阿司匹林氯吡格雷

越来越多的证据证实抗血小板药物在预防动脉粥样硬化血栓事件中的获益，抗血小板药物的应用不断增加。然而应用抗血小板药物确实存在风险，尤其是胃肠道并发症，例如消化性溃疡及与之相关的消化道出血。这些风险在抗血小板药物联合应用，及与其他的药物如非甾体类抗炎药（NSAID）、糖皮质激素及抗凝药合用时会进一步增加。基于临床上抗血小板治疗的广泛性，医生有必要了解抗血小板治疗在预防心脑血管事件发生中的获益以及相关的风险。只有了解了这些，临床医生才能合理充分的评估每个患者的风险与获益，给予最佳的治疗。2008年发布的美国心脏病学院基金会/美国胃肠病学会/美国心脏协会（ACCF/ACG/AHA）降低抗血小板治疗及应用NSAID胃肠道风险的专家共识对于抗血小板药物应用给出了与以往不同的建议。   1 阿司匹林和其他NSAID的胃肠道并发症 建议：当服用任何NSAID时，包括COX-2选择性药物和非处方剂量的传统NSAID以及心脏病治疗剂量的阿司匹林，都会增加溃疡并发症的风险，对于具有溃疡风险的患者应同时处方胃肠道保护药物。 　　上消化道事件包括有症状的以及并发的溃疡，在NSAID服用者中每20例有1例发生，每7例老年人有1例发生，占上消化道事件相关的住院和死亡的30%。消化不良定义为上腹痛或上腹部不适，可发生于服用NSAID包括阿司匹林的患者。消化不良不能准确的提示溃疡的存在，因为它的发生太常见了。NSAID还会加重一些胃食管反流病患者的症状。每年NSAID相关的上消化道事件的发生率为2.0%～4.5%，出血、穿孔、梗阻的风险为0.2～1.9%。每年因NSAID导致的住院为10～20/1000，死亡率增加4倍。仅在美国，关节炎患者中每年因服用NSAID导致107000次住院和16500例死亡。 　　联合应用阿司匹林和其他NSAID的人群是另一组高危人群。当患者联合应用以上两种药物时，每年发生上消化道事件的风险为5.6%，昔布类药物没有额外的胃肠道保护作用（每年7.5%）。一系列观察研究明同时处方NSAID和低剂量的阿司匹林可使上消化道事件的风险增加2～4倍。昔布类联合阿司匹林的胃肠道毒性有相加作用，导致内镜下溃疡形成的总体风险和非选择性NSAID相似。除此之外，来自观察研究和随机对照研究的证据表明联合应用NSAID和阿司匹林的风险超过联合应用昔布类和阿司匹林，尽管两者都是因为阿司匹林使风险大大增加。在这种情况下，选用非选择性NSAID还是选择性COX-2抑制剂对严重胃肠道副作用发生几率的影响很小，或许临床上没有差异。因此为患者选择抗炎药物时要充分考虑NSAID相关的胃肠道和心血管风险。 2 阿司匹林的胃肠道作用 建议：应用预防心血管疾病的小剂量阿司匹林可以使上消化道事件的风险增加2～4倍。肠溶或缓释剂型并不能降低出血的风险。对于有副作用风险的患者应同时处方胃肠道保护药物。上消化道事件的风险随阿司匹林剂量的增加而增加，因此在疾病治疗的慢性阶段，不应超过81mg的剂量。 　　AHA推荐10年心血管风险≥10%的患者口服小剂量阿司匹林，美国预防卫生服务工作组建议5年风险≥3%的患者口服阿司匹林。据估计美国有5千万人长期口服小剂量阿司匹林（≤325mg/天）预防心血管疾病。小剂量阿司匹林可使上消化道事件的风险增加2～4倍，肠溶或缓释剂型并没有使这种风险降低。14个安慰剂对照的随机对照试验已经提供了成人服用小剂量阿司匹林（75～325mg/天）发生上消化道事件的数据，把这些数据进行汇总，我们发现与安慰剂相比每年因应用阿司匹林使上消化道事件的绝对风险增加0.12%（833人），与大剂量（162.5～325mg）相比小剂量（75～162.5mg）是否能降低风险还存在争议。 　　据估计每年因服用心血管预防剂量的阿司匹林导致的上消化道事件为5例/1000例使用者。在老年患者中每天服用75mg、150mg、300mg阿司匹林出血的OR值分别为1.3、3.2、3.9。减少剂量看起来并不降低抗血小板的获益，但可以降低出血的风险。此外，1/3上消化道出血的患者为自行服用阿司匹林，有可能并不知道服用阿司匹林可以增加上消化道事件的风险。 　　大剂量阿司匹林和上消化道并发症风险相关，ACC/AHA推荐上消化道事件的高危人群将阿司匹林的剂量从325mg降至81mg。然而一些专家认为置入支架后一个月每天口服325mg的阿司匹林更谨慎些，尽管是否需要这个剂量并不十分清楚。由于没有证据表明更大剂量的阿司匹林有更多的心血管保护作用，而且大剂量可以增加胃肠道损伤的风险，因此小剂量阿司匹林感觉很有道理，但关键是考虑到随剂量的减少胃肠道出血的风险降低，那么这种获益对于保护高危患者是不够的，而且需要同时加用其他降低胃肠道出血风险的措施。