利伐沙班合成路线图解

·1046· 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012，43(12) 利伐沙班合成路线 GraphicalSyntheticRoutesofRivaroxaban 李超1，郭锦材1，张拥军2，张兴贤1+ (1．浙江工业大学药学院，浙江杭卅f310032；2．浙江普洛医药科技有限公司，浙江东阳322118) LICha01，GUOJincail，ZHANGYongjun2，ZHANGXingxianl+ (』．CollegeofPharmaceuticalSciences，ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310032 2．Zh巧iangApeloaMedicalTechnologyCo．，Ltd．，Dongyang322118) 中图分类号：R973+．2文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2012)12—1046．03 利伐沙班(rivaroxaban，1)，化学名为5一氯一 Ⅳ．[[(5S)．2一氧代一3．[4．(3一氧代．4一吗啉基)苯 基]一1，3．嗯唑烷．5．基]甲基]噻吩．2一甲酰胺，是 拜耳和强生公司联合研发的新型口服抗凝药，2008 年在欧盟和加拿大获得批准，用于预防关节置换术 后的静脉血栓。本品通过直接抑制Xa因子达到抗 凝作用，有望成为肝素和维生素K拮抗药的替代 物㈣。 本文按不同起始原料和思路综述了1的合 收稿日期：2012-08．14 基金项目：浙江省自然科学基金(Y4100692) 作者简介：李超(1985一)，男，硕士研究生，专业方向：药物化 学。 E—mail：apprenticeli@yahoo．cn 通信联系人：张兴贤(1973一)，男，副教授，从事新药及原料药工 艺研究。 1’cl：057l-88320320 E—mail：zhangxx@zjut，edu．cn 成路线，归纳如下(图1)。 A法【4]：以2一氯噻吩一5．甲酸(2)为原料与三 氯化磷发生酰化反应制得2一氯噻吩．5一甲酰氯(3)， 与化合物4发生缩合反应得到5，5与溴化氢发生 取代反应制得6，6与4一(4一氨基苯基)吗啉一3一酮(7) 反应制得12，然后环合生成1。 B法¨’6j：以3．氨基一1．丙烯(8)为原料，与 3在吡啶存在下反应制得9，9经间氯过氧苯甲酸 (m．CPBA)环氧化反应生成10。另外，以氯乙酸乙 酯(13)和氨基乙醇(14)为原料，在氢化钠催化下 环合得到吗啉酮(15)，15在碱性条件下与对氟硝 基苯(17)在Ⅳ．甲基吡咯烷酮(NMP)中反应制得 4一(4一硝基苯基)吗啉一3一酮(18)，18经催化氢化 还原得到7。此外，7也可以由15与对碘苯胺(16) 在碘化亚铜催化下直接偶联制得。7与环氧化合物 10反应生成1l，11与CDI闭环制得消旋化合物 皤婚《、。a婚a景。矗·景·6a矗·矗a6a矗婚·岳·￡婚婚婚a暴。暴婚皤a岳。景aa—6-矗a景婚婚·舒aa《、aaa矗婚《、《、·矗—a·晶《、a矗aa·矗《·S《、·矗 l臀 COOH COCF3 NH／OB“‘‘ O 33 图2 1的合成路线图解 一反 万方数据 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012，43(12) 19，最后通过手性柱分离得到1。 C法b'7|：以苯胺(20)为原料，与氯乙醇(21) 在水溶液中回流反应制得2一苯胺基乙醇(22)，22 与氯乙酰氯(23)在碱性条件下反应制得4．苯基．3． 吗啉酮(24)，24经硝化反应制得18，其他如B法 所述合成得到1。 D法旧o：以7为原料，与氯甲酸甲酯(25)在 二异丙基乙胺催化下氨解反应生成26，26在氢化 钠催化下与(犬)一环氧氯丙烷(27)发生取代反应生 成28，28在六甲基二硅氨基锂或丁基锂的作用下 与2．氯噻吩．5．甲酰胺(29)缩合制得1。 E法旧。：以吗啉(30)为原料，与17缩合得到 4一(4一硝基苯基)吗啉(31)，31用KMnO。氧化制 得18，18经催化加氢制得7。7与27发生开环反 应生成化合物32，32在二氯甲烷溶液中与CDI闭 环制得33，33与邻苯二甲酰亚胺钾盐(34)反应制 嗯唑烷酮化合物35，35在乙醇中经甲胺氨解制得 手性氨基化合物36，最后与3在吡啶催化下反应制 得1。 