能念蛳 l0120) 篆 摘 要 胺碘酮是一种高教、广谱的抗心律失常药，但大剂量应用副作用鞍多。近年来国外进行了 多项大规模的临床研究，重新评价小剂量胺碘酮在心血管病治疗领域中的地位。本文主要综述近年来 胺碘酮药理学及驻床应用方面的研究进展。 关键词 胺碘酮； 心肌梗塞； 充血性心力衰竭 1 竹 六十年代胺碘酮作为抗心肌缺血药问世， 七十年代初期作为一种高效、广谱的抗心律失 常药广泛应用于临床。美国曾应用大剂量胺碘 酮治疗顽固、威胁生命的室性心律失常取得良 好的疗效，但长期治疗出现许多严重的心脏及 心脏外的毒副反应，特别是不可逆性肺纤维 化⋯，从而使胺碘酮的应用受到很大限制。自 心律失常抑制试验(cardiac 8rI}I讪mja suppre8一 sion trial，CASt)证实 I．、Ic类抗心律失常药未能 降低心肌梗塞(M1)后伴轻度或无症状性室性 心律失常患者的死亡率以来，胺碘酮的临床应 用重新受到重视L ， 。Keiin等⋯分析两组不同 剂量胺碘酮的治疗反应，发现小剂量应用时仍 显示疗效，且毒副作用轻微，病人耐受性 良好。 欧洲应用有效的最小剂量，迄令很少发生美国 所报道的严重副作用。本文综述近年来胺碘酮 药理学及临床应用的新进展。 胺碘酮的药理学研究进展 胺碘酮具有许多独特的药理特性。它对多 个离子通道均有阻断作用，同时具有 I、Ⅱ、Ⅲ 及Ⅳ类抗心律失常药(A从 )的电生理效应。 阻斯钠离子通道 4J 胺碘酮阻断失活状态 的 № 通道，减慢心脏动作电位超射最大速度 (V一)，减慢心房及心室的传导速度，减慢旁路 前向传导速度大于对逆向的作用。阻断效应呈 频率依赖性L5．6J。 日受体阻断作用 胺碘酮非特异性阻断 0 受体，其作用机制可能为 7J：①减少日受体的数 量；②抑制日受体与腺苷酸环化酶的耦合；③通 过抗甲状腺激素作用而致“心脏甲状腺功能低 下状态”。B受体阻滞剂是 目前唯一的被证实 能降低 Ⅶ 存活者死亡率的A ，胺碘酮的 B受 体阻滞作用可能是其降低 Ⅶ 后死亡率的机制 之一。 f 阻断钾离子通道 胺碘酮阻断延迟整流钾 离子流(IK)，明显延长心房、房室结及心室的动 作电位时程(APD)及有效不应期(re,P)，延长旁 路前向及逆向ERP【 ，同时增加 ERP／APD的比 值L 。在Ⅲ类 A从 中，胺碘酮是目前唯一无逆 频率依赖性延长APD、Ⅱ啦及增加 ERP／A／~ 的 药物L ， ， 。研究证实，胺碘酮在心肌细胞去极 化状态下有中度阻断 Ix作用，在复极化后该作 用仅轻度减弱，即对开放、关闭状态的 k均有 阻滞作用。在收缩期及舒张期，胺碘酮阻断 k 的作用保持相对稳定状态 J，因此胺碘酮延长 APD作用与心率无明显相关。研究还证实，胺 碘酮对 K 通道具有高度选择性阻断作用，仅 阻断 Ix、Im而不阻断 I (短暂外向电流)u0J。而 索他洛尔(~iolo1)、奎尼丁(quinidine)、双异丙比 胺(曲opy 劬de)同时阻断 k、IK1及 I 。 具缓 维普资讯 http://www.cqvip.com · l40 慢重新激活的特性，在心率快时，该离子流对心 肌细胞的复极化作用不大；当心率慢时，对心肌 的复极化起较大作用。因此，阻断该通道的药 物在心率慢时延长 APD的作用更明显，呈现逆 频率依赖性。 因此，在不同频率下，胺碘酮均延长 APD 及 ERP，增加 ERP／APD，使其具有显著的抗心 律失常作用。当发生心动过速时，胺碘酮通过 延长 APD及 ERP，使心动过速被终止：在正常 心率或缓慢心率时，胺碘酮增加 ERP／APD的比 值，防止因~4J?D延长、早期后除极(EAD)、晚期 后除极(DAD)而导致的触发性心律失常的发 生 研究已证实，胺碘酮除延长 APD外，尚能 明硅减小复极离散性Ll 。相 比之下，索他洛 尔_l【I对冠心病伴室性心动过速(Ⅵ’)患者的复 极离散性无明显的影响。因此，胺碘酮使心肌 复极均匀，消除由于复极离散性增加所致的单 向传导阻滞，从而抑制折返性心律失常的产生。 阻断钙离子通道 胺碘酮抑制开放的 I厂 型Ca2 通道 】 ，减低慢反应组织的 V一 ，减慢 房室结前向、逆向传导及希氏束传导L8 J，此效应 呈频率依赖性l10]。 