氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片

 药品研究综述 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 张培贤 国内外有关该品研究现状 1．国内外感冒药的研究开发概况 感冒是人们日常生活中的常见病，其发病率高，流行面广，危害 性大。感冒分为普通感冒和流行性感冒，大多由病毒引起，感冒时患者 常出现流鼻涕、咳嗽、发热、头痛等症状。流感在人类历史上已存在很长 时间，早在1580年就有了全球性流感流行的记录。在20世纪共有4次 流感暴发，即 1918－1920 年的西班牙流感(造成 2000 万人丧生)， 1957年的亚洲流感和1968年的香港流感(150万人丧生)，1997年香港 发生禽流感。流行性感冒的潜伏期一般为1～3日。起病多急骤，主要以 全身中毒症状为主，呼吸道症状轻微或不明显。发热通常持续 3～4天， 但疲乏、虚弱可达2～3周。根据临床现可分为单纯型、肺炎型、中毒型、 胃肠型。 根据中华医学会呼吸病学分会制定的“流行性感冒临床诊断和治 疗指南（草案）”要求，流感治疗的基本原则是合理应用对症治疗药 物：早期应用抗流感病毒药物，大多数能有效改善症状。病程已晚或无 条件应用抗病毒药物时，可对症治疗，应用解热药、缓解鼻黏膜充血药 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 1/14  药品研究综述 物、止咳祛痰药物等。目前市场上销售的抗感冒药大多是对症治疗。 从药品分类管理来看，抗感冒药大多数为非处方药。目前不少感冒 患者都偏爱到药店购药进行自我治疗。抗感冒药绝大多数为复方制剂， 市售的常用抗感冒药多由解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）、抗病毒药 （如金刚烷胺、吗啉胍、板蓝根浸膏）、抗组胺药（如马来酸氯苯那敏、 苯海拉明）、鼻粘膜血管收缩剂（如盐酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱）、止咳 祛痰药（如氢溴酸右美沙芬、磷酸可待因、愈创木酚甘油醚）和中枢兴 奋药（如咖啡因）等主要成份组成。常用抗感冒药所含成分列于表1： 表1. 常用抗感冒药及其所含成分 药品名称 所含成分 新康泰克 盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏 康必得 对乙酰氨基酚、盐酸二氧丙嗪、板蓝根浸膏、葡萄糖酸锌 银得菲 对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏 泰诺 对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、氢溴酸 右美沙芬 白加黑 日片 夜片 对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬 对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯 海拉明 扑感敏 对乙酰氨基酚、氨基比林、咖啡因、马来酸氯苯那敏 力克舒 对乙酰氨基酚、盐酸麻黄碱、咳平、马来酸氯苯那敏、咖啡 因、消炎酶 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 2/14  药品研究综述 感冒通 双氯芬酸钠、马来酸氯苯那敏、人工牛黄 速效伤风胶囊 对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因 快克 对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、马来酸氯苯那敏、人工牛 黄、咖啡因 感冒清 对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、盐酸吗啉胍 三九感冒灵 对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因、中药 感康 盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛 黄、咖啡因 雷登泰 盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚 感速宁片 盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚 散利痛 对乙酰氨基酚、异丙氨替比林、咖啡因 感诺 盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛 黄、咖啡因 库克小儿速效感冒颗 粒 对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因 达诺日夜片 日片 夜片 对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬 对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明 联邦菲迪乐 对乙酰氨基酚、水杨酰胺、咖啡因、盐酸伪麻黄碱 2．