F法¨1：以手性环氧化合物37为原料，与7 在乙醇溶液中加热回流生成氨基醇化合物38，38 在DMAP催化下与CDI闭环生成35，其他如D法 所述制得1。 (文献检索至CA2012年第156卷) ·1047· 参考文献： [1]PicciniJP,PatelmR，MahaffeyKW，eta1．Rivaroxaban， anoraldirectfactorXainhibitor[J]．ExpertOpinInvestig Drugs，2008，17(6)：925·937． [2]LauxV’PerzbomE．Preclinicalandclinicalcharacteristics ofrivaroxaban：anovel，oral，directfactorXainhibitor[J]． SeminThtombHemost,2007，33(5)：515—523． [3]RoehrigS，StraubA，PohlmannJ，eta1．Discoveryofthe novelantithromboticagent5-chloro一Ⅳ_({(5S)-2-OXO· 3一[4一(3-oxomorpholin·4-y1)phenyl]一l，3-oxazolidin-5一 yl}methyl)thiophene-2-earboxamide(BAY59-7939)：anoral， directfactorXainhibitor[J]．JMedChem，2005，48(19)： 5900．5908． [4]BerweM，RehseJ，GrotjohannD．Productionmethod：WO， 2005068456『P1．2005．07．28． [5]AlexanderS，ThomasL，JensP，eta1．Substituted oxazolidinonesandtheiruseinthefieldofbloodcoagulation： US，2007157456[P]．2007．01．02． [6]SonyYH，ZhuBY,WangSM，eta1．Tetrahydrolsoquinolinolin esasfactorXainhibitors：WO，2006055951[P]．2006-05-26． [7]ThomSC，BerweM．MethodfortheproductionOf 4-(4-aminophehyl)-3-morpholinon：WO。2005026135[P]． 2005．03—24． [8]PrabhudasB，GaminiW．Processesforthepreparationof rivaroxabanandintermediatesthereof．-Wo，2010124385[P]． 2010．1l—04． [9]MasseCE．Substitutedoxazolidinonederivatives：WO， 2009023233[P]．2009-02．19． 《A酊·a暴《Aa龠-矗q￡a昏皤《矗-6·食婚皤-&好'皤q瓮·晶a矗婚好·婚q岛婚-岛-晶皤-矗·§·6·§-夺·6·冬·夺-矗-夺·矗·彝舔·矗_6’矗-6_6·6·昏-6-6、 B43．28来自药用真菌木层孑L菌属和纤孑L菌属的苯乙烯吡喃酮 类化合物及其药用价值LeeIK等口Antibiot，201l，64：349] 木层孔菌属(Phellinus)和纤孔菌属(Inonotus)的成员，包 括裂蹄木层孔菌(Plinteus)、火木层孔菌(Pigniarius)、茶蔗 子木层孔菌∽ribis)、斜纤孔菌旺obliquus)和褐黄纤孔菌旺 xeranticus)，均为众所周知的药用真菌，被用于肿瘤、糖尿病、 细菌和病毒感染及溃疡的治疗。多糖，尤其是B．葡聚糖，被认 为是药用真菌发挥生物活性作用的主要成分。许多科研单位开 始对药用真菌中的活性低分子化合物进行鉴定，并集中于苯乙 烯吡喃酮类化合物黄色石榴籽多酚天然色素的研究。结果，上 述药用真菌均能够产生大量的不同种类的苯乙烯吡喃酮类石榴 籽多酚色素，这些物质具有抗氧化、抗炎、细胞毒、抗血小板 聚集、抗糖尿病、抗痴呆及抗病毒等作用。苯乙烯吡喃酮类化 合物被认为与植物中的黄酮类化合物具有相似的作用。本文综 述了来自药用真菌的苯乙烯吡喃酮多酚类化合物的结构多样性、 生物活性和生源论。 [胡莎莎译] B43-29蓝细菌：新药物发现资源Sin曲RK等口Antibiot，64： 401] 尽管革兰阴性滑行细菌c组不具有生殖能力，但具有生物 多样性，因而其次级代谢产物广泛。这些蓝细菌的次级代谢产 物是通过不同的途径生物合成的，最显著的为非核糖体多肽合 成酶系统和聚酮化合物合成酶系统。