2008年沵漫大B细胞淋巴瘤诊断和治疗进展回顾

2008年弥漫性大 B细胞性淋巴瘤的诊断和治疗进展回顾 中山大学肿瘤医院 林桐榆 非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma，NHL）是目前发 病率增长最快的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命和健康。弥漫性大 B细胞性淋巴瘤（DLBCL）是 NHL中最常见的亚型，约占全部非霍奇 金淋巴瘤的 30～40%。2008 年在 DLBCL研究方面、尤其是对其病 理分型、分期、治疗方法和残留病灶诊断等均有较大进展。 一、DLBCL新病理亚型的正式公布 非霍奇金淋巴瘤的病理形态复杂多样。2001年，由世界各国 100 多位病理学家、血液病学家和肿瘤学家共同参与制订的 WHO 2001 淋巴瘤分型已被国内外广泛采用。但随着生物学、免疫学和分子遗传 学的发展，病理和临床上发现部分病例不能用 2001分型归类，应为 新的亚型。 2008 年 6 月在瑞士 Lugano 会议上介绍了淋巴瘤 WHO2008分型，九月份正式公布。按淋巴瘤WHO2008分型，NHL 仍然分为 B细胞性、T细胞性和 NK细胞性三大类。B细胞性中弥漫 性大 B细胞性淋巴瘤（DLBCL）在原来已有的亚型的基础上，增加了 包括浆母细胞性淋巴瘤、ALK阳性的 DLBCL、非特定类型的 DLBCL、 富 T/组织细胞大 B细胞淋巴瘤、伴相关慢性炎症的 DLBCL、原发于 CNS的 DLBCL、EBV阳性的老年性 DLBCL、原发性皮肤性 DLBCL（腿 型）、淋巴瘤样肉芽肿、起源于 HHV8相关多中心性 castleman病的 淋巴瘤等亚型。仍有部分特点介于 DLBCL和 burkitt淋巴瘤之间的未 分类的 B细胞淋巴瘤、特点介于 DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的 未分类的 B细胞淋巴瘤需进一步研究。 二、PET-CT在 DLBCL分期、疗效评估和预后评价的作用 许多研究已经证实，PET-CT在 DLBCL的分期价值明显优于常规 CT和稼 67扫描。基于这一共识基础，IHP淋巴瘤 2007淋巴瘤疗效 评价新也开始被应用。目前研究显示，对于弥漫大 B细胞淋巴瘤 ， 在治疗 2～3疗程后进行 PET-CT扫描的结果具有显著预后价值。阴 性患者的预后明显好于阳性患者。美国学者了 73例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤接受 R-CHOP（47例）或 R-大剂量化疗（R-ACVBP， 26例）的研究结果。所有患者在 2疗程后接受 PET-CT评价。结果： 49 名患者治疗后 PET 阴性， 24 名阳性。 PET 阴性的患者有 11/49（22%）13个月后发生复发或进展；PET阳性患者 14/24（58%） 则于 8月后复发或进展。PET阴性及阳性组患者预计 5年无事件生存 率分别为 75%和 41%（p=0.001）。PET阴性及阳性组患者预计 5年 总生存率分别为 85%和 53%（p=0.005）。结果证实了 2疗程利妥昔 单抗联合 CHOP治疗后 PET-CT的有效预后判断价值。有关早期 PET 评估后调整治疗策略的潜在价值的前瞻性研究正在进行中。 美国 Mayo Clinic对接受了根治性治疗的弥漫大 B细胞淋巴瘤患 者的 PET扫描结果进行分析。结果显示，139 例纳入评价患者 PET 报告阴性和不确定组 3年无事件生存率分别为 80%和 61%。3年总 生存率分别为 86%、82%，阳性组为 51%（p<0.0001）。研究认为， 弥漫大 B细胞淋巴瘤病人治疗后 PET扫描报告不确定的患者生存情 况与阴性者相似，治疗前予 R-IPI评分可以进一步提高预后判断的准 确性。 三、初治弥漫性大 B细胞淋巴瘤的治疗进展 对于弥漫性大 B细胞淋巴瘤，广泛接受的标准治疗为 6～8疗程 的 CHOP联合利妥昔单抗（R）。