但确实不知道阿司匹林的最佳剂量是多少。一项Meta分析提供间接的证据表明大剂量阿司匹林并没有更多的保护作用，至少在群体水平上如此。来自CURE研究的观察数据表明大剂量阿司匹林并没有带来更多的益处但增加了出血的风险。 　　应用肠溶或缓释剂型并不能降低胃肠道出血的风险，一项研究表明阿司匹林的上消化道副作用是全身作用的结果，不仅仅是局部化学损伤的作用。 3 联合应用阿司匹林和抗凝治疗的胃肠道作用 建议：联合应用阿司匹林和抗凝治疗（包括普通肝素、低分子肝素和华法林）可以显著增加严重出血事件的风险，其中大部分发生于上消化道。这种联合需要有确切的血管、心律失常或瓣膜病变的证据，而且需要同时应用质子泵抑制剂（PPI）。当华法林与阿司匹林或氯比格雷合用时，推荐INR的值为2.0～2.5。 　　抗血小板药物作为急性冠状动脉综合征（ACS）的初始治疗是非常普遍的而且有效的。在某些情况下，例如ACS的初始治疗和长期治疗时，联合应用阿司匹林和抗凝药优于单用阿司匹林，但确实可以增加上消化道事件的风险，这已经被许多观察研究和随机对照试验证实。 　　一项Meta分析研究了4个比较联合应用普通肝素和阿司匹林与单用阿司匹林的随机对照临床试验，结果表明联合应用可使出血的风险增加50%，这意味着每1000例患者中多增加3例。低分子肝素联合阿司匹林同样增加出血的风险，FRISC-1研究和CREATE研究已经证实了这个问题。另一项25307例患者的Meta分析表明，治疗ACS时联合应用华法林和阿司匹林必须与颅外出血风险增加2倍（OR，2.4；CI 1.4-4.1）相权衡，即67例需要联合应用阿司匹林和华法林的患者中就有1例发生出血。 　　有些情况如静脉血栓形成或机械瓣膜置换术后可能需要长期抗凝。就机械瓣膜而言，INR 2.0～2.5可能不合适，可能需要更高的INR值。权衡患者出血和血栓的风险，可以考虑停用抗血小板药物，因为华法林也有心血管保护作用。 4 氯比格雷的胃肠道作用 建议：在高危患者并不推荐氯比格雷替代阿司匹林以降低溃疡反复出血的风险，而且不如阿司匹林联合PPI。 　　有研究分析了噻吩吡啶类药物（如氯比格雷、抵克立得）单用或与阿司匹林合用的出血风险。ACC/AHA推荐因严重的胃肠道反应不能服用阿司匹林的ACS患者服用氯比格雷（IA类）。这项建议主要是基于CAPRIE的研究结果，该研究比较了氯比格雷75mg/天和相对较大剂量阿司匹林325mg/天预防缺血事件的差异，包括心肌梗死、脑卒中和外周动脉疾病，平均随访1.91年，胃肠道出血的发生率氯比格雷组（0.52%）低于阿司匹林组（0.72%，p＜0.05），胃肠道出血的住院率氯比格雷（0.7%）低于阿司匹林组（1.1 %，p=0.012）。尽管氯比格雷胃肠道出血的风险低于阿司匹林，但差异非常小（0.2%）。对非ST段抬高的ACS推荐氯比格雷联合阿司匹林至少1个月，如果出血风险不高的话最好1年。植入药物洗脱支架的患者，推荐双重抗血小板治疗至少1年。CURE、MATCH、CHARISMA研究都提供了确切的证据表明联合应用阿司匹林和氯比格雷与单用其中任何一种药物相比可以显著增加上消化道事件的风险。对于出血风险高的患者植入裸金属支架，缩短双重抗血小板的时间可能更合适。 　　同时应用氯比格雷和NSAID（包括小剂量阿司匹林）可以影响无症状溃疡的愈合，破坏血小板的聚集，最终增加严重的上消化道事件（OR 7.4; 95% CI: 3.5-15）。很少有人类研究阐述氯比格雷对胃肠道粘膜损伤的单独作用。一项内镜研究随访时间有限没有发现它对人类胃肠粘膜的损伤。一家医院的病例对照研究连续入选2777例上消化道出血的患者和5532例对照，发现氯比格雷和抵克立得上消化道出血的风险（校正RR 2.8; 95%CI: 1.9-4.2）与阿司匹林每天100mg（校正RR 2.7; 95% CI: 2.0-3.6）相似，与抗凝药相似（校正RR 2.8; 95%CI: 2.1-3.7）。 　　一项前瞻双盲的随机对照临床试验比较了由于服用小剂量阿司匹林发生上消化道事件且Hp阴性的患者继续服用阿司匹林联合埃索美拉唑与换用氯比格雷的差异，结果表明在为期12个月的研究中氯比格雷组反复发生上消化道事件的比例显著高于阿司匹林联合埃索美拉唑（20mg, bid）组（8.6%比0.7%，差异的95%CI: 3.4%-13.4%）。随后一项设计非常相似的随机试验也得到一致的结论（氯比格雷组上消化道事件13.6%，阿司匹林联合埃索美拉唑20mg bid组0%，差异的95% CI: 6.3%-2.09%）。