目前已证实，EAD与 DAD由 I厂型 C 通 道介导，其所致的触发活动与尖端扭转型室性 心动过速(TriP)密切相关。胺碘酮能通过抑制 L型 Ca2 通道而抑制后除极引起的触发活动， 因此在临床实践中，胺碘酮虽可显著延长复极 化时程，但罕见 珊 的发生，而且可用于治疗 OT间期延长所致的1HPL J。 抗颤动作用 胺碘酮为一抗颤动药，同时 具有提高心室电稳定性及抗异位搏动的作用， 能提高正常心肌及缺血心肌的心室颤动(VF) 阈值，防止缺血性及缺血再灌注性 vF的发生， 对缺血性心脏病的作用尤为明显tT]。 胺碘酮临床应用进展 抗 律失常的疗效 胺碘酮具有 I、Ⅱ、Ⅲ 及Ⅳ类 A从 的特性，且抗心律失常疗效确切， 对室性及室上性快速心律失常均有较好疗效。 尤其在治疗恶性室性心律失常方面，被视为“最 后手段” 胺碘酮对心房纤颤及心房扑动均有显著疗 效。Zehender等L13]观察 40例心房纤颤患者应 用胺碘酮、奎尼丁及奎尼丁和维拉帕米 (vera． Ⅱ阻1iI)合用的疗效，发现胺碘酮组转复为窦性 心律占60％，明显高于奎尼丁组(25％)和奎尼 丁和维拉帕米合用组(55％)。而胺碘酮对心房 纤颤、心房扑动电复律后窦性心律的维持有明 显作m~t43。 美国西雅图常规药物与胺碘酮对照治疗心 脏骤停的评价结果显示 1 ，228例反复发作 vF 的高危患者，服胺碘酮组第 1年、第 2年及第 5 年存活率为 9o％、81％及 62％，明显高于服常 规药物组(分别为76％、68％及 45％)。 德国汉堡心脏骤停研究初步结果显示_】 ， 229例 vF存活者随机服心律平(propafenone)、 胺碘酮 、美多心安(metoprolo1)及安置埋藏式 自 动除颤器各 50余例，随访 l1个月，心律平组因 死亡率及 vT、、下发生率明显高于埋藏式自动 除颤器组而中止试验，胺碘酮组及美多心安组 与安置埋藏式 自动除颤器组 比较均无显著差 异，研究仍继续进行。 对心肌梗塞生存率的影响 Ceremuzynski 等_l7 报道 613例 MI后伴心律失常患者，因不 能耐受 13阻滞剂而随机接受胺碘酮(305例)或 安慰剂(308例)治疗。随访 1年，室性心律失 常达 Lown氏4级者 安慰剂组 60例，胺碘酮组 仅 23例；心源性死亡者，安慰剂组 33例，胺碘 酮组 l9例。提示胺碘酮抑制室性心律失常的 同时降低心源性死亡率，特别降低心脏性猝死 (SCD)的发生率。Budmrt等_】引报道 巴塞尔 MI 存活者抗心律失常研究的结果。该研究观察 312例 AMI后无症状性室性心律失常(Lown氏 3级或 4b级)患者，98例服用胺碘酮，l0o例服 用其它 AAA(主要为 I类，少数为0阻滞剂或索 他洛尔)，114例不服用任何 AAA。经 1年随访 发现，胺碘酮组死亡率明显低于不用药组及用 其它药物组，胺碘酮抑制室性心律失常的疗效 与用其它药物组相似。1990年 Kiow~ 等 l9J观 察到该试验平均停药 72个月后，原胺碘酮组 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 25卷 第 4期 SCD者仅 6例，而对照组有 14例，认为该类高 危患者服胺碘酮 1年对以后数年预后的改善亦 有作用。 加拿大胺碘酮 MI心律失常试验的预试验 结果显示 J，胺碘酮降低 MI后伴频发室性早 搏或非持续性 vT患者 SCD的发生率与总死亡 率。 西班牙猝死研究L 比较胺碘酮与美多心 安治疗 MI后伴非持续性 vT患者的临床疗效。 随访 2．8年发现，胺碘酮在抑制室性心律失常 及降低死亡率等方面明显优于美多心安。 目前认为，胺碘酮改善 Ⅶ 患者预后的机制 可能是：①高效的抗室性心律失常作用；②8受 体阻滞作用；③扩张冠状动脉，抗心肌缺血作 用；④抗 vF作用；⑤致负性肌力作用轻或无； ⑥致心律失常作用小；⑦半衰期长，作用持久。 上述临床试验结果显示 ，胺碘酮很可能成 为继 8阻滞剂后又一能降低 MI患者死亡率的 A。目前认为，当有 8阻滞剂禁忌症、伟心房 颤动、经 8阻滞剂治疗后仍有非持续性 vT的 MI患者，或在 MI的急性期已发作持续性 vT或 、T者，应用胺碘酮治疗是必须的【 。 对心力衰竭生存率的影响 胺碘酮抗心律 失常作用确切，致心律失常作用小，无明显负性 肌力作用，同时能扩张血管，且小剂量应用毒副 作用轻微，由此而确定了胺碘酮在充血性心力 衰竭(CHF)治疗上的潜在价值。