然而对于 R的应用，其最佳剂量和 疗程数仍不十分明确。一项药代动力学研究显示，R联合 CHOP方案 进行治疗，直到第五个疗程 R都没有达到血药浓度的平台。为此，德 国高度恶性淋巴瘤研究组（DSHNHL-R-CHOP-14）通过增加 R应用的 次数，希望更早地达到较高的 R血药浓度。研究入组 100 例 CD20 阳性的老年 DLBCL，接受 6 疗程的双周 CHOP 方案＋ 12 次 375mg/m2R的治疗，R的给药时间分别为第 0、1、4、8、15、22、 29、43、57、71、85和 99天。对照组为 6疗程双周 CHOP及 8次R 方案治疗。结果：本研究在化疗第一天就获得了 R的血药浓度平台， 并在整个治疗过程中维持着更高的药物浓度。尽管 DENSE-R-CHOP- 14研究患者有更多的不良预后因素，但结果显示研究组完全缓解率 较对照组高（83%比 78%），进展发生率较对照组低（5%比 7%）。 而无事件生存和总生存没有差别。根据 IPI情况的亚组分析显示试验 组患者较对照组的完全缓解率更高。IPI为 3～5的高危患者，试验组 和对照组的完全缓解率分别为 81%和 68%，1年无事件生存概率分 别为 74%和 65%，结果均有统计学差异。该研究结果提示，强化 R 治疗方案提高了患者 R的血药浓度，也提高了高危老年弥漫大 B患 者的完全缓解率和无事件生存率。 既往研究提示对于 HIV相关的 B细胞淋巴瘤，EPOCH方案具有 良好的效果，但是当在标准的 EPOCH方案基础上加用利妥昔单抗时 感染风险增加。HIV感染病人是否能耐受值得进一步探索。美国一项 多中心随机Ⅱ期临床试验对 106例HIV相关 B细胞淋巴瘤患者（74% 为弥漫大 B 细胞淋巴瘤）进行了利妥昔单抗（375mg/m2/次）与 EPOCH方案同时使用（A组）和 EPOCH方案治疗结束后才给予每周 一次利妥昔单抗治疗（B组）（序贯）两种方案治疗。结果：两组毒 性包括 3～4度粒缺性发热、感染或死亡无明显差异。完全缓解/完全 缓解不确定率（CR/Cru）A、B组分别为 69%和 53%；1年 FFS分别 为 78%和 68%。在随后的多因素分析中，A组和 B组的 E，V和 D 抗原水平在平均稳定状态上没有明显区别。研究认为，同期使用利妥 昔单抗和 EPOCH方案没有增加严重的毒性，同时疗效得以保证。 年龄为 NHL预后不良的因素之一。内布拉斯加州淋巴瘤研究组 （NLSG）最近报告了治疗 80岁及以上老年人 NHL的结果。249例 患者中位年龄为 83岁，90%的患者为侵袭性组织学类型。56%的患 者接受 >4 个疗程的化疗； 90%的患者接受 CAPBOP 或者 CNOP/CHOP±R的化疗；24%患者接受联合放化疗；患者有效率为 86%，其中可评价并完成治疗患者 5年 OS和 PFS分别为 29% 和 25%。对于完成既定化疗的患者，年龄调整 IPI评分高是独立的治 疗失败的预测因素（p=0.005），而放疗（p<0.001）和>4个疗程的 化疗则可以降低治疗失败风险（p<0.001）。该报告认为蒽环类为基 础的化疗对于 80岁以上的老年人是可行的，可使相当比例的患者达 到长期无疾病生存。但这种较强烈的化疗使相当大一部分患者未能完 成治疗。 抗 CD22抗体 Epratuzumab（hLL2）是抗 B细胞抗原 CD22的人 源化的单克隆抗体（95%人/5%鼠），由 Immunomedics公司生产。 2008年Micallef等报道了 ER-CHOP一线治疗DLBCL的Ⅱ期多中心临 床研究结果。在常规 3 周 R-CHOP 的基础上加 Epratuzumab 360mg/m2。治疗的有效率为 95%，其中 CR率为 62%；1年的 PFS 为 85%。结果明，ERCHOP为一线治疗 DLBCL很有前途的方案。 血管内大 B细胞性淋巴瘤（IVL）是一个典型的播散性和侵袭性 强的恶性肿瘤，可导致严重的多器官衰竭，生存时间较短。