这些数据表明氯比格雷替代阿司匹林以降低胃肠道出血的风险并不是一项安全的措施，因此，本声明建议联合应用PPI。目前并不清楚氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用，以及它是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血。一些观察研究提示联合PPI也可降低单用氯比格雷的风险。 5 联合氯比格雷和抗凝药的胃肠道作用 建议：联合应用氯比格雷和华法林与单用相比可以增加出血的风险。联合抗血小板和抗凝治疗仅应用于那些获益可能超过风险的患者。当华法林与阿司匹林或氯比格雷合用时，推荐INR值为2.0～2.5。 　　关于联合应用氯比格雷或抵克立得与抗凝药临床风险的证据很少。抗凝药物本身并不引起溃疡，然而它可以加重NSAID、阿司匹林或Hp感染导致的胃肠道损伤，进而增加上消化道事件的风险。临床上，联合应用阿司匹林、氯比格雷或抵克立得及抗凝药，虽然不常规推荐，但有时用于房颤、外周动脉疾病及PCI术后的冠心病患者。机械瓣膜置换术后的患者，INR 2.0～2.5或许太低，但对于某个病人个体要评估出血和血栓的风险。 　　WAVE研究将2161名外周动脉疾病患者随机分为华法林联合抗血小板（阿司匹林或噻吩吡啶类）组与单用华法林组，联合心血管事件包括心肌梗死、卒中及死亡的发生率未见显著差异，然而，需要输血或外科干预的出血事件联合用药组更多（RR 3.4; 95% CI:1.8-6.4），尽管只有少数的受试者INR超过3.0。由于联合应用抗凝药与氯比格雷或抵克立得的患者非常少（6%），所以这两种药物联合应用的风险尚不清楚。然而，尽管没有纳入既往应用NSAID或发生过上消化道事件的患者，仍有近30%的患者因为出血终止抗凝治疗，其中胃肠道出血的例数未予描述。近期的一篇文章描述了接受三联治疗包括阿司匹林、氯比格雷和抗凝药的患者的出血风险，大出血和少量出血的风险均显著增加。 6 阿司匹林及NSAID相关的胃肠道损伤的治疗和预防 建议：PPI是阿司匹林及NSAID相关的胃肠道损伤治疗和预防的首选药物。 　　哪些抗血小板治疗的患者需要用药以降低风险，这种选择需要考虑患者的危险因素以及并存的疾病状态。具体的流程见表1。 美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）更新并颁布了2型糖尿病患者高血糖的管理共识。该共识主要对降糖药物治疗的分级进行了更新，并已于10月22号分别在Diabetes Care 和Diabetologia杂志发表。ADA和EASD于2006年8曾颁布2型糖尿病管理专家共识，并于2008年1月主要就有关噻唑烷二酮类安全性进行了更新。此次是根据最新临床研究数据，就糖尿病治疗药物的分级进行了修订。 其主要内容如下：        1. 2型糖尿病患者的治疗目标是将糖化血红蛋白A1c（HbA1c）控制并维持在7%以下；        2. 对于大多数2型糖尿病患者，其一线治疗方案包括生活方式干预与应用二甲双胍（在1-2个月内逐渐加至最大有效剂量）；        3. 生活方式干预旨在改善血糖、血压、血脂水平，控制体重，应视为治疗2型糖尿病的基础；        4. 如一线治疗方案不能使HbA1c达标、有二甲双胍禁忌证或不能耐受，则应启动二线治疗药物，即加用胰岛素或磺脲类药物治疗;        5. 若患者HbA1c＞8.5%或有高血糖症状可选用基础胰岛素（中、长效胰岛素）治疗；        6. 胰岛素与二甲双胍联用可有效控制血糖并预防体重增加；        7. 若血糖仍未能达标，应强化（增加注射次数）胰岛素治疗，可有选择的在餐前应用短效或速效胰岛素以控制餐后高血糖；        8. 一旦开始胰岛素治疗，应立即或逐渐停用胰岛素促泌剂（磺脲类或格列奈类）；        9. 对于从事发生低血糖可引起严重后果职业的患者，可加用依克那肽或吡格列酮，但不推荐应用罗格列酮；        10. 对于需要减轻体重且HbA1c＜8%的患者可考虑应用依克那肽；        11. 可根据患者具体情况选择应用α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素受体激动剂、格列奈类药物及DPP-4抑制剂；        12. 应结合2型糖尿病患者的实际情况与降糖药物的疗效和作用特征制定个体化的治疗方案；        13. 联合应用口服降糖药物时应考虑到药物间的协同作用和相互影响，不同作用机制的降糖药之间协同作用最大。 PAGE 5