国内外氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片的研究开发概况 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片原由启东盖天力制药股份有限公 司（后被东盛科技集团收购）最先研制并生产，曾用名：氨酚美伪麻 片、美息伪麻片，商品名：白加黑。本品分为日用片和夜用片二种，日 用片每片含对乙酰氨基酚325mg、盐酸伪麻黄碱 30mg、氢溴酸右美沙芬 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 3/14  药品研究综述 15mg；夜用片每片含对乙酰氨基酚325mg、盐酸伪麻黄碱 30mg、氢溴酸 右美沙芬 15mg、盐酸苯海拉明25mg。本品中对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类 解热镇痛药，能抑制前列腺素的合成，具有解热镇痛的作用。其解热作 用与阿斯匹林相似，而镇痛作用较弱，适用于缓解轻度至中度疼痛， 如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛、偏头痛及痛经等。盐酸伪麻黄 碱为减轻鼻充血药，属肾上腺能受体激动剂，具有收缩上呼吸道毛 细血管作用，消除鼻咽部粘膜充血，减轻鼻塞症状。氢溴酸右美沙芬为 中枢性镇咳药，抑制延髓咳嗽中枢而产生镇咳作用。镇咳作用显著，与 相同剂量的可待因大体相同或稍强，但无止痛作用。长期服用无成瘾性 和耐受性，治疗剂量不会抑制呼吸，作用快且安全。盐酸苯海拉明为乙 醇胺类抗组胺药。能对抗或减弱组胺对血管、胃肠和支气管平滑肌的作 用，对中枢神经系统有较强的抑制作用。 上海第二医科大学周冠怀等对氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片 (美息伪麻片)的药效学研究表明，日用片具有降低内毒素，致热家兔 体温，提高小鼠痛阈，抑制豚鼠鼻粘膜和家兔球结膜的毛细血管通透 性以及镇咳作用；夜用片尚有镇静和抗组胺作用。这些效应均随着剂量 的增加而增强。说明该药能减轻感冒时发热、头痛、鼻塞、流涕和咳嗽等 症状，夜用片睡前使用能进一步减轻感冒引起的不适并有助于病人的 睡眠。上海第二医科大学戴建亚等人用氨水引咳法研究了氨酚伪麻美芬 片II和氨麻苯美片(美息伪麻片)对小鼠的镇咳作用及其时效关系。结 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 4/14  药品研究综述 果表明：氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片对小鼠具有明显的镇咳作用 (750mg/kg，R 值=190％)，其镇咳效应呈明显的剂量依赖性；与同类 药物康泰克相比两者的镇咳作用及强度相似；与单味药右美沙芬相比 其镇咳作用更优。 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片所含活性成份对乙酰氨基酚、盐 酸伪麻黄碱和盐酸苯海拉明均已由中国药典 2000年版收载，氢溴酸右 美沙芬为部颁。美国药典 24版收载了上述所有四种活性成份。由上 述四种主要活性成份制成的复方抗感冒药氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯 美片已收入国家药品标准（WS1-（X-113）-2004Z[日用片]和 WS1-（X- 278）-2004Z[夜用片]），生产上市并提供临床使用也已有近十年时间， 是临床应用时间较长、疗效明确、安全可靠的药物。由于本品安全可靠， 因此已被国家食品药品监督管理局列入国家非处方药药品目录。我国自 上世纪九十年代初开始研制氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片，经国家 卫生部批准由启东盖天力制药股份有限公司独家生产至今。国内外与本 品成份相似的产品还有达诺日夜片、日夜百服宁以及泰诺等（见表 3）。 经查，未见报道世界上其他国家研制开发与氨酚伪麻美芬片 II和 氨麻苯美片相同组方的产品。 