有两个公 认的 IVL临床亚型（“经典”和“嗜血症候群相关”）具有不同的临床、 生物和预后差异。蒽环类为基础的化疗对两种亚型治疗结果令人失望 （3年 OS<35%）。最近有关加用利妥昔单抗治疗 IVL的回顾性报道 出现令人鼓舞的结果。34例利妥昔单抗治疗的患者入组。3例为单药 治疗，31例联合蒽环类为基础的化疗。除 2名患者在第 2疗程后才 加用利妥昔单抗（375mg/m2）外，其他患者均在第 1疗程化疗加用 使用利妥昔单抗，所有患者均接受利妥昔单抗维持治疗。化疗方案包 括 RCHOP21（29 例），RCEOP21（1例）和RCHOP14（1例）。中枢 神经系统侵犯患者的一线治疗包括大剂量甲氨蝶呤。患者治疗后有 29例（88%）达到完全缓解，ORR为 91%。中位随访 2年，28例 患者存活，3年 OS为 81%。同时，加用利妥昔单抗多数患者是安全 的。RCHOP治疗后中枢神经系统复发是主要失败原因。为减少副作 用，肿瘤负荷大的患者在第 1疗程中推迟 3～4天使用利妥昔单抗， 并使用中枢神经系统生物利用度高的药物以控制中枢神经系统疾病 的侵犯是两个进一步提高 IVL疗效的策略。 四、复发弥漫性大 B细胞淋巴瘤的治疗进展 复发非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗一般是在成功挽救性治疗的基 础上加干细胞移植（ASCT）支持下的超大剂量化疗。如何探索一个 更加高效低毒的挽救性方案是复发 NHL治疗成功的关键之一。吉西 他滨（G）和草酸铂（O）单药对 NHL有效，而且骨髓抑制较轻。 Cabanillas教授等设计了 GROC方案，以吉西他滨、草酸铂和利妥昔 单抗三药为基础，在 G-CSF支持下，每 14天给药一次。剂量为利妥 昔单抗 375mg/m2第一天，吉西他滨 1,250mg/m2第二天，草酸铂 100mg/m2第二天。有效率为 81%，CR 40.5%，PR 40.5%；2年的 总生存和无进展生存分别为 33%和 29%。之前化疗敏感的患者 2年 总生存和无进展生存分别为 52%和 49%。另一令人振奋的发现是， GROC方案在 16例患者中取得了较先前方案更长的 PFS。该研究结 论：1、GROC剂量密集型方案，对具有不良预后因素（例如年龄偏 大、难治性淋巴瘤）的患者，仍是一个有效的挽救方案。2、GROC 方案和 DHAP、ESHAP、RICE方案疗效相当，但是血液学和非血液学 毒性均显著降低。3、由于这一方案具有低毒高效的特点，值得进一 步研究是否可以作为复发侵袭性非霍奇金淋巴瘤的一线方案。 Morschhauser等介绍了 90Y-Epratuzumab治疗难治复发 NHL的 多中心临床研究。有效率为 64%；CR 率为 49%。巨大病灶、LDH 升高、以前 BMT 或以前治疗无效的患者疗效较差。认为 90Y- Epratuzumab为治疗难治复发 DLBCL有前途的新药。另一个由抗肿 瘤抗生素卡里奇霉素 calicheamicin与人源化抗 CD22 抗体通过与不 稳定的 4 -（4-乙酰苯氧）丁酸（AcBut）共价连接的新药命名为CMC-544 （inotuzumab ozogamicin），有效患者为滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。2008年 ASH会议报道了 inotuzumab ozogamicin加利 妥昔单抗治疗复发或进展的 FL和 DLBCL的临床试验。6个月无进展 生存率分别为 FL 100%和 DLBCL 66%。20%的病人因不良事件停止 治疗，其中包括血液学和肝功能异常。3/4级 AEs发生在 5%的病人 包括：血小板减少、嗜中性白血球减少症和和淋巴细胞。初步疗效支 持继续进行 inotuzumab ozogamicin结合利妥昔单抗治疗难治 FL和 DLBCL治疗的临床研究。 RO5072759（GA101）是第一个进入临床试验的人源化和糖基化 CD20单克隆抗体。