自八十年代末 以来，国外相继进行了两项大规模小剂量应用 胺碘酮治疗 CHF的临床试验 研究结果显示， 胺碘酮对 CHF有良好的影响，且毒副作用少。 阿根廷一项试验L驯观察 260例严重 CHF， 左室射血分数(LVEF)d"于 35％，且不伴症状性 室性心律失常患者应用胺碘酮的临床疗效。随 诊 2年后发现，胺碘 酮能 改善心功能，降低 28％的总体死亡率、27％的 SCD发生率及 23％ 的泵衰竭死亡率；并降低因心功能恶化的住院 率。 美国退伍军人组织心力衰竭抗心律失常治 疗生存 试验L ，观 察胺 碘酮对 536例严 重 CHF、LVEF小于 40％且伴有无症状性室性心律 14l · 失常(室性早搏大于 l0个／d,时)患者的临床疗 效。随访 45个月后发现，胺碘酮明显抑制室性 心律失常的发生，改善心功能，虽无明显降低 CHF的总体死亡率及 SCD发生率，但呈现降低 非缺血性 CHF死亡率的趋向。 以上两项研究结果明，胺碘酮能有效抑 制室性心律失常，降低 SCD发生率及心脏死亡 率。胺碘酮对 CHF预后的影响有待进一步大 规模临床试验确定。 目前，欧洲进行的另一项大规模临床试验 欧洲 MI心律失常试验 j已基本完成。该试验 旨在评价小剂量胺碘酮对 MI后伴 LVEF小于 4o％患者的疗效与安全性。初步结果表明，胺 碘酮能明显降低心律失常性死亡率。 胺碘酮的毒副作用 关于胺碘酮的毒副作 用发生率及严重程度，各家报道不一，与各研究 、病例数、药物剂量、疗程及随访时间不一 有关。大部分毒副作用是胺碘酮对组织的直接 毒性，与药物的总累积量有关，少数是机体对药 物过敏或变态反应所致，与药物总累积量无 关[ 。 据报 道，心 血 管毒 性 发 生率 为 0％ ～ 14％ l 。 但由于药物起效需较长时间，故难以 区分是药物作用抑或本身病变的进展。胺碘酮 的心血管毒性反应包括心功能恶化、窦性心动 过缓、窦性停搏 、完全性房室传导阻滞及多形性 vT及 vF等。最严重的心外副作用是肺毒性， 发生率约 5％～10％，I出现肺毒性者死亡率约 5％ ～10％ 胺碘酮可能因含大量碘和对甲状 腺的直接作用引起甲状腺功能亢进或甲状腺功 能低下。其它尚有消化系统毒性、神经系统毒 性、皮肤及眼毒性等。 胺碘酮毒副反应一般在减量或停用后逐渐 消失。因胺碘酮半衰期长，周围组织贮存量大， 某些毒副作用在停药后仍有进展，经数月后方 可稍失[ 。 Kerin等 1 J比较 口服小剂量胺碘酮(平均总 累积负荷量 7．2 g，平均 580 r ／d，平均维持量 28O mg／a)与大剂量胺碘酮(平均总累积负荷量 为 31．92 g，平均 1．02 g／a，平均维持量 ．520Ⅱ1g／ 维普资讯 http://www.cqvip.com 142 · d)的疗效及安全性，结果显示：①大剂量疗效 高，但副作用较多；②小剂量时患者耐受性好， 毒副作用轻微，致心律失常发生率低；③小剂量 对潜在致命性及致命性心律失常均有效。因此 小剂量胺碘酮治疗心律失常安全有效。近几年 数组大规模的临床研究均采用小剂量，副作用 较少。 小 结 胺碘酮是一种高效广谱的 A ，小剂量应 用时毒副作用轻微，促心律失常发生率低。大 规模临床试验初步结果显示小剂量胺碘酮能降 低 MI患者死亡率，对 CHF患者具有治疗价值。 目前已进行临床研究的病例数尚有限，其治疗 价值尚有待进一步大规模的临床研究确定。 参 考 文 献 1 Kevin ， E，Faitd K et 81．J C址 PI．aI咖 ， 1989；29(5)：418-423 2 The C．~rdiacAⅡII】 m a s 甲 s Trial(cast)lnve~- 如咖r粤．N E J^ 耐，1989~321(6)：406412 3 The Can~c A玎l哼tI蚰_吼SllplⅡ 0n Trial(cast)Inve~一 tigators．N E J Med，1992；327(4)：227—233 4 Mason JW ，Ho．aw．he~ LM，K日Ⅻ ng BC-．Cire Res，1984； 55(3)：277-285 5 KP，Walker R，I)q~rnan T et a1．