国内外有关该品的上市销售和生产应用 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 5/14  药品研究综述 1．国内感冒药生产和上市情况 目前我国市场上的抗感冒药主要品牌有：快克、新康泰克、康必得、 正源丹、新速达感冒片、感康、白加黑、感冒通、泰诺、百服宁、必理通、芬 必得、扶他林、泰克、感诺、感冒清热冲剂、双黄连口服液、帕尔克、幸福伤 风素、力克舒等20多个品种。其中，合资品牌快克、康必得、新康泰克、 白加黑、泰诺、百服宁、必理通、扶他林、芬必得等销售额、销售量分别占 总销售额、销售量的61%、75%，国产品牌新速达感冒片、感康、感冒通， 其销售额、销售量分别占总销售额、销售量的39%、25%。 据调查，目前在零售药店中，抗感冒药销售额约占药品零售总额 的15.0%，是继保健品类（31.3%）之后销售额最大的一类药品。如果 以北京非处方药 OTC市场中感冒药的消费占总量的 28%计算，中国感 冒药市场几乎有 50亿元人民币的市场份额。我国每年约有 75%的人至 少患一次感冒，也就是说，每年有近 10亿人至少需用一次感冒药，按 每次平均用药15元至 20元推算，感冒治疗药每年至少有 150亿至 200 亿元的市场空间。 据中国非处方药协会统计，目前在常见病的自我药疗中所占比例 最高的是感冒药，占常见病症的 89.6%，高出第二位 30个百分点。现 阶段在药品零售市场上，感冒药的销售额约占药品零售总额的15%。按 目前中国 OTC市场销售额为 200亿元来计算，感冒药的市场份额约为 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 6/14  药品研究综述 30亿元。虽然感冒药市场有30亿元的市场容量，但是近年来，市场的 实际销售额却没能达到这一规模。据资料显示，2001年感冒药的市场 销售额为15亿元，2002年的市场实际销售额为 18亿元，年增长率为 20%；2003年上半年受非典疫情影响，板蓝根、抗病毒口服液成为人们 的抢购热点，估计 2003 年的市场实际销售额将超过 25亿元，达到近 年来的最高水平。综合以上数据及市场走势，预计 2004年感冒药市场 的规模在21～23亿元之间。表2显示了2004年 6月对乙酰氨基酚类解 热镇痛药的市场数据。来自其他方面的统计数据表明，包括感冒药 在内的解热镇痛药在 2004年 7月份药品零售市场各类化学药品销售数 量排序中占 14.53%，销售金额排序中占 5.84%。 表2. 2004年 6月对乙酰氨基酚类解热镇痛药市场分析 排序 药名 市场份额(%) 1 散利痛片 29.93 2 加合百服宁片 28.68 3 泰诺林幼儿退热滴剂 6.31 4 泰诺林儿童退热混悬液 6.07 5 儿童百服咛退热镇痛咀嚼片 5.89 6 泰诺林控释片 4.16 7 儿童百服咛退热镇痛溶液 3.95 8 散列通片 3.63 9 幼儿百服咛退热口服滴剂 3.16 10 撒烈痛片 2.51 据 SDA南方医药经济研究所分析系统统计的 2000 年 9月到 2001 年 1月全国20多个城市（包括北京、上海、哈尔滨、西安、天津等）600 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 7/14  药品研究综述 多家零售药店的销售数据分析，在 2000年 11月 15日有关康泰克由于 含有“PPA”被撤出市场的通告颁布前两个月，康泰克是感冒药市场的 绝对霸主，9、10两个月其销售金额较其他感冒药遥遥领先，在同类品 种中排名第 1，居各类药品销售金额前 100位排行榜的第 22位及第 23 位，比第二大感冒药泰诺靠前 7-16位。在销售数量方面，虽然其不及 几个老牌低价普药（如板兰根冲剂、牛黄解毒片、速效伤风胶囊、维C银 翘片），销售数量只位于同类产品第 4、5位，但仍处于西药制剂的销 售数量榜首。康泰克撤出后的 11月份即由泰诺取代了其感冒药的霸主 地位，百服宁、感康、芬必得、白加黑等品种通过加大宣传力度，趁机扩 大零售市场份额。２００２年初，我国感冒药市场主要由百服宁、感康、 白加黑三大品牌占领。中美史克通过调整处方设计将老康泰克阵营重新 唤回，以新康泰克全新的广告为主要手段，效果显著。到２００２年年 底，新康泰克已重新回到感冒药品牌销售额前３名，展现了一个市场 品牌的重新崛起。 2．国外感冒药生产和上市情况 国外生产和上市的各种感冒药品种繁多，仅在 31版《马丁代尔药 典》中统计的欧美国家伪麻黄碱复方制剂就有210多个，绝大多数用于 治疗感冒。盐酸伪麻黄碱与解热镇痛药、抗组胺药、止咳药等配伍，颇具 特色，在国外已作为安全性好的非处方药物广泛应用于临床。美国 PDR 收载的盐酸伪麻黄碱单复方制剂近 200多种。