体内外研究发现，与利妥昔单抗相比，糖基化能 显著增加抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。临床Ⅰ/Ⅱ期研究剂量从 50mg到 2000mg，在治疗后第 85 天，CR率 25%，部分缓解率 33%。 初步结论：RO5072759是一种新型 ADCC 增强Ⅱ型抗 CD20 抗体， 对于难治患者有治疗潜力。另外正在进行临床试验的抗 CD20单抗还 有葛兰素史克和 Genmab 公司合作开发的抗 CD20 单克隆抗体 ofatumumab（Arzerra）和 Atumumab。Atumumab和 ofatumumab 与 CD20的亲和力比利妥昔单抗高。atumumab用于弥漫性大 B细胞 淋巴瘤Ⅱ期临床试验和氟达拉滨和 alemtuzumab治疗失败慢淋的Ⅲ 期临床试验和Ofatumumab治疗NHL的Ⅱ和Ⅲ期临床试验正在进行。 美国 Czuczman 等报告了一项来那度胺治疗复发或耐药侵袭性 非霍奇金淋巴瘤的国际多中心研究的结果。入组条件为曾经接受过至 少一个方案治疗的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤。13例患者治疗有 效，占 28%；10例患者稳定；来那度胺的疗效与肿瘤负荷及距离末 次利妥昔单抗治疗的时间有关。研究结果显示，对于复发或耐药的 B 细胞侵袭性非霍奇金淋巴瘤，来那度胺是一个安全、有效的药物。 Temsirolimus是与免疫蛋白 FKBp-12结合的复合物，抑制mTOR （雷帕霉素靶蛋白）激酶活性，抑制一些关键蛋白信号翻译路径，阻 断细胞周期的 G1期向 S期进展。芝加哥大学 SM Smith报告了一项 单药 Temsirolimus治疗复发或难治的 B细胞淋巴瘤（非套细胞）的 Ⅱ期多中心研究。temsirolimus 25毫克静脉每周一次共 8次。接受>2 疗程 temsirolimus治疗的客观有效率为 46%（26/56），总有效率为 35%，还有 25例 SD。无进展生存时间约为 123天，接受过 2疗程 或 2疗程以上治疗的患者，无进展生存时间为 156天。治疗有效的 患者其中位缓解时间为 116天。结果显示其抗淋巴瘤作用值得进一步 研究。 M***0103 是一种口服同型选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 （HDACs），在临床前研究中对实体瘤和血液肿瘤都有明显的生物学 活性。本年 ASCO大会报道了一项开放的，M***0103治疗复发难治 的成人 DLBCL或 FL的Ⅱ期研究的中期分析显示，大多数患者肿瘤缩 小，有效率 23.5%，有效患者的 PFS从 168天到大于 336 天不等。 最常见的>3度毒性包括疲劳（14%），中性粒细胞减少（ 12%），血 小板减少（10%），和 贫 血（ 6%）。比较目前可以得到的 85mg和 110mg 组患者分别有 16%和 53%出现Ⅲ度以上毒性。结果认为 M***0103 在复发难治的 NHL（DLCBL和 FL亚型）中有显著的抗肿瘤活性，其 毒性也容易控制。 一项研究评估了在 ASCT后复发的 DLBCL患者的临床结果和预 后参数。在 47 例接受利妥昔单抗为基础的治疗中 OR 达到 70.2%（48.9% CR）。ASCT治疗失败后中位OS为288天，中位 PFS120 天。复发患者 5年 OS和 EFS分别是 30.7%和 0%。多因素分析显著 影响 OS和 EFS的预后不良因素是：在挽救治疗时 HGB<100g/L，在 进展时 IPI大于 2，在复发/进展后没有再次达到完全缓解。对于 OS， 含利妥昔单抗的方案作为解救治疗经多因素分析是一个非常好的预 后因素（p=0.02）。同样的淋巴瘤患者接受再次移植较无移植的患者 获得更佳的效果，3年OS为 74.6%对 27.5%，EFS为 12.5%对 3.1%。 