利伐沙班合成工艺改进

利伐沙班合成工艺改进 符　坚１，朱小华２，李　强２，陈国华１ （１．中国药科大学药物化学教研室，江苏 南京　２１０００９；２．南京天海医药科技有限公司，江苏 南京　２１０００９） 摘要：目的　优化利伐沙班的合成工艺。　以Ｎ苯基乙醇胺为起始原料，与氯乙酰氯环合、然后经硝化、还原、酰胺化、再 经环合、脱保护、最后经酰胺化制得利伐沙班。结果　合成的利伐沙班的总收率为４１．７％。其结构经ＩＲ、１ＨＮＭＲ和ＭＳ确证。 结论　工艺经改进后，操作简化，成本降低，收率提高，适合工业化生产。 关键词：利伐沙班；ＦＸａ抑制剂；合成 Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ＦＵＪｉａｎ１，ＺＨＵＸｉａｏｈｕａ２，ＬＩＱｉａｎｇ２，ｅｔａｌ （１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２ＮａｎｊｉｎｇＴｉａｎｈａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆｒｉｖａｒｘａｂａｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔａｋｉｎｇ２ａｎｉｌｉｎｏｅｔｈａｎｏｌａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌ，ｒｉｖａｒｘａｂａｎ ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙａｓｅｒｉｅｓｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｎｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ａｍｉｄａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ａｍｉｄａ ｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｒｉｖａｒｘａｂａｎｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｒａｔｅｏｆ４１．７％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｓｓｉｓｅａｓｙｆｏｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｒｉｖａｒｘａｂａｎ；ＦＸａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 作者简介：符　坚，男，硕士研究生 通信作者：陈国华，男，副研究员，硕士生导师，研究方向：药物合成，Ｅ ｍａｉｌ：ｃｇｈ６３＠１６３．ｃｏｍ 　　利伐沙班（Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ，１），化学名为５氯Ｎ（｛（５Ｓ）２ 氧代３［４（３氧代４吗啉基）苯基］１，３ 唑烷５基｝甲 基）２噻吩甲酰胺，是拜耳公司和强生公司共同研发的一种 高效ＦＸａ抑制剂，２００８年在加拿大首先上市，用于髋或膝关 节置换术后静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ） 的预防，有极好的体内活性和生物利用度。研究结果显示，每 日口服一次利伐沙班可让患者远离卒中，并且具有更好的安 全性和便利性。研究发现利伐沙班耐受性良好，不良反应导 致的中止治疗发生率与使用华法林相当。利伐沙班每日给药 一次，无需常规实验室凝血监测［１４］。 １　合成路线 １的合成［５１１］均以４（４氨基苯基）３吗啉酮（５）为关键 中间体。文献中有关５的合成方法主要有两种，方法一［５］是 以溴苯为起始原料，经硝化、缩合、环合、还原得到５，步骤多， 操作繁琐，收率仅为３３．３％。方法二［６］是以 Ｎ苯基乙醇胺 （２）为起始原料，经环合、硝化、还原得到５，反应过程需要高 压，对设备要求较高，收率５２．１％。本研究参考文献［７８］，对 方法二进行了改进：以 Ｎ苯基乙醇胺（２）为起始原料，经环 合、硝化得４（４硝基苯基）３吗啉酮（４），再经甲酸铵／钯炭 在３５℃常压下还原得到５，简化了操作，降低了设备要求，收 率５２．２％。 文献［９］以５氯噻吩２酰氯与（２Ｓ）３氨基丙烷１，２二醇 盐酸盐反应，再经氢溴酸得到５氯噻吩２羧酸［（Ｓ）３溴２羟 基丙基］酰胺，将其和５反应，在剧毒的光气作用下缩合制得 １。文献［１０］以５与２［（２Ｓ）２环氧乙烷基甲基］１Ｈ异吲哚１， ３（２Ｈ）二酮缩合、环合、脱保护，最后与５氯噻吩２酰氯缩合 制得１，操作繁琐，收率６１．６％。本研究参考文献［１１］，以５与氯 甲酸苄酯反应得［４（３氧代吗啉４基）苯基］氨基甲酸苄酯 （６），（６）与（２Ｓ）３氯２羟基丙基氨基甲酸叔丁酯环合得 Ｎ ［［（５ｓ）２氧代３［４（３氧代４吗啉基）苯基］５ 唑烷基）甲 基］氨基甲酸叔丁酯（７），（７）在浓盐酸的作用下得到４｛４ ［（５Ｓ）５（氨基甲基）２氧代１，３恶唑烷３基］苯基｝吗啉３ 酮盐酸盐（８），（８）最后与５氯噻吩２酰氯反应得到１，操作简 便，反应条件温和，收率为８０．