自1992年国家卫生部解 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 8/14  药品研究综述 除对盐酸伪麻黄碱的禁令后，我国国内对盐酸伪麻黄碱制剂的研究十 分活跃，产品纷纷问世，截止 1999 年 6月其复方制剂已批准 87个， 近几年研究进度仍在不断加快，品种数量也有较大增长。 抗感冒类药品2002年美国市场销售24亿美元，2001年 20亿美元。 1999年有 8家公司的咳嗽和感冒药超过 2.5亿美元，但只有几家公司 占有超过 13%的产品份额：American Home销售 3.2亿美元，占有16% 市场份额；Procter & gamble销售 2.8亿美元，占有 14%市场份额； Warner-Lambert销售 2.6亿美元，占有 13%市场份额；感冒和咳嗽制 剂占有市场份额 18%的是 Private label产品。2002年，美国抗感冒药 销售额占全球销售总额的 41%，日本占 33%，欧洲占 23%。预计 2006年 感冒、咳嗽药全球市场将增至 107亿美元。至 2002年，复方制剂所占市 场份额持续下降，单味药物制剂所占的市场份额增至 34.7%。世界非处 方药1998年销售额增长了7.4%，达到450.7亿美元，其中按治疗类别 分，感冒、咳嗽药所占市场销售额最大，高达21.3%。日本 OTC产品市 场中感冒药排第二，占 22%。在俄罗斯市场，领先的治疗类别是咳嗽及 感冒药，占OTC市场份额的29%。据有关方面预测，到2006年，世界 OTC 销售将增加到 710亿美元，而感冒咳嗽药将增至 107亿美元 。 Nicholas Hall公司的一份最新研究预测，在未来的 10年间，世 界OTC类咳嗽/感冒/过敏用药(CCA)的销售额将增长20%，到2008年将 达到114亿美元。 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 9/14  药品研究综述 3．国内外氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片的生产和上市情况 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片(白加黑)原为启东盖天力制药股 份有限公司于上世纪九十年代初研究开发并获准生产和上市销售的复 方抗感冒药，长期以来一直独家生产。“白加黑”感冒片以崭新的产品 概念、独特的品牌创意和不同凡响的的传播冲击，1995年上市仅半年 营销额就突破了1.6亿元，分割了全国 15％的感冒药市场。这一现象， 被称为“白加黑”震撼，在营销传播界产生了强烈的冲击。但由于企业 规模和经济实力以及在管理和经营策略上缺乏经验，在内部销售政策、 财务政策和人事制度方面存在问题，1997年后白加黑开始走下坡路。 至 2000 年被东盛集团收购时，全年销售仅 2300 万元，在感冒药排行 榜中排名第七。东盛集团通过整合营销网络资源，加大广告投放力度， 拓展“白加黑”品牌内涵，强化终端消化能力，开展 OTC地面推广活 动，使 2001年销售额达到3.2亿，跻身到前五名，去年又超过四亿元。 有消息报道说白加黑已经上升为国内销量第一的感冒药品，在国家药 品监督管理局南方医药经济所调查中，白加黑被评为全国最具魅力的 OTC品牌。 国内获准生产和销售的与氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片类似产 品还有达诺日夜片、日夜百服宁，泰诺、双分伪麻片、美扑伪麻片等产品 的组份分别与氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片的日用片和夜用片基本 相似。这些产品在处方组成和剂量方面与氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 10/14  药品研究综述 美片略有差异，但药理作用基本相同。宁波大红鹰药业股份有限公司的 达诺日夜片，其日片与氨酚伪麻美芬片 II完全相同，区别在于夜片中 没有氨酚伪麻美芬片II所含的氢溴酸右美沙芬。日夜百服宁由双分伪 麻片（日片）和美扑伪麻片（夜片）两部分组成，其日片与氨酚伪麻 美芬片II基本相同，只是对乙酰氨基酚的剂量稍大，为 500mg。其夜 片在日片的基础上增加了马来酸氯苯那敏，而不是氨麻苯美片中所含 的盐酸苯海拉明。美国强生公司的泰诺感冒片与氨麻苯美片组方相似， 所不同之处是泰诺处方中用的抗组胺药为马来酸氯苯那敏也不是盐酸 苯海拉明。泰诺的处方与日夜百服宁的夜片相同，但方中的对乙酰氨基 酚的剂量略小，为325mg。双分伪麻片的组份及含量均与日夜百服宁的 日片完全相同，与氨酚伪麻美芬片 II组份也相同，只不过对乙酰氨基 酚的剂量比氨酚伪麻美芬片II要稍大些。美扑伪麻片与氨麻苯美片组 份相似，只是其中的抗组胺药是以马来酸氯苯那敏代替了盐酸苯海拉 明。