这些次级代谢产物显示出 广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒和蛋白水解酶抑 制剂活性。蓝细菌次级代谢产物高程度的化学多样性可以为新 药物的发展提供丰富的新实体先导化合物资源。 [胡莎莎译] 万方数据 · 1 0 4 8 · 舌 文。：0乱参虿 耳毫 吾? =蚕 墨 Z o = = ( n 中 国 医 药 工 业 杂 志 C h i n e s e J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l s 2 0 1 2 ， 4 3 ( 1 2 ) 石 匝 E{薯誉r--- 茎。 。 。 雹 Z 囟焉 ( 7 o o[ y 罨 叵 §黍 。密％ 美∞∞．Zr}{rU 享窝一生 Hj写∞J‘}王01a ^}IZu苫 o n 艇求丰}型卟 N_【 o z＼，、／>受J弋f乙l＼n f}枣受审◇ 齄匝豁留键如盆_H匦 呐 n 互 摹g Zu∞苫 一∞一 山}I-L．一，Ij∞鲁 山I{■_一Z答∞矗=一 滔。， o 万一，寮畜 E 摹昏nno爿爿z N 5ZJ叫口∞，o口q、【)l一 ，o，_}{誉％ 摹N寸 一∞一山=口．}I∞z 萨)△ 一巴 ∞_l 匿 ∞争lsq摹西N 苫Uo．一oU 摹o∞ }Io日Z．}{ola n N 一6l享c6 N N pd^z 一 匿z％苫＆一：d)若∞ 一 n 卜 王多fi由 器Q暑oo莹U 吞05 一婚一享∞．”N E_崔Z．罟∞HoHo o N 一呐一^摹小心_) 目Zr霉rU >≮Yn N受＼／＼ }{ooU 奄万 方 数 据 利伐沙班合成路线图解 作者： 李超， 郭锦材， 张拥军， 张兴贤， LI Chao， GUO Jincai， ZHANG Yongjun， ZHANG Xingxian 作者单位： 李超,郭锦材,张兴贤,LI Chao,GUO Jincai,ZHANG Xingxian(浙江工业大学药学院,浙江杭州,310032) ， 张拥军,ZHANG Yongjun(浙江普洛医药科技有限公司,浙江东阳,322118) 刊名： 中国医药工业杂志 英文刊名： Chinese Journal of Pharmaceuticals 年，卷(期)： 2012,43(12) 参考文献(9条) 1.Piccini JP.Patelm R.Mahaffey KW Rivaroxaban,an oral direct factor Xa inhibitor 2008(06) 2.Laux V.Perzborn E Preclinical and clinical characteristics of rivaroxaban:a novel,oral,direct factor Xa inhibitor 2007(05) 3.Roehrig S.Straub A.Pohlmann J Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorpholin-4-yl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939):an oral,direct factor Xa inhibitor 2005(19) 4.Berwe M.Rehse J.Grotjohann D Production method 2005 5.Alexander S.Thomas L.Jens P Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation 2007 6.Sony YH.Zhu BY.Wang SM Tetrahydrolsoquinolinolin es as factor Xa inhibitors 2006 7.Thoms C.Berwe M Method for the production of 4-(4-aminophehyl)-3-morpholinon 2005 8.Prabhudas B.Gamini W Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof 2010 9.Masse CE Substituted oxazolidinone derivatives 2009 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgyygy201212023.aspx