０％。合成路线见图１。 图１　利伐沙班的合成路线 ２　实验部分 熔点用 ＲＹ１型熔点测定仪测定，温度未经校正。１Ｈ ＮＭＲ谱采用ＢｒｕｋｅｒＡＶ３００型核磁共振仪测定，ＴＭＳ为内标。 质谱采用Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＥＳＩ／ＭＳ型质谱仪测定。红外光谱用 ＮｉｌｃｏｌｅｔＩｍｐａｃｔ４１０型红外光谱仪测定，固体 ＫＢｒ压片。所用 试剂均为化学纯。 ２．１　４苯基３吗啉酮（３）的合成　向 Ｎ苯基乙醇胺（２７．４ ｇ，０．２ｍｏｌ）中加入２５％的乙醇水溶液１００ｍＬ，搅拌，４５～５５℃ 下，在１ｈ内滴加氯乙酰氯６８ｇ和４５％的氢氧化钠水溶液 １１０ｇ，冷却至０～５℃，搅拌３０ｍｉｎ，过滤并用冰水洗涤，５０℃ 真空干燥至恒重，得白色固体３（２７．９ｇ，收率：７８．８％），ｍｐ： ·７１９·安 徽 医 药　ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１３Ｊｕｎ；１７（６） 万方数据 １１４～１１６℃。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）δ：７．４４～７．２６（５Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．１Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。 ２．２　４（４硝基苯基）３吗啉酮（４）的合成　３０ｍｉｎ内向化 合物３（２０．０ｇ，１１２．９ｍｍｏｌ）中滴加浓硫酸（１００．０ｇ，１．０ ｍｏｌ），搅拌，冷却至０～５℃，３０ｍｉｎ内滴加发烟硝酸（８．０ｇ， １２４．４ｍｍｏｌ），滴毕，继续搅拌１ｈ，将反应液倒入１Ｌ冰水中， 过滤并用冰水洗涤至ｐＨ≈７，５０℃真空干燥至恒重，得黄色固 体４（１８．１ｇ，收率：７２．２％）。ｍｐ：１５６～１５７℃ 。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝５．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。 ２．３　４（４氨基苯基）３吗啉酮（５）的合成　向１２０ｍＬ甲醇 中加入化合物４（１１．１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ），钯炭（１０％）（０．６ｇ），甲 酸铵（１２．６ｇ，２００．０ｍｍｏｌ），氮气保护，３５℃下搅拌３ｈ，过滤， 浓缩，加入１００ｍＬ水和１００ｍＬ二氯甲烷，得有机层，无水硫 酸钠干燥 ３０ｍｉｎ，过滤，浓缩得白色固体 ５（８．８ｇ，收率： ９１．７％）。ｍｐ：１７４～１７５℃。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋； １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．６９ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。 ２．４　［４（３氧代吗啉４基）苯基］氨基甲酸苄酯（６）的合成 　向化合物５（８．０ｇ，４１．７ｍｏｌ）中加入碳酸氢钠（５．３ｇ，６３．１ ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ水和５０ｍＬ１，４二氧六环，冷却至０℃，３０ｍｉｎ 内滴加氯甲酸苄酯（８．５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ），滴毕，搅拌１ｈ，升温 至３０℃，搅拌２ｈ，过滤得白色固体６（１２．９ｇ，收率９４．９％）， ｍｐ：２００～２０５℃。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３７～７．３２ （５Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０３（Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ）， ４．２９（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 ２．５　Ｎ［［（５ｓ）２氧代３［４（３氧代４吗啉基）苯基］５恶 唑烷基）甲基］氨基甲酸叔丁酯（７）的合成　氮气保护下，依 次加入化合物６（１２．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ），（２Ｓ）３氯２羟基丙基 氨基甲酸叔丁酯（１３．８ｇ，６６．０ｍｍｏｌ），４０ｍＬ无水ＤＭＦ，冷却 至０℃，３０ｍｉｎ内滴加溶于７５ｍＬ无水ＴＨＦ的叔丁醇钠（１０．６ ｇ，１１０．４ｍｍｏｌ），滴毕，搅拌１ｈ，升温至５０℃，搅拌２０ｈ，加入 １５０ｍＬ饱和氯化铵溶液和１５０ｍＬ二氯甲烷，得有机层，浓缩 得类白色固体 ７（１３．３ｇ，收率：９２．４％），熔点 １７１１７４℃。 ＥＳＩＭＳｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，３００ＭＨｚ） δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２５（Ｈ， ｓ），４．