据查，未见美国 FDA及其他国家批准过与氨酚伪麻美芬片 II和氨 麻苯美片同方产品生产和上市销售。 表3. 与氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片组份相似的产品 产品名称 主要成份 生产企业 达诺日夜片 （氨酚美伪 日片：对乙酰氨基酚325mg、盐酸伪麻黄 碱 30mg、氢溴酸右美沙芬 15mg； 宁波大红鹰 药业股份有 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 11/14  药品研究综述 麻片与苯酚 伪麻片） 夜片：对乙酰氨基酚325mg、盐酸伪麻黄 碱 30mg、盐酸苯海拉明25mg 限公司 日夜百服宁 日片：对乙酰氨基酚 500毫克、盐酸伪 麻黄碱 30毫克、氢溴酸右美沙芬 15毫克； 夜片：对乙酰氨基酚 500毫克、盐酸伪 麻黄碱 30克、氢溴酸右美沙芬 15毫克、 马来酸氯苯那敏 2毫克。 中美上海施 贵宝制药有 限公司 祺尔百服宁 口服液 每 5毫升含对乙酰氨基酚160毫克。盐酸 伪麻黄碱 15毫克、氢溴酸右美沙芬 5毫 克、马来酸氯苯那敏 1毫克。 中美上海施 贵宝制药有 限公司 泰诺感冒片 （酚麻美敏 片） 对乙酰氨基酚 325mg、盐酸伪麻黄碱 30mg、氢溴酸右美沙芬 15mg、马来酸氯苯 那敏 2mg。 美国强生公 司麦克尼尔 药厂 泰诺儿童感 冒口服溶液 每 5毫升含对乙酰氨基酚160毫克、盐酸 伪麻黄碱 15毫克、氢溴酸右美沙芬 5毫 克、氯苯那敏 1毫克。 上海强生制 药有限公司 儿童泰诺感 冒咳嗽糖浆 每 5毫升含对乙酰氨基酚160毫克、盐酸 伪麻黄碱 15毫克、氢溴酸右美沙芬 5毫 克、氯苯那敏 1毫克。 上海强生制 药有限公司 双分伪麻片 对乙酰氨基酚 500mg、氢溴酸右美沙芬 中美上海施 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 12/14  药品研究综述 15mg（以无水物计）、盐酸伪麻黄碱 30mg。 贵宝制药有 限公司等 美扑伪麻片 对乙酰氨基酚 500毫克、盐酸伪麻黄碱 30克、氢溴酸右美沙芬 15毫克、马来酸 氯苯那敏 2毫克。 中美上海施 贵宝制药有 限公司等 4．临床应用 新乡市第二医院以氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片(美息伪麻片) 佐治急性上呼吸道感染 120例，对照(乙)组 88例给予抗感染、对症治 疗。治疗(甲)组加服美息伪麻片。结果：甲组总有效率 94％，乙组 88％，P＜0.01。同济医科大学基础医学院临床药理研究所用双分伪麻 片对120例普通感冒患者进行多中心双盲双模拟临床验证，证明双分 伪麻片对发热、头痛、咳嗽、鼻塞等各组临床症状的总有效率分别为 100％、96.6％、89.8％及 94.9％，综合临床评价总有效率96.7％。疗效 与氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片相似。不良反应少，症状多在1～3 日内得到控制。 5．不良反应 湖北 52966部队卫生队的何华等报告氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯 美片(美息伪麻片)曾致过敏 2例。天津武警指挥学院医院的王金英等报 告氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片可致严重心律失常。 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 13/14  药品研究综述 6．其他 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片安全有效，市场空间大，选择开 发该品，将能创造良好的社会效益和经济效益。 知识产权状况 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片所含活性成份对乙酰氨基酚、盐 酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明以及氢溴酸右美沙芬均为中国药典、部颁标 准和美国药典等收载的老药，现已无有效化合物专利，复方制剂未见 中国及国外专利保护。氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片获国内首次批 准注册的时间为1994年 8月 8日，早已超过新药保护期，国外未见本 品生产和销售，因此，目前开发氨酚伪麻美芬片 II和氨麻苯美片不涉 及知识产权保护及侵权问题。 氨酚伪麻美芬片II和氨麻苯美片 14/14