结论认为，一些化疗敏感的患者在接受利妥昔单抗为基础的方案治疗 和/或第二次自体移植或异体移植后生存期延长。 通过弥漫性大 B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的首次治疗缓解期的 长短对患者进行分组，不同的组间具有不同的总生存率。一项关于 Scotland和 Newcastle淋巴瘤组前瞻性研究，评价首次治疗缓解期的 长短对弥漫大 B细胞淋巴瘤患者总生存的影响，并进一步分析首次缓 解期不同的患者的临床特征及 IPI评分有无差异。根据首次治疗后缓 解期的不同，将患者分为 4组：1）耐药组，对一线治疗无反应或者 是在诊断后 9个月之内复发者；2）早期复发组，在诊断后 9－18个 月复发者；3）晚期复发组，在诊断后 18个月以后复发者；4）无复 发组。5年总生存率在耐药组中为 8%，早期复发组为 16%，晚期复 发组为 50%，无复发组为 90%。不同组间的差别均具有统计学意义， p<0.001。进一步分析，在年龄≤60岁的患者中五年总生存率分别为 13%，31%，66%和 94%，p<0.001。在年龄>60岁的患者中五年 总生存率分别为 4%，6%，40%和 85%，（ p<0.001）。在可评价的 所有患者及年龄≤60岁和>60岁的组中，耐药组和无复发组的 IPI评 分及年龄调整 IPI评分均有显著差异；但早期复发组和晚期复发组的 差异没有统计学意义。通过对应用蒽环类进行治疗的 DLBCL患者进 行研究，发现首次治疗后可以通过缓解期的长短对患者进行分组，而 每组中患者的总生存率具有显著的差异。通过对临床特征或者 IPI评 分并不能完全正确得对患者进行分组。结果显示，应根据肿瘤的生物 学特征来进一步增强目前以临床特征为基础的预后评估标准。 弥漫性大细胞淋巴瘤是最为常见的可治愈的中危非霍奇金淋巴 瘤（NHL）。大多数的研究者均认为这种细胞类型的所有患者如果经 治疗后能够达到并持续 24个月晚期缓解（CR），就被认为是临床治 愈，因为在之后的随访中很少观察的晚期复发。然而，经过缓解后的 晚期复发确实存在。一项局限期Ⅰ/Ⅱ期淋巴结和结外高分级的 NHL 的初治前瞻性多中心的研究。包括 3周期的高剂量的 CHOP方案后侵 犯野的放疗（40Gy）。在 283例（93%）在治疗后达到 CR的患者中 ， 36例（12.7%）的患者在达 CR两年后出现复发，28例（9.8%）CR 3 年后复发。复发的最常见部位仍然是淋巴结（n=18；64%）。研究发 现，经过短期化疗联合侵犯野放疗治疗的局限性 DLBCL的晚期复发 比较常见。复发常出现于原发灶以外淋巴结和结外部位。复发患者的 治愈率很低。研究期待新的利昔单抗联合化疗加或不加放疗的方案用 以预防晚期复发。 小结：淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了 PET-CT扫描 检查，治疗后 PET-CT对 DLBCL有较好的预后预测价值。密集 R-CHOP 有可能提高老年 DLBCL的治疗效果，必须注意毒性；同期 R-EPOCH 治疗 HIV治疗 DLBCL疗效较好，但必需注意毒性；蒽环类为基础的 化疗对于 80岁以上的老年人是可行的；ERCHOP为一线治疗 DLBCL 非常有前途的方案；利妥昔单抗对血管内大 B细胞性淋巴瘤的治疗非 常重要。90Y-Epratuzumab、RO5072759（GA101）、 Lenalidomide、 Temsirolimus等对复发/难治 B细胞 NHL有较好疗效。GROC方案是 复发进展型 NHL一个安全有效的挽救方案。ASCT后复发的 DLBCL 患者预后总体来说较差，一些敏感复发的患者在接受利妥昔单抗为基 础的方案治疗和/或第二次自体移植或异体移植后生存期延长；首次 治疗后可以通过缓解期的长短对患者进行分组，而每组中患者的总生 存率具有显著的差异；短期化疗联合侵犯野放疗治疗的局限性 DLBCL 的晚期复发比较常见，复发患者的治愈率很低。