７０～４．６８（Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．１２（Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８０（Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝３．０Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。 ２．６　４｛４［（５Ｓ）５（氨基甲基）２氧代１，３ 唑烷３基］苯 基｝吗啉３酮盐酸盐（８）的合成　将化合物７（１０ｇ）溶于１２０ ｍＬ甲醇中，０～５℃下滴加１０ｍＬ浓盐酸，滴毕，搅拌３ｈ，过滤 得白色固体８（７．８ｇ，收率９２．８％），ｍｐ：２９３～２９５℃。ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：７．５８（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１０～５．０９（Ｈ，ｍ）， ４．６９（２Ｈ，ｓ），４．３８（Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．９３（Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 ２．７　５氯Ｎ（｛（５Ｓ）２氧代３［４（３氧代４吗啉基）苯基］ １，３唑烷５基｝甲基）２噻吩甲酰胺（１）的合成　依次加入化 合物８（６．５ｇ）、３５ｍＬ水、碳酸钠（２．６ｇ）和１５ｍＬ丙酮，搅拌 ３０ｍｉｎ，冷却至０～５℃，３０ｍｉｎ内滴加溶于１５ｍＬ甲苯的５氯 噻吩２酰氯（４．３ｇ），滴毕，升温至５０℃，加入１５ｍＬ丙酮，搅 拌３０ｍｉｎ，冷却至室温，过滤并用水和丙酮洗涤，５０℃真空干 燥至恒重，得白色固体 １（８．５ｇ，收率：９８．３％），ｍｐ：２２５～ ２２８℃，纯度 ９９．５％（ＨＰＬＣ面积归一法）。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）： ４５８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．９５（１Ｈ， ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４１ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．８５～４．８２（１Ｈ， ｍ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．６０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。 ３　结果与讨论 合成５时，文献［６］使用氢气在钯碳的催化下还原化合物 ４，反应需要在高温高压下反应，本研究改用甲酸铵在钯碳的催 化和３５℃下反应，避免高压下使用氢气，提高了安全性并节约 了能源，而收率与文献相当，为９１．７％，有效降低了成本。 合成１时，文献［１０］中５需要与２［（２Ｓ）２环氧乙烷基甲 基］１Ｈ异吲哚１，３（２Ｈ）二酮缩合、再经环合、脱保护才能得 到４｛４［（５Ｓ）５（氨基甲基）２氧代１，３ 唑烷３基］苯基｝ 吗啉３酮，反应高温回流，能耗较大，收率６１．６％。本研究采 用新的合成路线，以化合物５与氯甲酸苄酯反应，再同（２Ｓ）３ 氯２羟基丙基氨基甲酸叔丁酯进行环合，脱保护即得到４｛４ ［（５Ｓ）５（氨基甲基）２氧代１，３ 唑烷３基］苯基｝吗啉３ 酮盐酸盐，与以往路线相比，条件温和，并避免了肼等高毒试剂 的使用，简化了操作，使收率由６１．６％提高到８０．０％。 综上所述，本实验以 Ｎ苯基乙醇胺为原料，经７步反应 合成利伐沙班，总收率为４１．７％。该路线原料易得、节能环 保、适于工业化生产。 参考文献： ［１］　ＭｅｙｅｒＳ．Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｒｉｖａｒｏｘａｂａｎａｎｏｒａｌ，ｄｉｒｅｃｔＦａｃ ｔｏｒＸａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｔｈｅｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，１２７（６）：４９７－５０４． ［２］　李秋明，李　玲．抗凝药物新焦点—Ｘａ因子直接抑制剂利伐沙 班［Ｊ］．药学实践杂志，２０１０，２８（１）：１－４７． ［３］　刘　晓，崔一民．新型抗凝血药物—利伐沙班［Ｊ］．中国药房， ２０１０，２１（１）：２６０． ［４］　蒋　丽．人工膝关节置换围手术期及康复指导［Ｊ］．安徽医 药，２０１１，１５（１１）：１４５９－１４６１． 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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_ahyy201306007.aspx