C／reulati~a． 1989；79(4)：948．958 6 Sagervr，Upp P，Follmer C et al 0IcIll ∞ ，1993；88 (3)：1063-11T／1 7 瞄 删 ，Verik~esh N，H硇elr吼∞e K et a1．Pr0g Cs／icho— v∞c胞 ，I989；31(4)：24~280 8 JR，Ber．n PB． I锄 LM et a1．Fire陆 ， 1991；毋(2)：519-529 9 Huikuri Hv，Yli-~yry s．P E，1992；15(11，pLⅡ)： 21O}21o7 10 C abkvⅡ ，Follraer Ctt，SLaImer CF．Circulation，1990； 82(6)：2235-2242 11 Oui G，Sen L，s噼 r P et al Am J car ，1994；74(9)： 896-~ 12 l~attel S．Am J Cardiol，1993；72(16)：13F-17F 13 ~ nder M，H。}lrIlo8凹 S，Mulle~B el a1．J Am (2oll Cost- did，1992；19(5)：1054-1059 14 Go剥 ink AT，( ns HJ，Van G~delr IC el a1．JAMA， 1991；2盯(24，：3289-3293 15 G唧|Ie HI,．Am J Cardiol，1993；72(16)：7aF-74F 16 Siebeb J，0pp呲 R，P~ppel R et a1．Am J Ca~liol，1993； 72【16)：11)9F-113F 17 Cer铷1u 8ki L，KIe锄 r E， fBh．Pak山 M el al J Am C0ll Cardi0l，1992；2Oc5)：1O56-1062 18 BLl F，Pliste唧 M，Ki W et a1．JAm ( Ca 一 oI，199~；16(7)：1711一I718 19 l(i W． sterer M，Bnmner H et a1．Cizeul~ion， 1992；86(4，sL_ppl I)：I-534 21) Cairns JA，c0nn0Uv ，Gent M et al 蚰 ，199I； 84《2)：550-557 21 Hav删 L0pez F，G啁 J，M m J et a1．Am J car ， 1993；72(17)：1243—1248 22 p~xid PJ．Arm lmem Ned，1995；l丝t9)：689-700 23 D眦 l Hc， DR，Graneelll H0 d a1．Lancet，1994；344 《8921)：493498 24 SiW,~ sN，Flelehe~R，Fisker sG el a1．N E J Med， 1995；333(2】：77-82 25 scl PJ，CaII哪 AJ，Frang~ G el al Far J， 1994~15(5)：62O-624 26 IS，P~a-id PJ．Am Heart J，1991；121(1，口L 1)： 158—171 (收稿：19町．05_铷) OO8“精神病时代”悄然逼近 不久前．世界精神协会年会在北京召开。世界卫生组织(WftO)在最新中指出：抑郁症是造成全球残疾类 疾病的主要原因。在年满20岁的成年人口中忧郁症患者正以每年l1．3％的速度在增加，垒球约有5∞0万人患有 此病．即 l％的人 口受此病之苦。 在中国，随着生活节奏的加快和心理压力的增大 ，精神疾患状况也呈 日增之态。据报告 ，在 1 3∞ 万人 口的上 海市 已有逾 75万的各类精神、心理障碍症患者。他们大多是工作、学习、生活压力过大、长年超负荷运转的青年 人 ，其中大学生中的发病率高达 25％。 报告强调“抑郁症在程度较轻时常不为家人和患者白知，以为只是暂时性的情绪低落而不会去求医问药。很 多抑郁症患者会误将周精神因素引起的头痛、腹泻、失眠、乏力当作单纯性躯体疾病去内科就诊．延误了最佳治疗 时间”。 专象认为，从疾病发展史来看，人类已经从“传染病时代”、。躯体疾病时代”进人“精神病时代”。 维普资讯 http://www.cqvip.com